Dược động học và tương tác thuốc

Dược động học và tương tác thuốc HAIVNChương trình AIDS của đại học Y Harvard tại Việt NamMục tiêu học tậpKết thúc bài này, học viên sẽ có thể: Mô tả 4 thành phần của dược động họcGiải thích tầm quan trọng của hệ thống P450 của gan trong chuyển hóa thuốcGiải thích cơ chế một chất cảm ứng và chất ức chế ảnh hưởng đến nồng độ của cơ chất CYP450 trong máuMô tả các tương tác thuốc quan trọng nhấtDược động học là gì?Là nghiên cứu về cơ chế thuốc đi vào, tương tác với, và đi ra khỏi cơ thể, bao gồm:Hấp thụPhân bốChuyển hóaThải trừHoặc, “những gì mà cơ thể tác động lên thuốc”Hấp thụ thuốcSự di chuyển của thuốc từ vị trí đưa thuốc vào (dạ dày, tĩnh mạch, da, v.v) đi vào trong máuCác yếu tố ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc pH dạ dày thay đổi :Một số thuốc hấp thu tốt hơn trong môi trường axít (itraconazole)Những thuốc khác được hấp thu tốt hơn trong môi trường pH cao hơn (ddI)Sự hiện diện hoặc vắng mặt của thức ăn hay các thuốc khác:Chất đệm ddI làm giảm hấp thu của itraconazole, ketoconazole, indinivirPhân bố thuốcTiếp sau hấp thụ hay ngấm vào trong máu, thuốc sẽ phân bố vào trong các kẽ mô và trong dịch nội bào và cuối cùng đi vào mô của cơ thểCác yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốcCung lượng tim và dòng chảy máu đến các cơ quan và môTính thấm và sự tích tụ của thuốcBám vào protein:Khả năng bám vào protein khác nhau giữa các thuốc ARVNồng độ protein có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và trong cơ thể bệnh nhânChuyển hóa thuốc là gì?Là quá trình biến đổi các thuốc hoạt động thành các chất chuyển hóa không hoạt động mà dễ dàng bị đào thải ra khỏi cơ thể hơnĐào thải thuốcThuốc được thải trừ khỏi cơ thể hoặc ở dạng nguyên vẹn hoặc ở dạng chất chuyển hóa: ThậnGan-ruộtCác yếu tố ảnh hưởng đến đào thải thuốc bao gồm:Giảm chức năng thân và/hoặc suy thậnKiềm hóa hoặc toan hóa nước tiểuSuy ganTóm tắt dược động học*Ống tiêu hóaGanDa và phổiHẤP THUChuyển hóaChất chuyển hóaDịch ngoại bàoMậtDự trữThậnPhổiCác cơ quan và xương, Mô mỡPhânNước tiểuHơi thởTuần hoàn máu và bạch huyếtPHÂN PHỐI/ CHUYỂN HÓAĐÀO THẢIVai trò của CYP450 trong chuyển hóaEnzym Cytochrome P450Họ enzym cytochrome P450 (CYP) là hệ thống enzym chính tham gia vào chuyển hóa thuốcChuyển hóa có CYP làm trung gian xảy ra chủ yếu ở ganCYP3A là enzym quan trọng nhấtChịu trách nhiệm phân hủy và loại bỏ một lượng lớn nhất các thuốc bao gồm hầu hết các thuốc PI và NNRTITác động của thuốc lên CYP450Hoạt động của các enzyme CYP450 có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều thuốcCác thuốc ảnh hưởng lên CYP450 được phân chia hoặc là chất cảm ứng hoặc là chất ức chếCác thuốc được chuyển hóa bởi CYP450 (các cơ chất) có thể bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của một chất cảm ứng hoặc một chất ức chếVí dụ về các chất cảm ứng và ức chế CYP450Cảm ứng:RifampinNVPEFVỨc chế:RitonavirKetoconazoleItraconazoleVí dụ về các cơ chất phổ biến của CYP450ARVs: NVP, EFV, LPV/r (Aluvia)RifampinMethadoneKetoconazole & ItraconazoleClarithromycin & ErythromycinSimvastatin & LovastatinThuốc tránh thai Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất*Cơ chấtCYP450RifampinLPV và các PI khác, NVP, EFV:nồng độ giảmHoạt động của CYP450 tăngsự phân hủy và loại bỏ các thuốc khác nhanh hơnChất cảm ứngVí dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất*Cơ chấtCYP450RitonavirCác thuốc PI bậc hai: nồng độ tăng và kéo dàiHoạt động của CYP450 giảmphân hủy và loại bỏ các thuốc khác chậm hơnChất ức chếThuốc tác động lên CYP450Thuận lợi: Dùng Ritonavir (chất ức chế) cùng với một thuốc PI khác có thể dẫn đến:Nồng độ thuốc trong máu cao hơn, kéo dàiLàm giảm lượng thuốc PI bậc 2 cầnBất lợi: Dùng Rifampin cùng với nhiều thuốc ARV dẫn đến nồng độ thuốc ARV trong máu thấp đến mức không thể chấp nhận đượcCác tương tác thuốc chính với thuốc ARVRifampin và các thuốc HIVBằng cách cảm ứng enzym CYP450, Rifampin làm giảm nồng độ trong máu của:PINNRTI (NVP, EFV)MethadoneCác thuốc chống nấmRifampin nồng độ trong máu của ARVSQVIDVNFVLPVNVPEFVRifampin84% 89% 82%75%37%25%Finch et al. Arch Intern Med 2002;162:985-92Không dùng thuốc PI với RifampinRifampin và NNRTI (1)Rifampin và NVP Nồng độ NVP giảm 20-58%Tầm quan trọng lâm sàng của việc này còn tranh cảiNguy cơ nhiễm độc gan với NVP và điều trị Lao cũng là một lo ngạiRifampin và EFVNồng độ EFV giảm 26%Không cảm thấy có ảnh hưởng đáng kể lên đến kết cục lâm sàngHướng dẫn của Bộ Y tế khuyến cáo dùng EFV ở liều chuẩn (600 mg/ngày) khi dùng cùng với RIFRifampin và NNRTI (2)Ở những bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là thuốc NNRTI ưu tiênNhững bệnh nhân đang điều trị NVP tại thời điểm chẩn đoán Lao nên được chuyển sang EFV nếu có thểNếu EFV không sẵn có, không dung nạp, hoặc chống chỉ định, NVP có thể dùng với liều chuẩnRifampin và LPV/rRIF làm giảm nồng độ LPV > 75%**Tránh kết hợp nếu có thểNhững bệnh nhân cần phác đồ Lao có chứa RIF và phác đồ ARV có chứa Picó thể được điều trị bằng LPV/r “siêu tăng cường”LPV 400 mg + RTV 400 mg 2 lần/ngàyChuyển lên OPC tuyến tỉnhNghiên cứu ca bệnh: HùngHùng, một thanh niên 26 tuổi HIV dương tính đến khám tại PKNT HIVĐã điều trị ARV khoảng 3 tháng với phác đồ AZT, 3TC, NVPCD4 ban đầu là 67; Hb và ALT bình thườngCó Lao phổi và đã khởi động điều trị Lao gần đây (RHEZ)Có nên thay đổi phác đồ ARV của anh ta?Nếu có, như thế nào và tại sao?Thuốc chống nấm + thuốc ARV: ITRACặp tương tácKết quảXử tríITRA + NVP↓ nồng độ ITRA (↓ sinh khả dụng xuống 61%)Theo dõi sátXem xét ↑ liều ITRAITRA + EFV↓ nồng độ ITRA(↓ sinh khả dụng xuống 39%)Theo dõi sátXem xét ↑ liều ITRAITRA + LPV/r↑ nồng độ ITRAGiới hạn ITRA đến 200 mg/ngàyMethadone + thuốc ARVARVTác độngGhi chúEFV↓ nồng độ methadone (xuống 52%)Có thể thúc đẩy các triệu chứng caiCó thể cần tăng liều methadoneNVP↓ nồng độ methadone (xuống 41%)LPV/r↓ nồng độ methadone (xuống 26 đến 53%)Không có khả năng cai opioid nhưng có thể xảy raThường không cần điều chỉnh methadoneAZT↑ nồng độ AZT (lên 29-43%)Theo dõi tác dụng phụ của AZT (ví dụ như thiếu máu)ddI↓ độ ddI (xuống đến 50%)Sử dụng cẩn trọngDạng viên bao tan trong ruột(EC) được ưu tiênSource: US Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, January 10, 2011.Các thuốc tránh thai hócmôn + thuốc ARVARVTác động lên thuốc tránh thai hóc-mônGhi chúEFV↑ ethinyl estradiolDùng phương pháp thay thế hoặc bổ sungNVP↓ ethinyl estradiol 20%LPV/r↓ ethinyl estradiol 42%Tương tác giữa các thuốc NRTICặp NRTIKết quả của tương tácKhuyến cáoDDI + D4TĐộc tính tăngTránh kết hợpD4T + AZT Tác dụng đối kháng (cần enzym giống nhau cho quá trình photphoryl hóa nội bào)TDF + DDIĐộc tính DDI tăngMất đáp ứng CD4 sau đóDưới đáp ứng vi-rút cực thuận trong các phác đồ có EFVLàm cách nào anh/chị có thể nhận biết và tránh tương tác thuốc?Xem lại toàn bộ danh mục thuốc của bệnh nhân mỗi lần thăm bệnhNhận biết:Các thuốc thường gặp nhất liên quan đến tương tác (PI, itraconazole, rifampin,...)Các thuốc có độc tính trùng lặpHạn chế chế độ ăn uống với một số loại thuốc nhất địnhChọn các tác nhân có ít tương tác thuốc hơn nếu phù hợp lâm sàngĐơn giản hóa phác đồ thuốc bất cứ khi nào có thểHãy tra cứu! Khi kê đơn một thuốc mới cho bệnh nhân, hãy luôn tra cứu để chắc chắn rằng không có bất kỳ tương tác thuốc nàoTham khảo: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tếwww.HIV-druginteractions.orgwww.AIDSinfo.nih.gov Các điểm chính4 thành phần của dược động họcTất cả có thể ảnh hưởng đến thành công của điều trị bằng thuốcTương tác thuốc là thường gặp trong điều trị người có HIVNhiều yếu tố liên quan đến tác động của enzym gan P450Quan trọng để nhận biết và tránh tương tác thuốcCảm ơn!Câu hỏi?