Bài giảng suy tủy

1 BÀI GIẢNG SUY TỦY GV : VÕ THỊ KIM HOA MỤC TIÊU BÀI GIẢNG 1. Biết được các nguyên nhân gây suy tủy và phòng tránh các yếu tố nguy cơ 2. Hiểu rõ các cơ chế gây suy tủy 3. Nắm được các triệu chứng lâm sàng và sinh học của bệnh suy tủy 4. Biết cách chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt suy tủy 5. Biết được các phương pháp điều trị hiện nay I - TỔNG QUÁT - Suy tủy xương là tình trạng bệnh lý: * Máu ngoại biên giảm ít nhất 2 dòng: Hb < 10g/dL, TC < 100 x109/L, BCĐNTT < 1.5x10 9 /L * Tủy xương có hiện tượng giảm tế bào, mô tạo máu bị thay thế bởi các tế bào mỡ và không có sự thâm mhiễm bất thường hay tăng reticulin. - 1888: Paul Ehrlich mô tả 1 bệnh nhân nữ trẻ có thai chết sau 1 thời gian ngắn vì bệnh thiếu máu nặng, chảy máu nhiều nơi và sốt cao. Khám tử thi cho thấy tủy xương mỡ và không có tạo máu, không có xâm nhập ác tính. - 1904: A. Chauffard đđặt tên bệnh là thiếu máu bất sản tủy. - Nửa cuối thế kỷ 20: phát triển sinh thiết tủy xương giúp chẩn đoán phân biệt thiếu máu bất sản tủy với nhiều bệnh lý khác gây giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi. II - DỊCH TỄ HỌC - Suy tủy là 1 bệnh huyết học hiếm gặp. - Bệnh có ở khắp nơi trên thế giới, tỉ suất mới mắc thay đổi tùy vùng: Ở Mỹ : 2-5 / 106dân / năm Ở Châu Âu : 2 / 106dân / năm Ở Trung Quốc : 7 / 106dân / năm Ở Malaysia : 5 / 106dân / năm Ở Thái Lan : 4 / 106dân / năm Ở Tp.HCM : 3,5 / 106dân / năm Ở phía bắc : 52 / 106dân / năm - Hàng năm trên thế giới có từ 2-5/ 106 ca mới / năm. - Tần suất cao nhất là 15-25 tuổi, kế đến là 65-69 tuổi, tỉ lệ gần tương đương giữa nam và nữ. III - NGUYÊN NHÂN 1- Di truyền: - Bệnh Fanconi: suy tủy tiến triển, lùn, đầu nhỏ, rối loạn sắc tố da, bất thường xương quay và hệ niệu dục - Hội chứng Shwachman-Diamond: suy tuyến tụy ngoại tiết và suy tủy, thường là giảm bạch cầu hạt - Rối loạn tạo sừng bẩm sinh: loạn dưỡng móng, rối loạn sắc tố da, bạch sản niêm mạc miệng - Hội chứng Diamond-Blackfan: thiếu máu hồng cầu lưới giảm, bất thường xương quay, sọ mặt, dị tật tim và thận - Các hội chứng không tạo máu (Dubowitz, Seckel): lùn, đầu nhỏ, mặt dị dạng 2. Mắc phải: 2 - Vô căn (tự miễn): các đột biến gen có tính nhạy cảm TERT, TERC... - Thuốc: Giảm đau: phenacetin, aspirin Cao huyết áp: captopril, methyldopa Chống loạn nhịp: quinidine, tocainide Chống co giật: carbamazepine, hydantoins Kháng viêm: butazones, ibuprofen, diclofenac Kháng giáp: carbimazole, methylthiouracil Kháng sinh: chloramphenicol, dapsone, chloroquin Một số thuốc khác: interferon, pentoxifyline - Các hóa chất: benzene, các hydrocarbon có gắn clo, các phosphate hữu cơ - Nhiễm siêu vi: Epstein-Barr, siêu vi viêm gan non-A, non- B, non-C, non-D, non-E và non-G, Parvovirus, HIV - Tiểu hemoglobin kịch phát về đêm - Các rối loạn mô liên kết/tự miễn: bệnh tuyến giáp miễn dịch, viêm khớp dạng thấp, lupus, u tuyến ức - Thai kỳ - Do thầy thuốc: tia xạ, trị liệu thuốc độc tế bào IV - SINH BỆNH HỌC Các cơ chế của suy tủy mắc phải: * Độc tính trực tiếp lên các tế bào gốc tạo máu * Sự thiếu hụt vi môi trường chất nền của tủy xương * Sự rối loạn hoạt động của các yếu tố tăng trưởng tạo máu * Sự ức chế các tế bào tiền thân tủy xương qua cơ chế miễn dịch tế bào hay dịch thể V - LÂM SÀNG - Các triệu chứng khởi đầu của suy tủy có thể diễn tiến từ tư,ø biểu hiện tùy theo độ nặng của bệnh. + Thiếu máu: xanh xao, mệt mỏi, khó thở + Giảm tiểu cầu: xuất huyết dưới da, chảy máu niêm mạc răng miệng, rong kinh + Giảm bạch cầu hạt: sốt, ớn lạnh, viêm họng, nhiễm trùng tái diễn - Gan, lách, hạch không to - Nếu nguyên nhân di truyền: kèm theo một số bất thường khác như lùn, bất thường sắc tố da, khuyết tật xương, bất thường da, móng và các cơ quan VI - SINH HỌC 1- Xét nghiệm máu: + Huyết đồ: - Giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi, mức độ thay đổi. Đôi khi khởi đầu chỉ giảm 1 dòng, và các dòng khác giảm sau vài ngày đến vài tuần. - Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào. Hồng cầu lưới thấp, không đáp ứng tương xứng với tình trạng thiếu máu. + Nồng độ các yếu tố tăng trưởng tạo máu tăng, bao gồm erythropoietin, thrombopoietin và yếu tố tăng trưởng bạch cầu hạt. + Nồng độ sắt huyết thanh cao, độ thanh thải sắt kéo dài. 2. Xét nghiệm tủy: 3 - Tủy đồ: mật độ tế bào tủy giảm theo nhiều mức độ khác nhau. Tủy hút điển hình chứa nhiều hạt tủy với khoang trống chứa mỡ và rất ít các tế bào máu. Đôi khi hạt tủy có nhiều tế bào nhưng nguyên mẫu tiểu cầu thường giảm. Không có tế bào lạ. - Sinh thiết tủy: là xét nghiệm bắt buộc để chẩn đoán xác định. Tủy nghèo tế bào, nhiều mô mỡ và mô liên kết. - Phân tích di truyền học tế bào bình thường. - MRI giúp phân biệt tủy mỡ và các tế bào tạo máu. VII - CHẨN ĐOÁN 1 - Chẩn đoán xác định: - Dựa vào các dấu hiệu lâm sàng và sinh học. - Chẩn đoán nguyên nhân rất khó vì hầu hết các trường hợp đều khó xác định nguyên nhân gây bệnh. 2 - Chẩn đoán phân biệt: Cần phân biệt với các trường hợp giảm 3 dòng tế bào máu ngoại biên khác. a). Giảm 3 dòng TB máu với tủy nghèo TB: - Loạn sinh tủy: 5-10% có giảm tế bào - Bạch cầu cấp - Lymphoma tủy xương b). Giảm 3 dòng TB máu với tủy xương giàu TB: - Tiểu Hb kịch phát về đêm - Bạch cầu cấp tế bào tóc - Lymphoma tủy xương - Lupus ban đỏ hệ thống - Cường lách - Thiếu vitamin B12, acid folic - Nghiện rượu - Nhiễm trùng nặng - Lao c). Tủy xương nghèo TB kèm giảm hoặc không giảm TB máu: - Lao - Nhược giáp - Nhiễm Toxoplasma VIII - ĐIỀU TRỊ 1- Điều trị nguyên nhân: - Cách ly BN ra khỏi môi trường độc hại nghi ngờ là nguyên nhân chính gây ra bệnh (hóa chất, tia xạ ). - Ngưng những thuốc có thể gây suy tủy. 2- Điều trị nâng đỡ: a).Thiếu máu: - Truyền HC lắng duy trì Hb # 8g/dl, nâng lên 9-10g/dl ở người có bệnh lý tim mạch, hô hấp. - Nên truyền qua bộ lọc bạch cầu để làm giảm các phản ứng do truyền máu. - Truyền máu nhiều lần → lưu ý thải sắt vì mỗi đơn vị chứa # 200-250mg sắt. - Đối với những BN có thể ghép tủy, không truyền HC lắng hay tiểu cầu thân nhân để tránh nguy cơ thải ghép sau này. - Đối với những BN không ghép tủy, tốt nhất là truyền tiểu cầu của thân nhân. b). Xuất huyết: - Duy trì tiểu cầu #10 K/µl. Chỉ truyền tiểu cầu khi có chảy máu hay khi có nhiễm trùng hệ thống. 4 - Nếu kháng tiểu cầu do truyền lâu dài: có thể dùng gamma globulin liều cao tĩnh mạch. c). Nhiễm trùng: - Thận trọng khi SN< 500/µl. - BN nên nằm phòng cách ly, đeo khẩu trang và rửa tay với xà phòng diệt khuẩn. - Không ăn trái cây và rau quả sống. - BN sốt: cần cấy máu, phân, nước tiểu, phết họng, các sang thương nghi ngờ và dùng ngay kháng sinh phổ rộng mà không cần chờ kết quả cấy. - Nếu sốt kéo dài mà cấy máu (-): dùng thêm kháng nấm. 3 - Điều trị đặc hiệu: a). Ghép tủy: - Dị ghép tế bào gốc tạo máu từ anh chị em ruột phù hợp tổ chức có thể chữa khỏi suy tủy. - Máu cuống rốn là nguồn tế bào gốc dùng ghép cho trẻ em. b). Thuốc ức chế miễn dịch: + Antithymocyte globulin(ATG) và antilymphocyte globulin (ALG): - Tác dụng: giảm các tế bào T gây độc tế bào. - Liều 15-40mg/kg/ngày trong 4-10 ngày. - Kèm corticoid liều thấp → giảm phản ứng huyết thanh. - Hiệu quả # 1/3 trường hợp nếu dùng đơn độc. + Cyclosporin A (CsA): - Tác dụng ức chế các tế bào lympho T sản xuất IL-2 và ngăn chặn sự phát triển của các tế bào T gây độc tế bào do đáp ứng với IL-2. - Liều 10-12mg/kg/ngày trong ít nhất 4-6 tháng. - Đáp ứng # 25% nếu dùng đơn độc. - Tác dụng phụ: cao huyết áp, suy thận, viêm gan + Kết hợp ATG và Cyclosporine: ATG 40mg/kg/ngày x 4 ngày CsA 10-12 mg/kg/ngày x 6 tháng Methylprednisolone 1mg/kg/ngày x 14 ngày Tỉ lệ sống 10 năm # 75%. + Các biện pháp khác: - Methylprednisolone liều cao: 500-1000mg/ ngày trong 3-14 ngày cũng có hiệu quả nhưng nhiều biến chứng nguy hiểm. - Cyclophosphamide liều cao: 45mg/kg/ ngày x 4 ngày: hiệu quả tăng SN và tiểu cầu từ từ sau 3 tháng. - Androgens: kích thích sản xuất erythropoietin, liều cao hiệu quả ở 1 số BN suy tủy trung bình. - Cytokins: ít hiệu quả. - Gammaglobulin liều cao: ít sử dụng, thành công ở 1 số trường hợp suy tủy dòng hồng cầu đơn thuần. - Cắt lách: không làm tăng sự tạo máu ,nhưng làm tăng SN và tiểu cầu, đồng thời cải thiện đời sống hồng cầu và tiểu cầu truyền vào. Ngày nay hiếm áp dụng. IX - TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG - Tiên lượng phụ thuộc vào số lượng tuyệt đối của SN và tiểu cầu. Số lượng SN là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất. - Gọi là suy tủy nặng khi có 2 tiêu chuẩn: (1). Sinh thiết tủy: nồng độ tế bào < 30% 5 (2). Huyết đồ: có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn: SN < 500/µl Tiểu cầu < 20.000/µl HC lưới < 20.000/µl - Gọi là suy tủy rất nặng khi có đủ tiêu chuẩn trên kèm SN <200/µl - Điều trị thuốc ức chế miễn dịch cho kết quả tương tự ghép tủy trong suy tủy vô căn hay do thuốc. - Trẻ em đáp ứng tốt hơn người lớn. - Suy tủy thể tạng đáp ứng tạm thời với androgen và glucocorticoids nhưng thường tử vong nếu không ghép tủy. - Trước khi có ghép tủy và thuốc ức chế miễn dịch: * > 25% Bn suy tủy nặng tử vong trong 4 tháng. * 50% tử vong trong vòng 1 năm. - Ghép tủy chữa khỏi: 80% Bn < 20 tuổi 70% Bn 20-40 tuổi 50% Bn > 40 tuổi - 40% Bn sống sót sau ghép sẽ có GVHD mãn. - Nguy cơ K thứ phát là 11% ở Bn lớn tuổi hoặc có điều trị Cyclosporine trước ghép. - Điều trị phối hợp ATG và CsA cải thiện >70% Bn. - Sau điều trị 10 năm có thể tiến triển thành tiểu Hb kịch phát về đêm, loạn sinh tủy, bạch cầu cấp dòng tủy ở 40% Bn có đáp ứng ban đầu với thuốc ức chế miễn dịch. - Cyclophosphamide liều cao cho kết quả sớm tương tự điều trị ATG và CsA, nhưng có độc tính sớm nhiều hơn và hồi phục huyết học chậm hơn. X - LIÊN HỆ THỰC TIỄN - Bn suy tủy chỉ được tiêm mạch, chứ không tiêm bắp → tránh gây máu tụ, có thể áp- xe hóa sau này. - Cần lưu ý khi sử dụng thuốc, tránh các thuốc có thể gây suy tủy. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Brodsky RA (2009), “ Acquired Aplastic Anemia” , Wintrobe ‘s clinical Hematology, twelfth edition, Lippincott Williams & Wilkins. 2. Marsh J (2006), “Making therapeutic decisions in adults with aplastic anemia”, Hematology 2006, American Society of Hematology, Education Program Book. 3. Rodgers G, Young NS (2010), “Bone marrow failure syndromes: Acquired and constitutional aplastic anemia, , paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, pure red cell aplasia, and agranulocytosis”, Bethesda Handbook of clinical hematology, Lippincott William and Wilkins, Philadelphia, Pensylvania. 4. Segel GB (2010), “ Aplastic Anemia” , Williams Hematology, Eighth edition, McGraw- Hill Medical. 5. Segel GB, Lichtman MA (2006), “ Aplastic Anemia” , Williams Hematology, Seventh edition, McGraw- Hill Medical, USA. 6. Young NS, Maciejewski JP (2000), “ Aplastic anemia”, Hematology : basic principles and practice, Churchill livingstone, Philadelphia, Pensylvania. 7. Young NS, Scheinberg P, Liu JM (2005), “Bone marrow failure syndromes: Aplastic anemia, acquired and constitutional, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, pure red cell aplasia, and agranulocytosis”, Bethesda Handbook of clinical hematology, Lippincott William and Wilkins, , Philadelphia, Pensylvania.