Kháng thuốc ARV

Kháng thuốc ARVHAIVNChương trình AIDScủa Đại học Y Harvard tại Việt NamMục tiêu học tậpKết thúc bài này học viên có khả năng: Giải thích được HIV phát sinh đề kháng như thế nàoMô tả được các yếu tố làm gia tăng nguy cơ kháng thuốc của HIV Nêu được các loại xét nghiệm kháng thuốcGiải thích được các số liệu về kháng thuốc tại Việt NamVòng đời của HIVHIV là một “retrovirus” (retro:ngược)Sao chép từ ARN thành ADN nhờ “enzyme sao chép ngược” ADN tạo thành sẽ tích hợp vào gen của tế bào chủ (tế bào lympho T)Virus HIV mới sẽ được tạo ra nhờ phức hợp ADN nàyVòng đời của HIV & Thuốc ARVỨc chếProtease(9)Ức chế hòa màng/xâm nhập(2)Ức chế tích hợp (1)Ức chế men sao chép ngược(11)Source:wires.wiley.com-2010Sự kháng thuốc của HIV: Giới thiệuMen sao chép ngược của HIV không có khả năng sửa lỗi nên rất dễ dẫn đến đột biếnCác đột biến của HIV xẩy ra tự nhiên trong quá trình nhân lên của HIVĐột biến của virus có thể gây ra đề kháng HIV “đề kháng” với một thuốc nếu nó vẫn nhân lên trong khi bệnh nhân đang dùng thuốc đóHIV phát sinh kháng thuốc như thế nào?(1)Dùng thuốc kháng retrovirus chưa đủ mạnh sẽ tạo ra áp lực sinh sản chọn lọc các chủng đề khángChỉ những chủng đề kháng mới tiếp tục sản sinh, rồi trở thành chủng HIV ưu thế trong cơ thể bệnh nhânHIV phát sinh kháng thuốc như thế nào?(2)HIV phát sinh kháng thuốc như thế nào?(3)Thay đổi nồng độ thuốc trong máu trong khi điều trịNồng độ thuốc trong máuGiới hạn dưới của nồng độ thuốc hữu hiệu trong máuUống thuốc đềuHIV hoang dạiHIV kháng thuốcQuên dùng thuốcThời gianHIV phát sinh kháng thuốc như thế nào?(4)0Nồng độ thuốc không đủVirus nhân lên khi có mặt thuốcVirus kháng thuốcTuân thủ kémCác vấn đề xã hội/cá nhânVấn đề về phác đồĐộc tínhThuốc hiệu lực kémLiều saiCấu trúc di truyền bệnh nhân Hấp thu kémThanh thải nhanhHoạt hóa kémTương tác thuốcXét nghiệm kháng thuốc: Các loại xét nghiệm kháng thuốcXét nghiệm kiểu gen:tìm kiếm các đột biến đặc hiệu có thể gây kháng thuốc Xét nghiệm kiểu hình:đo lường khả năng sinh trưởng của virus trong môi trường có các nồng độ thuốc ARV khác nhauXét nghiệm kiểu gen: Hạn chế(1)Bệnh nhân phải đang dùng thuốc ARV tại thời điểm làm xét nghiệm Xét nghiệm chỉ phát hiện các đột biến xuất hiện ở ≥ 20% lượng vi rút lưu hànhTải lượng virus phải > 1.000 bản sao/mlXét nghiệm kiểu gen: Hạn chế(2)0Sự trở lại của vi rút hoang dại sau khi dừng ARVHIV hoang dạiHIV kháng thuốcDừng HAARTVi rút bùng phátXét nghiệm kiểu gen: Mã di truyền (1)Mã di truyền của virus mẫu được so sánh với virus typ hoang dạiMã di truyền là một chuỗi dài các phân tử được gọi là nucleotidMỗi nhóm 3 nucleotid (được gọi là bộ ba mã hóa) xác định một axít amin cụ thể dùng để tạo nên virus mớiXét nghiệm kiểu gen: Mã di truyền (2)Bộ ba mã hóaNucleotidAxit aminAAA ATG AGCLysMetSerMã di truyềnXét nghiệm kiểu gen: Đột biến (1)Các đột biến được mô tả bằng kết hợp các chữ và số như: M184V = kháng 3TC M (Methionine): là tên của axít amin của chủng vi rút hoang dại184: xác định vị trí của bộ ba mã hóaV (Valine): là tên của axít amin “đã được thay đổi” trong mẫu đột biếnXét nghiệm kiểu gen: Đột biến (1)Bộ ba mã hóa đột biến 184Bộ ba mã hóa 184NucleotidAxit aminAAA ATG AGCAAA GTG AGCLysMetSerLysValSerĐột biếnXét nghiệm kiểu gen: Khó khănXét nghiệm kháng thuốc không sẵn có ở mọi nơiTốn kémThực hiện tốt hơn khi tải lượng vi rút caoCó thể khó khăn để hiểu được kết quảKhái niệm kháng thuốc (1): Hàng rào di truyềnHàng rào di truyền thấpHàng rào di truyền caoMức độ kháng cao với chỉ một đột biến NVP, EFV: K103N 3TC: M184VCần ≥3 đột biến mới gây kháng cao đối với phần lớn nhóm PIHàng rào di truyền là số đột biến cần thiết để gây kháng với một thuốcKhái niệm kháng thuốc (1): Kháng chéoMột thể HIV đột biến đề kháng với nhiều loại thuốcKháng chéo trong cùng nhóm là phổ biếnKháng với 1 thuốc NNRTI là kháng với tất cả thuốc NNRTI còn lại (NVP và EFV)Đề kháng với 1 thuốc NRTI có thể chỉ điểm đề kháng với NRTI khác:(3TC và FTC)Dùng kết quả xét nghiệm đề kháng để lựa chọn các thuốc bậc 2 HIV kháng thuốc ở Việt NamĐiều trị lâu dài và kháng thuốc ARV (1)248 bệnh nhân ở 11 phòng khám PEPFAR hỗ trợ: Nghi ngờ thất bại điều trị với phác đồ bậc 1 hoặc Có tiền sử điều trị ARV không tối ưuTháng 6- tháng 12, 2007TLVR: 148/248 (59.7%) trên ngưỡng phát hiện136 bệnh nhân được làm xét nghiệm kiểu genPhát hiện đột biến ở 121/136 (89%) bệnh nhânGiang LT, Hội nghị AIDS 2008 Điều trị lâu dài và kháng thuốc ARV (2)Đột biến%NRTI95.9 M184V77.6 TAMS (> 1)71.7 TAMS (> 3)49.1 K65R9.4 Q151M7.8NNRTI88.4PI8.3Điều trị lâu dài và kháng thuốc ARV (3)Kháng ARVMức độ cao (%)NRTI 3TC76.3 AZT37.3 d4T34.2 ABC32.5 DDI31.4 TDF0.8NNRTI85.2PI0Khi nào làm xét nghiệm kháng thuốcBN phải đang dùng thuốc ARV có sự tuân thủ tốt trong ít nhất 6 thángCó bằng chứng của thất bại điều trịĐã làm tải lượng virus trước và kết quả > 1.000 Có nhiều lựa chọn cho phác đồ ARV bậc 2Chỉ định xét nghiệm kháng thuốc tại Việt Nam: cần đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn Trường hợp bệnhNhững điểm chínhKháng thuốc xuất hiện khi virus không bị ức chế hoàn toàn bởi điều trị ARVĐối với những bệnh nhân đang thất bại điều trị: kiểm tra các vấn đề tuân thủ trướcXét nghiệm HIV kháng thuốc thuốc ARV là một phần quan trọng trong lâm sàngXét nghiệm kháng thuốc có thể giúp nhà lâm sàng lựa chọn phác đồ ARV bậc 2 có hiệu quả tối ưu nhấtCảm ơn!Câu hỏi?