Đại cương về nội tiết và bệnh lý hệ nội tiết

Đại cương về nội tiết và bệnh lý hệ nội tiếtSản xuất Hormone :tuyến“Cổ điển” Hypothalamus:GHRH, CRH, TRH, GnRHSomatostatinADHPituitary:Growth hormoneProlactinACTH, MSHTSHFSH & LHOxytocinADHPancreas:InsulinGlucagonOvaries:EstrogensProgesteroneEpiphysis:MelatoninThyroid gland:T3, T4CalcitoninParathyroidglands:Parathyroid h.Adrenal cortex:CortisolAldosteroneAndrogensAdrenal medulla:CatecholaminesĐiều hòa cân bằng thể dịchThần kinhnhanhĐiều khiểnHormonesChủ yếu là chuyển hóa, phát triển, biệt hóa, duy trì nòi giốngHormoneChất đươc sản xuất bởi một loại tế bào chuyên biệt, thường tập trung trong một cơ quan Vận chuyển qua máu tới cơ quan đích Tác động lên các tế bào hay vị trí đặc hiệu (receptors)Endocrine OrgansGonadotropin- releasing hormone controls FSH + LH releaseThyrotropin- releasing hormoneCorticotropin- releasing hormoneProlactin- releasing hormoneProlactin- inhibiting hormoneGH- releasing hormoneSomatostatinHypothalamohypophyseal Portal SystemHormones (red box) secreted by anterior pituitary (under control of hypothalamic releasers and inhibitors)Hormones secreted by hypothalamus, travel in portal system to anterior pituitaryTropic hormones target other endocrine glandsgonadotropins target gonads, FSH (follicle stimulating hormone) and LH (luteinizing hormone)TSH (thyroid stimulating hormone)ACTH (adrenocorticotropic hormone)PRL (prolactin)GH (growth hormone )Pituitary Hormones - Anterior LobePituitary Hormone ActionsAnterior Lobe HormonesFSH ovaries, stimulates development of eggs and folliclestestes, stimulates production of spermLHfemales, stimulates ovulation and corpus luteum to secrete progesterone and estrogenmales, stimulates interstitial cells of testes to secrete testosteroneTSH stimulates growth of gland and secretion of thyroid hormone (TH)ACTH or corticotropinregulates response to stress, stimulates adrenal cortex to secrete of corticosteroids that regulate glucose, fat & protein metabolismPRLfemale, milk synthesis after deliverymale,  LH sensitivity, thus  testosterone secretionGH or somatotropinpromotes tissue growthStores and releases oxytocin and ADHADHtargets kidneys to  water retention, reduce urineOxytocinlabor contractions, lactationpossible role sperm transport, emotional bondingPituitary Hormones - Posterior LobeSản xuất Hormone : các nguồn ‘ít truyền thống hơn”Placenta:All hormonesAdipocytes:LeptinCardiocytes:ANPKidney:ErythropoietinRASGIT:GastrinCholecystokininSecretin,...Endothelium:EndothelinsNOProstanoids,...Immune system:CytokinesPlatelets, mesenchyme:Growth factorsGonads:InhibinsActivinsHormones, cytokines, các yếu tố phát triểnCác điểm chung:Số lượng nhỏĐiều hòa các tế bào khácTác dụng qua các receptorTương quan chặt chẽ giữa hệ miễn dịch và nội tiếtCấu trúc hóa học của hormonesAmines (from tyrosine)hydroxylation - catecholaminesiodination - thyroid hormonesPeptides/proteinsSteroids (from cholesterol)adrenocortikoidssex hormonesactive metabolites of vitamin DGenetic disordersPeptides/proteins:Often gene coding the hormone ->  activity (e.g. insulin)Amines & steroids:gene coding enzyme catalyzing the synthesis->  hormone leveland/or  precurzor level e.g.  androgens in deficient estrogen synthesisHormone releaseProteins & catecholamines:secretory granules, exocytosisfor incorporation into granules often special sequences cleaved off in granules or after releasestimulus   [Ca2+]i (influx, reticulum)  granules travel along microtubules towards cell membrane (kinesins, myosins)  fusionGiải phóng Hormone Thyroid hormones:made as part of thyroglobulinstored in foliclesT3 & T4 secreted by enzymatic cleavageSteroid hormones:leave the cell across cell membrane right after synthesis (no storage)Điều hòa giải phóng hormone FeedbackÂm tínhTuyếnMô đích hormoneSản xuấtức chếĐiều hòa giải phóng hormoneFeedbackÂm tínhDương tính (only narrow dose range)TuyếnMô đích hormoneSản xuấtĐiều hòa giải phóng hormoneFeedbackÂm tínhDương tính (only narrow dose range)Điều hòa thần kinhĐau,xúc cảm, sex, chấn thương, stress,...e.g.  oxytocin với sự kích thích núm vú (trẻ bú) Combined feedback Stress etc.CRH secretion in hypothalamusACTH secretion in pituitary plasma ACTHcortisol secretion in adrenals plasma cortisolstimulationinhibitionRegulation of Hormone SecretionNon-hormonalNeuronalHormonalControl of release regulated by other hormones Regulation of hormone releaseRhythmscircadianCortisol(nM)Time of day090921Regulation of hormone releaseRhythmscircadianlight/dark fine/tune endogenous rhythm of cells & suprachiasmatic nucleus of hypothalamusmelatonin, cortisolmonthlyseasonal (day length; atavistic)developmental (puberty, menopause)Pulsations/oscillationsgonadotropinsPulsatility in GnRH & LH release12:0016:0014:00Time of dayVận chuyển hormonesTự do trong máu:CatecholaminesMost peptidesGắn với globulins vận chuyển đặc hiệu (from liver):SteroidsThyroid hormonesTác động của Hormone ReceptorĐáp ứng đặc hiệu với mỗi loại hormone(hệ thống truyền tin thứ hai)Tác động lên hoạt tính hoặc nồng độ các enzymes, các yếu tố sao chép, hay proteins cấu trúcTác động của Hormone ReceptorsÁi lực/điều chỉnh hoạt động của hormone e.g. phosphorylation, pH, osmolarity,...down-regulation(ức chế)up-regulation(kích thích)Membrane receptorsLarge glycoproteins, often several subunitsTypically 7x through membraneAfter activation:dissociation from the hormoneor endocytosis of the complex, then degradation in lysozomes, recyclingG proteinsa subunit binds activated receptorreleases GDP, binds GTPdissociates from its b subunit & the receptorbinds & activates/inhibits effector (adenyl/guanylate cyclase, phospholipase C)hydrolyzes GTP to GDPre-associates with its b-g dimerIntracellular signal transduction (second messengers)cAMPcGMPIP3Ca/calmodulintyr kinasesSmadMAP kinasesOne hormone can use several systems (in various cells or for different functions)Adenylate cyclase - cAMP- protein kinase APKA phosphorylates target enzymes (in/activation)sometimes complementary (e.g. Ca channel activation + Ca pump inhibition)can affect gene expressioncAMP regulatory element (CRE) on DNA binds transcription factor, CRE binding protein (CREB)cAMP hydrolysis: phosphodiesterasesCa-calmodulinG proteins activate Ca channels (ROC)Ca influx stimulates Ca release from endoplasmic reticulum (CICR)Ca, mainly by binding calmodulin, modulates many enzymes, often via protein kinase CPhospholipase C - IP3 & DAGfrom cell membrane phospholipidsIP3 activates Ca channel of the endoplasmic reticulumDAG:  PKC affinity to CaTyrosin kinasesReceptor autophosphorylation upon hormone binding unmasks tyr-kinase activitytypically insulin (& growth factors)Or conformational change of the receptor upon hormone binding attracts & activates cytoplasmic tyr-kinasese.g. growth hormonetyr-kinases phosphorylate cascades of tyr & ser kinases & phosphatasesCác receptor trong tế bàoCác hormones ái lipid :ThyroidSteroidVitamin DĐi vào trong tế bào, vào nhân, nơi chúng sẽ gắn với receptor (large oligomeric protein)Intracellular receptorsC-terminal domain binds hormonehormone specificityCentral domain binds DNA(HRE, hormone regulatory unit, 8-15 bases)gene specificityN-terminal domain activates RNA polymeraseFunction of intracellular receptorsHormone displaces inhibitory protein (e.g. HSP)  translocation to nucleus, DNA bindingcorticoidsOr hormone binding displaces the receptor from resting, inhibitory association with DNAthyroid hormonesNồng độ hormonSố lượng phân tử receptor Thời gian tiếp xúcĐiều kiện nội bào (second messengers, kinases,)Ảnh hưởng đồng vận hay đối khángMức độ đáp ứngDose/responsemax. response~sensitivityDecrease in max. responseless target cellsless receptorsless/lower activity of enzymes activated by hormoneless substrate for final productmore non-competitive inhibitorDrop in sensitivityless receptorslower receptor affinitymodulating factorsfaster hormone degradationantagonistic hormonesTransporter binding lengthens hormone halftimePlasma halftime(days)% bound hormoneThyroxinT3TestosteroneCortisolBất hoạt hormonesMô đích giữ lạiGiáng hóa chuyển hóa (plasma, liver, kidney)Thải ra qua nước tiểu ( by transporter binding; low for proteins - also re-absorbtion & degradation in kidneys)Measuring hormonesImmunoassay (pM)Bioassay (biol. activity can differ from concentration or immunoreactivity - e.g. mutation of the gene for the hormone) Các bệnh lý chính của hệ nội tiếtBệnh lý tuyến yên Các khối u tiên phátAdenomasCraniopharyngiomaDi căn Hố yên rỗngSurgical, post-Sheehand’sChảy máu Sheehand’s syndromeCường chức năngProlactin, CorticotropeGH, Thyréotrope, GonadotropeSuy chức năng - Thùy trước - Thùy sauBệnh lý của tuyến giápCường giápSuy giápBướu cổ đơn thuầnCác bệnh viêm tuyến giápCác khối u, nhân tuyến giápUng thư tuyến giápBệnh lý tuyến cận giápCường cận giápSuy cận giápTuyến cận giáp và điều hòa can xi phosphoCalciumRequired for muscle contraction, intracellular messenger systems, cardiac repolarization.Exists in free and bound statesAlbumin (40% total calcium)Phosphate and Citrate (10% total calcium)Concentration of iCa++ mediated byParathyroid glandParafollicular C cellsKidney BoneParathyroid HormoneProduced by Parathyroid Chief cellsSecreted in response to low iCa++Stimulates renal conversion of 25-(OH)D3 to 1,25-(OH)2D which increases intestinal Ca++ absorptionDirectly stimulates renal Ca++ absorption and PO43- excretionStimulates osteoclastic resorption of boneCalcitoninProduced by Parafollicular C cells of Thyroid in response to increased iCa++ActionsInhibit osteoclastic resorption of boneIncrease renal Ca++ and PO43- excretionNon-essential hormone. Patients with total thyroidectomy maintain normal Ca++ concentrationsUseful in monitoring treatment of Medullary Thyroid cancerUsed in treatment of Pagets’, OsteoporosisVitamin DSourcesFood – Vitamin D2UV light mediated cholesterol metabolism – D3MetabolismD2 and D3 are converted to 25(OH)-D by the liver25(OH)-D is converted to 1,25(OH)2-D by the KidneyFunctionStimulation of OsteoblastsIncreases GI absorption of dietary Ca++HypocalcemiaDecreased PTHSurgeryHypomagnesemiaIdiopathicResistance to PTHGenetic disordersBisphosphonatesVitamin D abnormalitiesVitamin D deficiencyRickets (VDR or Renal hyroxylase abnormalities)Binding of CalciumHyperphosphate states (Crush injury, Tumor lysis, etc.)Blood Transfusion (Citrate)HypercalcemiaHyperparathyroidismPrimary, Secondary, TertiaryMEN SyndromesMalignancyHumoral HypercalcemiaPTHrP (Lung Cancer)Osteoclastic activity (Myeloma, Lymphoma)Granulomatous DiseasesOverproduction of 1,25 (OH)2DDrug-InducedThiazidesLithiumMilk-AlkaliVitamin A, DRenal failureCác bệnh lý thượng thậnVỏ thượng thậnCường vỏ thượng thậnCường aldosteronHội chứng nam hóa có nguồn gốc thượng thậnCác khối u vỏ thượng thận ác tínhIncidentalome thượng thậnSuy thượng thận: tiên phát(Addison), thứ phát(corticotrope), suy thượng thận cấpTủy thượng thận: pheochromocytomeBệnh lý tụy nội tiết Đái tháo đườngInsulinome Bệnh lý nội tiết –sinh dụcBệnh lý buồng trứngMất kinhSuy buồng trứng nguyên phátRậm lôngHội chứng buồng trứng đa nangCác khối u nội tiết của buồng trứngVô sinh nữBệnh lý nội tiết –sinh dụcSuy sinh dục namVô sinh namBệnh đa tuyến nội tiết cận ung thư