Kết quả hóa trị trên bệnh nhân ung thư tụy tại bệnh viện K

TCNCYH 82 (2) - 2013 83 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC conlusion, Corrective surgical therapy is one of the options that provided good long-term results with few complications. Keyword: hyperthyroidism, total thyroidectomy KẾT QUẢ HÓA TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ TỤY TẠI BỆNH VIỆN K Nguyễn Tuyết Mai, Phạm Thị Vân Anh Bệnh viện K Hà Nội Đánh giá kết quả hóa trị trên bệnh nhân ung thư tụy giai đoạn lan tràn tại chỗ hoặc di căn tại bệnh viện K. Kết quả cho thấy không có đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần là18,3%; bệnh giữ nguyên là 42,9%, bệnh tiến triển là 38,8%. Sống thêm không tiến triển ước tính theo Kaplan - Meier tại thời điểm 6 tháng là 46,6% với thời gian sống thêm không tiến triển trung bình là 5,9 ± 0,7 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ tại 1 năm là 30,3% với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 11,6 ± 1,5 tháng. Sống thêm toàn bộ nhóm đa hóa trị cao hơn nhóm đơn hóa trị với gemcitabine. Hóa trị giúp cải thiện thời gian sống thêm cho ung thư tụy giai đoạn lan tràn tại chỗ hoặc di căn. Phác đồ đa hóa trị với gemcitabine cho tỉ lê đáp ứng và sống thêm cao nhất. Từ khóa: ung thư tụy, thời gian sống thêm không tiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ, hóa trị liệu, gemcitabine I. ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tụy là một loại u ác tính có nguồn gốc từ các tế bào của mô tụy. Trong đó hơn 95% là ung thư biểu mô tuyến của tụy xuất phát từ phần tụy ngoại tiết được gọi là ung thư tụy ngoại tiết, khoảng 5% ung thư phát triển từ tế bào đảo tụy thuộc phần tụy nội tiết và được xếp vào nhóm u thần kinh nội tiết [1]. Về dịch tễ học, ung thư tụy đứng thứ 13 trong số các bệnh ung thư hay gặp nhất trên toàn thế giới và đứng thứ 8 trong số các nguyên nhân gây tử vong do ung thư. Tỷ lệ mắc cao nhất ở Mỹ, thấp nhất ở Ấn Độ và Thái Lan. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư tụy chuẩn theo tuổi là 0,7/100.000 dân và có xu hướng tăng lên trong những năm gần đây [1]. Ung thư tụy thường gặp ở tuổi từ 70 đến 80 và khá cân bằng giữa 2 giới, một số yếu tố nguy cơ gây ung thư tụy như các yếu tố về di truyền, hút thuốc lá, béo phì, đái tháo đường, uống rượu, viêm tụy, các yếu tố về môi trường làm việc và chế độ ăn . [1, 2]. Nhờ những tiến bộ của y học nên việc chẩn đoán ung thư tụy có nhiều cải thiện. Tuy nhiên do các triệu chứng bệnh thường xuất hiện muộn và không đặc hiệu mà 80% bệnh nhân ung thư tụy được chẩn đoán là ở giai đoạn không còn khả năng phẫu thuật cắt bỏ u [4]. Điều trị ung thư tụy, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản, được chỉ định cho bệnh nhân ở giai đoạn sớm còn khả năng cắt bỏ u. Với ung thư tụy giai đoạn III, IV hoặc ung thư tụy tái phát thì hóa trị toàn thân là phương pháp điều trị chính với mục đích là giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện thời gian sống thêm. Có nhiều phác đồ hóa chất đã được áp dụng trong thực hành lâm sàng, trong đó phác đồ gemcitabine đơn Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Tuyết Mai, Bệnh viện K Hà Nội Email: bacsimaia@gmail.com Ngày nhận: 13/01/2013 Ngày được chấp thuận: 26/4/2013 84 TCNCYH 82 (2) - 2013 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC thuần hoặc kết hợp vẫn được xem là phác đồ tối ưu cho điều trị ung thư tụy giai đoạn tiến triển [1, 4]. Tuy nhiên, ung thư tụy vẫn là bệnh có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm trung bình của ung thư tụy giai đoạn tiến triển tại chỗ là từ 8 - 12 tháng và ở giai đoạn có di căn là từ 3 - 6 tháng [3, 4]. Hiện nay ở nước ta, có một số nghiên cứu về ung thư tụy nhưng chủ yếu tập trung về vấn đề lâm sàng, giá trị của một số xét nghiệm cận lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh trong chẩn đoán bệnh, đánh giá về phương pháp điều trị phẫu thuật và kết quả điều trị phẫu thuật. Vấn đề điều trị hóa chất và đánh giá sống thêm của ung thư tụy sau điều trị hóa chất đến nay vẫn chưa có tác giả nào đề cập đến. Chính vì vậy nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu đánh giá kết quả hóa trị trên bệnh nhân ung thư tụy giai đoạn lan tràn tại chỗ hoặc tái phát di căn tại bệnh viện K. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Đối tượng Bệnh nhân ung thư tụy được điều trị hóa chất tại Bệnh viện K từ tháng 01/2007 đến tháng 10/2012. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: bệnh nhân ung thư tụy giai đoạn lan tràn tại chỗ hoặc tái phát di căn (theo AJCC 2010) [3], có mô bệnh học là ung thư tụy ngoại tiết, đã được điều trị ít nhất 2 đợt hóa chất, bệnh nhân được theo dõi sau điều trị, tự nguyện tham gia nghiên cứu. 2. Phương pháp Thiết kế nghiên cứu: là nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng. Cỡ mẫu: nghiên cứu được tiến hành trên 49 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn từ 01/2007 đến 10/2012 với phương pháp chọn mẫu thuận tiện. Các bước tiến hành - Tùy theo thể trạng bệnh nhân, điều kiện kinh tế, chế độ bảo hiểm y tế... bệnh nhân được điều trị một trong những phác đồ sau: + Phác đồ GEM đơn thuần hoặc kết hợp: Gemcitabin với capecitabin (GEMCAP). Gemcitabin 1000 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 30 phút, ngày 1 + ngày 8. Capecitabine 650 mg/m² da, uống 2 lần/ ngày, liên tục từ ngày 1 tới ngày 14 hoặc kết hợp với Oxaliplatin ( GEMOX) 100 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 120 phút, ngày 2. Chu kì 2 tuần. + Phác đồ khác: Capecitabine đơn thuần: liều 1250 mg/m² da, uống 2 lần mỗi ngày liên tục trong 14 ngày, chu kì 21 ngày. Hoặc 5-FU 425 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1 đến ngày 5 và Leucovorin 20 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1 đến ngày 5. Chu kì 28 ngày. - Đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST [1] gồm 4 mức độ: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển. - Đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ là khoảng thời gian từ khi bệnh nhân được chẩn đoán cho tới khi bệnh nhân tử vong do bệnh. - Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển: là khoảng thời gian từ lúc đạt đáp ứng hoàn toàn hay đáp ứng một phần cho tới khi có dấu hiệu bệnh tiến triển trở lại. 3. Đạo đức nghiên cứu: nghiên cứu đã được thông qua tại Hội đồng Đạo đức Bệnh viện K. III. KẾT QUẢ 1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Kết quả cho thấy tổng số có 49 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, trong đó nam giới chiếm TCNCYH 82 (2) - 2013 85 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC tỷ lệ 59,2% còn lại là nữ giới với 40,8%. Tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1. Tuổi trung bình của các đối tượng nghiên cứu là 54,5 tuổi, thấp nhất là 32 tuổi và cao nhất là 73 tuổi. Bệnh gặp nhiều ở lứa tuổi từ 51- 60, chiếm tỷ lệ là 42,9%. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có CA 19.9 tăng chiếm 61,9%. Tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn lan tràn tại chỗ chiếm 71,4% và giai đoạn di căn xa chiếm 28,6%. Hầu hết các bệnh nhân đều được dùng hóa chất với liều lượng từ 85 - 100% liều chuẩn chiếm tỷ lệ 91,8%, số bệnh nhân còn lại dùng hóa chất với liều dưới 85% (chiếm tỷ lệ 8,2%). Đa số bệnh nhân được điều trị trên 3 đợt hóa chất chiếm tỷ lệ 71,4%, còn lại được điều trị dưới 3 đợt hóa chất chiếm 28,6%. Kết quả cho thấy số bệnh nhân điều trị phác đồ GEM kết hợp (GEMOX, GEMCIS, GEMCAP) chiếm tỷ lệ cao nhất với 49,0%, tiếp đến là phác đồ GEM đơn thuần chiếm 30,6%, còn lại sử dụng các phác đồ điều trị khác như 5-FU, Capecitabine... chiếm 20,4%. Kết quả cũng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân được điều trị hóa chất bước 2 chiếm 51%, còn lại 49% bệnh nhân không điều trị hóa chất tiếp bước 2. 2. Đáp ứng điều trị và một số đặc điểm liên quan Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân sau điều trị hóa chất bước 1 có bệnh ổn định chiếm tỷ lệ cao nhất với 42,9%, tỷ lệ bệnh đáp ứng một phần chiếm tỷ lệ 18,3%. Có 38,8% trường hợp bệnh tiến triển sau điều trị phác đồ hóa chất bước 1 và không có bệnh Bảng 1. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị với phác đồ, số đợt điều trị và nồng độ CA 19.9 Bệnh đáp ứng hoặc giữ nguyên Bệnh tiến triển p n1 % n2 % * Phác đồ điều trị (n = 49) GEM đơn thuần GEM kết hợp Khác 6 19 5 40,0 79,2 50,0 9 5 5 60,0 20,8 50,0 p > 0,05 p* < 0,05 Tổng 30 61,2 19 38,8 * Số đợt điều trị (n = 49) > 3 đợt ≤ 3 đợt 26 4 72,2 30,8 10 9 27,8 69,2 p < 0,05 Tổng 30 61,2 19 38,8 * Nồng độ CA 19.9 (n = 42) ≤ 35 35 - 500 > 500 13 8 5 81,3 72,7 33,3 3 3 10 18,7 27,3 66,7 p < 0,01 Tổng 30 61,2 19 38,8 p* là giá trị p khi so sánh giữa 2 nhóm GEM đơn thuần và GEM kết hợp. Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng hoặc bệnh giữ nguyên sau điều trị hóa chất chiếm đa số với 61,2%, còn lại 38,8% bệnh tiến triển sau điều trị. 86 TCNCYH 82 (2) - 2013 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bệnh nhân được điều trị GEM kết hợp có tỷ lệ đáp ứng hoặc giữ nguyên là cao nhất chiếm 79,2%. Tỷ lệ bệnh đáp ứng hoặc giữ nguyên ở nhóm bệnh nhân được điều trị GEM kết hợp cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm được điều trị GEM đơn thuần (p* < 0,05). Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng hoặc bệnh giữ nguyên sau khi điều trị > 3 đợt là 72,2%, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân điều trị ≤ 3 đợt (p < 0,05). Có 42 bệnh nhân được xét nghiệm CA 19.9. Kết quả cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ CA 19.9 càng cao thì xu hướng bệnh đáp ứng với phác đồ điều trị hoặc giữ nguyên càng thấp, sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. 3. Thời gian sống thêm của bệnh nhân Thời gian sống thêm mà bệnh không tiến triển Biểu đồ 1. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Kết quả cho thấy thời gian sống thêm mà bệnh không tiến triển trung bình là 5,9 ± 0,7 tháng. Tỷ lệ sống thêm không bệnh ước tính theo Kaplan - Meier tại thời điểm 6 tháng sau điều trị là 46,6%. Thời gian sống thêm toàn bộ Biểu đồ 2. Thời gian sống thêm toàn bộ TCNCYH 82 (2) - 2013 87 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh nhân sống thêm toàn bộ ước tính theo Kaplan - Meier tại thời điểm 1 năm sau điều trị là 30,3%. Thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân trung bình là 11,6 ± 1,5 tháng. Bảng 2. Sống thêm theo giai đoạn bệnh Giai đoạn bệnh Giai đoạn tiến triển tại chỗ (n1 = 35) Giai đoạn di căn xa (n2 = 14) Tỷ lệ sống thêm 1 năm (%) 37,1 17,6 Thời gian sống thêm trung bình (tháng) 12,7 ± 0,9 9,2 ± 1,3 p 0,047 Biểu đồ 3. Sống thêm theo giai đoạn bệnh Kết quả cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1năm ở nhóm bệnh tiến triển tại chỗ cao hơn tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm ở nhóm bệnh có di căn xa có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Sống thêm toàn bộ theo phác đồ điều trị Bảng 3. Liên quan sống thêm và phác đồ hóa trị Phác đồ GEM (n1 = 15) GEM kết hợp (n2 = 24) Khác (n3 = 10) STTB 1 năm (%) 17,6 40,2 25 STTB trung bình (tháng) 9,3 14,3 9,3 p 0,013 Kết quả cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ GEM kết hợp là cao hơn so với nhóm điều trị bằng GEM đơn thuần và nhóm điều trị bằng phác đồ khác có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. 88 TCNCYH 82 (2) - 2013 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC IV. BÀN LUẬN Kết quả của nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng với điều trị hoặc bệnh giữ nguyên chiếm tới 61,2%. Kết quả này thấp hơn nghiên cứu của Cunning ham và cộng sự (2009) với tỷ lệ đáp ứng hoặc giữ nguyên là > 80% [4] và tương tự kết quả theo tác giả Heinemann và cộng sự (2006) với tỷ lệ này là 57-79%. Tỷ lệ bệnh đáp ứng hoặc giữ nguyên ở nhóm bệnh nhân được điều trị GEM kết hợp cao hơn rõ rệt so với nhóm được điều trị GEM đơn thuần. Điều đó cho thấy phác đồ đa hóa trị cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn phác đồ đơn trị [2, 4]. Theo kết quả của nghiên cứu này thì tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ CA 19.9 càng cao thì xu hướng bệnh đáp ứng với phác đồ điều trị hoặc giữ nguyên càng thấp, sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên cho đến nay các nghiên cứu nước ngoài vẫn còn mâu thuẫn trong việc xem xét nồng độ CA 19.9 như là yếu tố dự đoán đáp ứng với điều trị hóa chất ở bệnh nhân ung thư tụy [5]. Thời gian sống thêm trung bình mà bệnh không tiến triển là 5,9 ± 0,7 tháng. Trong đó, bệnh nhân có bệnh tiến triển nhanh nhất là 1 tháng từ lúc bắt đầu điều trị và bệnh nhân tiến triển chậm nhất là 10 tháng. Tỷ lệ sống thêm 6 tháng không tiến triển là 46,4%. Kết quả này tương tự với nghiên cứu GERCOR/GISCAD (2005) cho biết thời gian sống thêm không tiến triển trung bình ở nhóm điều trị bằng GEMOX hoặc GEM tương ứng là 5,8 và 3,7 tháng [3]. Kết quả cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 11,6 ± 1,5 tháng và tỉ lệ sống thêm 1 năm của các bệnh nhân là 30,3%. Theo kết quả của nghiên cứu GER- COR/GISCAD cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ trung bình ở nhóm điều trị bằng Gem- citabine đơn thuần là 7 tháng, tỷ lệ sống thêm 1 năm là 27,8%; còn ở nhóm điều trị bằng phác đồ GEMOX là 9 tháng với tỷ lệ sống thêm 1 năm là 34,7% [3]. Như vậy, kết quả của nghiên cứu này có giá trị cao hơn, sự khác biệt này là do nghiên cứu này có tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn bệnh lan tràn tại chỗ cao hơn. Thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm giai đoạn tiến triển tại chỗ trung bình là 12,7 tháng, trong khi nhóm di căn là 9,2 tháng, với tỷ lệ sống thêm 1 năm tương ứng là 37,1% và 17,6%. Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu trên thế giới của các tác giả Louvet (2002), Rocha Liam (2004), Jes- sus Acosta (2011) [6, 7]. Trong nghiên cứu này, các phác đồ được chia thành 3 nhóm: nhóm GEM đơn thuần, nhóm GEM kết hợp (gồm Gemcitabine kết hợp với Oxaliplatin, hoặc Capecitabine hoặc Cisplatin), nhóm điều trị phác đồ khác (gồm các phác đồ Capecitabine đơn thuần, 5-FU đơn thuần với Leucovorin). Kết quả phân tích mối liên quan giữa thời gian sống thêm và phác đồ hóa trị cho thấy nhóm GEM kết hợp cho kết quả thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 14,3 tháng, tỷ lệ sống thêm 1 năm là 40,2%, còn nhóm GEM đơn thuần và nhóm điều trị phác đồ khác có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 9,3 tháng và tỷ lệ sống thêm 1 năm tương ứng là 17,6% và 25% với p = 0,013. Nghiên cứu GERCOR/GISCARD cũng cho thấy sự khác biệt giữa phác đồ GEM kết hợp và GEM đơn thuần tuy nhiên chưa thấy có ý nghĩa thống kê [3]. V. KẾT LUẬN Hóa trị cho ung thư tụy giai đoạn lan tràn tại chỗ hoặc di căn giúp cải thiện thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ. Phác đồ GEM kết hợp đem lại kết quả đáp ứng và sống thêm cao hơn. Lời cảm ơn Chúng tôi xin chân thành cảm ơn các đồng TCNCYH 82 (2) - 2013 89 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC nghiệp tại Bệnh viện K đã tạo điều kiện và hỗ trợ trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu này. Đồng thời chúng tôi xin bày tỏ sự cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Ngô Văn Toàn, Đại học Y Hà Nội về những đóng góp ý kiến quý báu để chúng tôi hoàn thành bài báo này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Ung thư tụy. Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, 189 - 199. 2. Heinemann V, Quietzsch D et al (2006). Randomized phase III trial of Gemcitabine plus Cisplatin compared with Gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol, 24, 3946 - 3952. 3. Louvet C, Labianca L et al (2005). Gemcitabine in combined with Oxaliplatin compared with Gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: Results of a GERCOR and GISCAD phase III trial. J Clin Oncol, 23, 3509 - 3516. 4. Cunningham D, Ian Chau et al (2009). Étude randomisée de phase III comparant gemcitabine à gemcitabine plus capécitabine chez des patients attaints d’un cancer du pan- creas de stade avancé. J Clin Oncol, 27, 5513 - 5518. 5. Rocha Lima C. M, Green M. R (2004). Irinotecan plus Gemcitabine results in no survival advantage compared with Gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin Oncol, 22, 3776 - 3783. 6. Jesus-Acosta A, George R. Oliver et al (2011). A multicenter analysis of GTX che- motherapy in patients with locally advanced and metastatic pancreatic adenocarcinoma. Cancer Chemother Pharmacal, 69, 415 - 424. 7. Louvet C, André T et al (2002). Gemci- tabine combined with Oxaliplatin in advanced pancreatic adenocarcinoma: Final results of a GERCOR multicenter phase II study. J Clin Oncol, 20, 1512 - 1518. Summary THE EFFICACY OF CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED OR METASTATIC PANCREATIC CANCER The purpose of this study is to evaluate the efficacy of chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Results: we found that none of the patients showed a complete response after ... months of chemotherapy. However, about 18.3% of the patients exhib- ited partial responses. After treatment, 42.9% of the patients were stable, and progressive diseass were observed in 38.8% of the patients. At 6 months of treatment, 46.6% exhibited progression-free disease (PFS). The median progression-free survival was 5.9 + 1.5 months. At 1 year post chemotherapy, the overal survival rate was 30.9% with a median survival was 11.6 + 1.5 months. Gemcitabine-chemotherapy combination treatment was more superior than Gemcit- abine alone in increasing the overall survival rate of locally advanced or metastatic pancreatic cancer patients. Conclusion: Chemotherapy treatment in combinantion with Gemcitabine is a bet- ter therapy than treatment with Gemcitabine alone in improving the survival rates of patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Keywords: pancreatic cancer, progression - free disease (PFS), overall survival, chemo- therapy, gemcitabine