Bài giảng: Viêm phổi virus cúm a (h5n1)

VIÊM PHỔI VIRUS CÚM A (H5N1) Ths.BsCKII Nguyễn Hồng Hà, Ths Nguyễn Quốc Thái Viện Y học Lâm sàng Các bệnh Nhiệt đới I. Đại cương - Virus Cúm A (H5N1) vốn chủ yếu chỉ gây dịch bệnh trên gia cầm. - Lần đầu tiên virus này gây bệnh trên người ỏ vụ dịch Hồng Kông 1997 với 18 người mắc, trong đó có 6 tử vong. Từ cuối năm 2003, cùng với những vụ bùng phát dịch trên gia cầm, ở khu vực Đông Nam Á (Thái Lan, Cam-pu-chia, Việt Nam...) đã xuất hiện những trường hợp người nhiễm virus cúm A (H5N1). Bệnh cảnh lâm sàng chủ yếu là viêm phổi nặng dẫn đến suy hô hấp tiến triển và tử vong. - Cho đến nay việc chẩn đoán bệnh dựa vào kỹ thuật RT-PCR với mẫu bệnh phẩm đường hô hấp. - Điều trị bệnh chủ yếu là điều trị hỗ trợ, trong đó hỗ trợ hô hấp đóng vai trò quan trọng. - Các biện pháp cơ bản để phòng bệnh là vệ sinh phòng hộ cá nhân khi tiếp xúc nguồn bệnh. II. Căn nguyên 2.1. Một số đặc điểm virus Cúm - Các virus gây bệnh Cúm thuộc nhóm Orthomyxovirus, gồm 3 typ A, B và C, trong đó typ A hay gây bệnh cho người. - Virus Cúm A có kháng nguyên vỏ ngưng kết H (hemagglutinin) và kháng nguyên trung hoà N (neuraminidase). Có 15 loại kháng nguyên H và 9 loại kháng nguyên N. Người ta gọi tên thứ typ virus dựa trên các kháng nguyên H và N này. - Các virus Cúm thường hay thay đổi tính kháng nguyên làm cho virus có tính thích nghi cao với vật chủ và tăng khả năng né tránh đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Sơ đồ cấu trúc virus cúm A 2.2. Đặc điểm virus Cúm A/H5N1 - Những nghiên cứu di truyền học virus cúm A/H5N1 năm 1997 ở Hồng Kong chỉ ra rằng có sự sắp xếp lại các gen phái sinh từ một vài chủng tồn tại đồng thời trên các loài chim. Những nghiên cứu đó cũng chỉ ra rằng những virus này tiếp tục tiến hóa với đặc tính kháng nguyên đặc trưng, các nhóm gen nội tại khác biệt, mở rộng phổ vật chủ đối với các loài chim và các loài mèo, tăng khả năng gây bệnh cho chuột và chồn nhiễm thực nghiệm, trong đó virus gây nhiễm toàn thân. Ý nghĩa của những thay đổi này trên nhiễm ở người còn chưa chắc chắn. - Những nghiên cứu virus Hồng Kông 1997 thấy khả năng phân cắt cao của hemagglutinin A/H5 cần thiết cho khả năng gây chết người và sự thay thế acid amin đặc hiệu ở gen PB2 (Glu627Lys) tăng cường sự nhân lên trên chuột gây nhiễm thực nghiệm. - Những chủng phân lập từ người gây phá hủy tế bào lympho và đáp ứng cytokine-chemokine ở các mức độ khác nhau trên chuột. - Một điểm đột biến khác ở gen NS1 (Asp92Glu) làm tăng khả năng đề kháng với các hiệu ứng kháng virus của interferon và TNF-α in vitro và kéo dài sự nhân lên của virus trên lợn. - Gen NS của virus năm 1997 cũng liên quan đến sự sản sinh cytokine tiền viêm tăng cao hơn, nhất là TNF-α từ những đại thực bào tiên phát phái sinh từ dòng monocyte của người phơi nhiễm với virus in vitro. - Một trong các virus năm 1997 gây viêm phổi hoại tử có nồng độ virus cao ở phổi nhưng không lan tỏa toàn thân trên khỉ cynomolgus gây nhiễm thực nghiệm. - Phân tích phả hệ di truyền trên cơ sở trình tự H5 chỉ ra rằng virus này tiến hóa từ hai nhánh riêng biệt. Một nhánh bao gồm các chủng phân lập từ Campuchia, Lào, Malaysia, Thái Lan và Việt Nam. Nhánh kia gồm các chủng khác phân lập từ Trung Quốc, Indonesia, Nhật Bản và Hàn Quốc. Gần đây một nhóm các chủng phân lập tách biệt đã xuất hiện ở Bắc Việt Nam và Thái Lan, bao gồm những thay đổi đa dạng gần vị trí gắn receptor và thiếu một arginine ở vị trí phân cắt đa base của hemagglutinin. Tuy nhiên, còn chưa rõ là sự biến đổi đa dạng như vậy có quan trọng đối với dịch tễ học hay độc lực ở người hay không. Tất cả các chủng phân lập ở người từ năm 2003 đều có sự thay thế acid amin Ser31Asn ở protein M2, gây kháng ở mức độ cao với các chất ức chế M2. Tính ổn định với môi trường của các virus A/H5N1 cũng tăng lên, ví như khả năng gây nhiễm kéo dài tới nhiều ngày trong một số điều kiện nhất định. 2.3. Sự nhân lên của virus - Quá trình nhiễm virus cúm A/H5N1 chưa hoàn toàn được làm rõ về mặt virus học trên các phương diện vị trí nhiễm ban đầu, động lực nhân lên ở các vị trí cơ thể khác nhau (đường hô hấp trên và dưới, phân, máu và nước tiểu). Phần lớn các bệnh nhân được lấy mẫu bệnh phẩm sau khi có bệnh lý hô hấp nặng nề rồi nên rõ ràng là sự nhân lên của virus tiếp diễn cho tới ít nhất 1 tuần ở phần lớn các bệnh nhân. - Năm 1997, trung bình thời gian phát hiện virus ở họng mũi là 6,5 ngày (dao động 1-16 ngày). - Ở Việt Nam tải lượng virus ở mẫu ngoáy họng thu thập trung bình vào ngày thứ 6 của bệnh (dao động từ 4-8 ngày) ở bệnh nhân nhiễm virus cúm A/H5N1 dường như ít nhất là cao gấp 10 lần so với bệnh nhân nhiễm virus cúm A/H3N2 hoặc H1N1. - Các mẫu bệnh phẩm phân dương tính với RNA virus ở 5/7 bệnh nhân Việt Nam và 2/2/ bệnh nhân Campuchia. Cùng với tỷ lệ cao các bệnh nhân ỉa chảy, có thể nghĩ đến virus cúm A/H5N1 nhân lên trong đường tiêu hóa người. - Có 5 bệnh nhân xét nghiệm mẫu nước tiểu và kết quả đều âm tính. - Virus cúm A/H5N1 có trình tự acid amin đa base ở vị trí phân cắt hemagglutinin liên quan với sự phát tán virus trong nội tạng của các loài chim. Tần suất nhiễm virus huyết và phát tán virus ngoài phổi ở người còn chưa xác định nhưng nhiễm virus xâm nhập đã được chứng minh trên các động vật có vú khác. Sự phát tán virus từ các vị trí niêm mạc đã được chứng minh bằng nuôi cấy virus và phát hiện RNA trong máu, dịch não tủy và phân trong một trường hợp bệnh đã công bố. Một báo cáo khác gần đây thấy rằng 6/6 mẫu huyết thanh dương tính sau 4-9 ngày khởi phát bệnh. Sự phát hiện virus ở các vị trí ngoài phổi bao gồm phân và máu ở một số bệnh nhân gợi ý rằng chúng có thể đóng vai trò làm lây truyền sự nhiễm trong những tình huống nhất định. III. Dịch tễ học 3.1. Tình hình dịch - Trong lịch sử đã có những vụ đại dịch cúm: + 1918-1956 do virus Spanish-H1N1 gây chết hơn 40 triệu người + 1957-1967 do virus Asian-H2N2 + 1968 đến nay do virus Hongkong-H3N2 + 1977 đến nay do virus Rusian-H1N1 - Virus Cúm A/H5N1 lần đầu tiên được phát hiện tại Hồng Kông năm 1997 và gây nhiễm cho 18 người, trong đó 6 người đã tử vong. Bệnh có liên quan mật thiết đến dịch cúm trên gia cầm. - Ở Việt Nam từ 12/2003 đến nay đã xảy ra 3 làn sóng dịch cúm gia cầm A/H5N1, trong đó 61 tỉnh thông báo có dịch trên đàn gia cầm và đã tiêu huỷ tới 50 triệu gia cầm trên tổng số 300 triệu gia cầm. Dịch trên người xảy ra ở 28 tỉnh với 92 trường hợp mắc và 42 trường hợp tử vong. + Giai đoạn 1: từ tháng 12/2003 đến tháng 3/2004 với dịch gia cầm trên 57 tỉnh, tiêu hủy gần 44 triệu gia cầm. Dịch trên người xảy ra ở 13 tỉnh với 23 trường hợp mắc, trong đó 16 trường hợp tử vong. + Giai đoạn 2: từ tháng 7/2004 đến tháng 8/2004, 17 tỉnh có dịch gia cầm, 3 tỉnh có dịch trên người với 4 trường hợp mắc và đều tử vong. + Giai đoạn 3: từ tháng 12/2004 đến nay. Dịch trên người ở 18 tỉnh với 65 người mắc, đã tử vong 22 trường hợp. - Trên thế giới, cho đến nay đã có tổng số 125 trường hợp nhiễm virus Cúm A (H5N1), trong đó tử vong 64 trường hợp ở các nước Việt Nam, Thái Lan, Cam-pu-chia và Indonesia (Bảng). Bảng: Số tích lũy ca nhiễm và tử vong tính đến 14/11/2005 (WHO) Thời gian Indonesia Việt Nam Thái Lan Cam-pu-chia Tổng số Số ca Chết Số ca Chết Số ca Chết Số ca Chết Số ca Chết 26.12.03-10.03.04 0 0 23 16 12 8 0 0 35 24 19.07.04-08.10.04 0 0 4 4 5 4 0 0 9 8 16.12.04- tới nay 9 5 65 22 4 1 4 4 82 32 Tổng số 9 5 92 42 21 13 4 4 126 64 3.2. Nguồn bệnh - Virus cúm A (H5N1) gặp chủ yếu trên các loại gia cầm và chim. Các loài chim di cư là vật trung chuyển virus giữa các khu vực địa lý khác nhau. Không chỉ gia cầm bệnh mà các gia cầm lành cũng có thể gặp virus. - Chất thải gia cầm nuôi tập trung hoặc nuôi thả cũng có thể có virus. - Một số loài động vật khác cũng đã nhiễm virus này như hổ, báo, voọc... - Người bệnh nhiễm virus cúm A (H5N1) cũng thấy được virus ở trong bệnh phẩm đường hô hấp và trong phân. - Miền Bắc Việt Nam có 3 trường hợp nhiễm không triệu chứng có RT-PCR dương tính nhưng chưa có điều kiện khẳng định bằng huyết thanh học, đồng thời những nghiên cứu huyết thanh học năm 1997 đã phát hiện được những trường hợp nhiễm không có biểu hiện lâm sàng. 3.3. Lây truyền - Nhiễm cúm ở người do: + Hít phải các giọt nhỏ và các hạt nhân giọt nhỏ gây nhiễm (qua không khí) + Tiếp xúc trực tiếp và có thể có tiếp xúc gián tiếp trong đó người nhiễm tự tiếp nhận virus vào đường hô hấp trên hoặc kết mạc mắt - Chưa xác định được hiệu quả tương đối giữa các đường lây truyền khác nhau của virus Cúm A/H5N1. - Đã có bằng chứng lây truyền chim-người, có thể từ môi trường sang người nhưng cho đến nay, lây truyền người- người thì bằng chứng còn hạn chế và không chắc chắn. - Đường phơi nhiễm và liều nhiễm ảnh hưởng ra sao đến giai đoạn ủ bệnh và các biểu hiện lâm sàng vẫn còn chưa được xác định. - Cho đến nay, dây chuyền lây truyền vẫn còn chưa chắc chắn. - Viện YHLSCBNĐ đã tiếp nhận điều trị 41 trường hợp, trong đó tử vong 8 trường hợp. Qua những trường hợp này, một số nhận định về tính chất lây truyền đã được khái quát như sau: + Bệnh xuất hiện khắp các khu vực nhưng có tính chất lẻ tẻ. + Mặc dù bệnh xảy ra song hành với dịch cúm gia cầm nhưng có những trường hợp vẫn không phát hiện được yếu tố phơi nhiễm đáng kể. + Có những nhóm bệnh nhân cùng trong hộ gia đình cùng mắc bệnh. Điều đáng quan tâm là những người này luôn có quan hệ huyết thống (mẹ con, anh chị em ruột...) chứ không chỉ riêng quan hệ tiếp xúc gần gũi trong hộ gia đình. + Chưa có điều kiện khẳng định song cũng chưa thể bác bỏ được khả năng lây truyền trực tiếp người-người. Có một nhóm các trường hợp nhiễm virus cúm A/H5N1 xảy ra trong môi trường bệnh viện, trong đó có những bệnh nhân đã nằm viện điều trị nội trú trên 1 tháng. Ngoài yếu tố nguy cơ duy nhất là sự tiếp xúc với người bệnh bị nhiễm virus nhưng chưa được phát hiện ra cũng đang điều trị nội trú trong bệnh phòng thì những bệnh nhân này không phát hiện thấy bất cứ phơi nhiễm nào. 3.4. Tính cảm nhiễm - Cho đến nay trên thế giới mới chỉ phát hiện được hơn 100 trường hợp nhiễm ở người trong khi số lượng người phơi nhiễm nguồn bệnh là rất lớn. Điều đó cho thấy người bị nhiễm và phát bệnh phải có những yếu tố cơ địa đặc biệt thuận lợi cho việc cảm nhiễm virus. - Những người có sẵn bệnh lý nền trầm trọng hoặc có cơ địa suy giảm miễn dịch cũng dễ dàng mắc bệnh. Những tình trạng bệnh lý có sẵn này còn làm cho bộ mặt lâm sàng của bệnh có những thay đổi nhất định, nhiều trường hợp khiến cho việc chẩn đoán khó khăn, dễ sai lạc. IV. Sinh bệnh học 4.1. Đáp ứng miễn dịch của vật chủ - Tần suất bệnh tương đối thấp ở người cho dù có phơi nhiễm rộng rãi với gia cầm bị nhiễm chỉ ra rằng hàng rào loài ngăn cản việc mắc phải virus chim này là rất lớn. - Những nhóm trường hợp bệnh trong các thành viên gia đình có thể do cùng nguồn phơi nhiễm cho dù có thể có khả năng yếu tố di truyền tác động đến khả năng cảm nhiễm và/hoặc phát bệnh. - Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với virus cúm A/H5N1 chỉ mới biết được một phần nhưng những phát hiện hiện có gợi ý rằng các chất trung gian tiền viêm góp phần vào sinh bệnh học của bệnh. Năm 1997, ở các bệnh nhân đã quan sát thấy tăng nồng độ trong máu của IL-6, TNF-α, IFN-g và sIL-2R ở những bệnh nhân riêng rẽ; và năm 2003 thấy tăng nồng độ các chemokine IP-10, MCP-1 và MIG vào ngày 3-8 sau khởi phát bệnh. Tăng biểu lộ TNF-α được ghi nhận ở phế bào typ 2 trên một bệnh nhân. Những nghiên cứu gần đây cho thấy tăng nồng độ trong huyết tương của các cytokine và chemokine ở bệnh nhân nhiễm virus cúm A/H5N1; một số trong số đó (IL-6, IL-8, IL-1b, MCP-1) ở những trường hợp tử vong có xu hướng cao hơn những trường hợp không tử vong). Nồng độ trung bình IFN-α huyết tương cao gấp 3 lần nhóm chứng khỏe mạnh. Những đáp ứng có thể góp phần gây ra ARDS, hội chứng nhiễm trùng và suy đa tạng quan sát thấy ở nhiều bệnh nhân cho dù thiếu oxy máu và tụt huyết áp ở một số bệnh nhân cũng liên quan đến một số trường hợp suy đa tạng. - Ở những người còn sống, đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu với virus cúm A/H5N1 phát hiện được bằng phản ứng trung hòa 10-14 ngày sau phát bệnh và hiệu giá tăng cao trong vòng vài tuần. Sử dụng corticosteroid có thể làm chậm hoặc lu mờ đáp ứng này. 4.2. Giải phẫu bệnh - Phân tích sau tử vong ghi nhận tổn thương phổi nặng với thay đổi mô bệnh học của tổn thương phế nang lan tỏa, phù hợp với các báo cáo khác về viêm phổi virus cúm ở người. Những thay đổi bao gồm thoát dịch fibrin và xuất huyết lấp đầy khoang phế nang, hình thành màng hyaline, sung huyết mạch máu, thâm nhiễm lympho bào vào khoảng kẽ và tăng sinh nguyên bào xơ phản ứng ở một số vùng. - Sinh thiết tủy xương lúc chưa tử vong cho thấy có tăng mô bào phản ứng với thực bào tế bào máu ở một vài bệnh nhân. - Tử thiết thấy suy giảm dòng lympho và các lympho bào không điển hình ở lách và các mô lympho. - Hoại tử gan trung tâm tiểu thùy và hoại tử ống thận cấp đã được ghi nhận trong một vài trường hợp. V. Lâm sàng và xét nghiệm Phổ bệnh lâm sàng của bệnh do virus Cúm A/H5N1 vẫn chủ yếu dựa vào những mô tả các bệnh nhân nội trú, chủ yếu là các trường hợp nặng. Tần suất thể bệnh dạng cúm thông thường, thể nhiễm không có biểu hiện lâm sàng và các thể không điển hình (như viêm não, viêm dạ dày ruột) vẫn chưa xác định được tuy đã có những báo cáo về các thể này. Phần lớn các trường hợp bệnh xảy ra trên những người trước đây khỏe mạnh. 5.1. Ủ bệnh - Có thể dài hơn cúm thông thường (cúm thông thường ủ bệnh 1-3 ngày) - Hồng Kông 1997: 2-4 ngày sau phơi nhiễm rõ ràng - Gần đây ở Thái Lan, Việt Nam: tương đương, nhưng có thể kéo dài tới 8 ngày - Nhóm trường hợp bệnh trong cùng hộ gia đình: thời gian khởi phát bệnh nói chung cách nhau 2-5 ngày nhưng dao động 8-17 ngày 5.2. Triệu chứng: - Phần lớn bệnh nhân có + Triệu chứng ban đầu là sốt cao, điển hình là > 380C + Tình trạng toàn thân giống như cúm thông thường + Triệu chứng đường hô hấp dưới kèm theo + Triệu chứng đường hô hấp trên không hằng định - Sớm thấy triệu chứng vùng bụng (ỉa chảy, nôn và đau bụng), đau kiểu màng phổi trong một số trường hợp. - Ỉa chảy phân nhiều nước không nhầy máu. Triệu chứng tiêu hóa có thể có trước biểu hiện hô hấp tới 1 tuần. Ỉa chảy dường như gần đây hay thấy hơn và có lẽ liên quan đến tình trạng bệnh nặng hơn. Có báo cáo 2 trường hợp viêm não và ỉa chảy mà không thấy viêm phổi hay các triệu chứng hô hấp. 5.3. Diễn biến lâm sàng - Triệu chứng đường hô hấp dưới xuất hiện sớm và thường thấy khi bệnh nhân nhập viện. - Có nghiên cứu cho thấy thời gian khởi phát khó thở trung bình sau khi khởi phát bệnh 5 ngày (dao động từ 1-16 ngày). Hay thấy khó thở tiến triển, thở nhanh và ran nổ; thở rít ít thấy hơn. - Đờm đa dạng nhưng có thể có máu. - Hầu hết bệnh nhân có viêm phổi rõ rệt trên lâm sàng. - Thay đổi X quang không đặc hiệu, bao gồm thâm nhiễm lan tỏa, đa ổ hoặc kiểu đốm, thâm nhiễm kẽ, đông đặc tiểu thùy hoặc thùy với hình ảnh phế quản chứa khí. Ít gặp tràn dịch màng phổi và khi thấy tràn dịch màng phổi nên nghĩ đến chẩn đoán khác hoặc bội nhiễm. Trong một nghiên cứu, bất thường X quang xuất hiện ở tất cả các bệnh nhân trung bình vào ngày thứ 7 sau khởi phát bệnh (dao động 3-17 ngày). Trong một nghiên cứu khác, bất thường X quang khi nhập viện hay gặp nhất là đông đặc đa ổ từ 2 vùng trở lên, và mức độ lan rộng tổn thương X quang là một yếu tố tiên đoán tử vong có giá trị. - Bằng chứng hiện có chỉ ra rằng đây là viêm phổi virus tiên phát, thường không có bội nhiễm vi khuẩn khi nhập viện. - Diễn tiến đến suy hô hấp thường liên quan đến thâm nhiễm kính mờ lan tỏa hai bên và biểu hiện của hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS). - Ở Thái Lan, thời gian trung bình từ khởi phát đến ARDS là 6 ngày (dao động 4-13 ngày). ARDS gặp ở 8/12 bệnh nhân tử vong và 1/5 bệnh nhân sống sót. - Hay thấy suy đa tạng với dấu hiệu suy thận cùng với tổn thương trên tim bao gồm giãn tim, nhịp nhanh trên thất. - Các biến chứng khác bao gồm viêm phổi liên quan máy thở, xuất huyết phổi, tràn khí màng phổi, giảm toàn bộ các dòng tế bào máu ngoại vi. 5.4. Tỷ lệ tử vong - Tỷ lệ tử vong là cao (~50%) trong số các trường hợp bệnh đã khẳng định. - Không có sự khác biệt về giới trong tỷ lệ tử vong - Năm 1997 phần lớn tử vong là người trên 13 tuổi. Gần đây tử vong cao ở trẻ nhũ nhi và trẻ em. Ở Thái Lan bệnh nhân ≥ 15 tuổi tử vong 50% nhưng ở trẻ < 15 tuổi tử vong 89%. - Ở miền Bắc Việt Nam, việc lấy mẫu rộng rãi những người tiếp xúc với bệnh nhân nhập viện đã phát hiện được những nhóm bệnh nhân H5N1 lớn hơn cũng như những trường hợp nhẹ hơn trong nhóm người cao tuổi và tỷ lệ tử vong thấp hơn. - Bệnh nhân tử vong trung bình vào ngày 9-10 sau khởi phát bệnh (dao động 6-30 ngày) và phần lớn chết do suy hô hấp tiến triển. 5.5. Xét nghiệm - Hay thấy giảm bạch cầu, đặc biệt là giảm tế bào lympho, giảm tiểu cầu mức độ nhẹ đến trung bình. - Tăng men gan mức độ nhẹ hoặc trung bình. Cũng thấy tăng đường huyết rõ, có lẽ liên quan đến việc dùng corticosteroid, và tăng creatinin. - Ở Thái Lan, tử vong liên quan với sự giảm số lượng bạch cầu, tiểu cầu và nhất là tế bào lympho khi nhập viện. Tỉ số tế bào lympho T CD4/CD8 trung bình là 0,7. 5.6. Xét nghiệm virus học - Khẳng định nhiễm virus Cúm A/H5N1 ở bệnh nhân trước tử vong: + Phân lập virus + Phát hiện RNA đặc hiệu cho H5 + Chẩn đoán huyết thanh hồi cứu - Sau chết: + Lấy mẫu bệnh phẩm đường hô hấp + Mô phổi - Khác với nhiễm virus cúm thông thường, tần suất phát hiện virus và nồng độ RNA virus trong mẫu bệnh phẩm họng cao hơn trong mẫu bệnh phẩm mũi. - Ở Việt Nam, thời gian trung bình từ khi khởi phát bệnh đến khi phát hiện RNA dương tính trong mẫu bệnh phẩm ngoáy họng là 5,5 ngày và dao động trong khoảng 2-15 ngày. - Test nhanh kháng nguyên kém nhạy hơn nhiều so với RT-PCR. VI. Chẩn đoán 6.1. Chẩn đoán dựa vào các yếu tố: - Dịch tễ học + Tiếp xúc gia cầm ốm và/hoặc chết + Cư trú trong vùng có dịch cúm gia cầm + Tiếp xúc người bệnh viêm phổi nặng và/hoặc nhiễm virus cúm A/H5N1 - Lâm sàng + Sốt > 380C + Biểu hiện tổn thương đường hô hấp dưới - Xét nghiệm + Bạch cầu máu ngoại vi không tăng + Xét nghiệm virus cúm A/H5N1 dương tính 6.2. Chẩn đoán phân biệt - Cúm thông thường. - Viêm phổi không điển hình do các vi khuẩn Chlamydia, Legionella, Mycoplasma. - Viêm phổi vi khuẩn. - Tổn thương phổi do Sốt mò. - Lao phổi. - Tổn thương phổi trên bệnh nhân HIV. - ARDS do các căn nguyên. VII. Xử trí - Phần lớn bệnh nhân phải hỗ trợ hô hấp trong vòng 48 giờ đầu nhập viện cũng như chăm sóc tăng cường về suy đa tạng và đôi khi cả tăng đường huyết và hạ huyết áp. Sự trao đổi khí thường xấu đi đột ngột cho dù có hỗ trợ. - Phần lớn bệnh nhân được dùng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm để điều trị như viêm phổi mắc phải cộng đồng, đôi khi như nhiễm trùng huyết. Ngoài ra các thuốc kháng virus và/hoặc corticosteroid cũng được dùng cho phần lớn bệnh nhân. Dường như dùng thuốc kháng virus sớm có lợi cho bệnh nhân. 7.1. Thuốc kháng virus - Đây là thuốc ức chế enzyme tham gia vào quá trình giải phóng virus ra khỏi tế bào vật chủ. Thường dùng có oseltamivir (uống) và zanamivir (hít). - Nên dùng ngay thuốc kháng virus ức chế neuraminidase cho bệnh nhân nghi ngờ nhiễm virus cúm A/H5N1 trong khi chờ kết quả xét nghiệm chẩn đoán. - Liều tối ưu và thời gian điều trị kháng virus đối với nhiễm virus cúm A/H5N1 ở người còn chưa được xác định rõ ràng. Liều dùng của oseltamivỉ thường được khuyến cáo là: + Người lớn và trẻ em trên 13 tuổi: 75 mg x 2 lần/ngày x 7 ngày + Trẻ em từ 1 đến 13 tuổi: dùng theo trọng lượng cơ thể ≤ 15 kg: 30 mg x 2 lần/ngày x 7 ngày 16-23 kg: 45 mg x 2 lần/ngày x 7 ngày 24-40 kg: 60 mg x 2 lần/ngày x 7 ngày - Vẫn cần thuốc ức chế neuraminidase dạng tiêm để đưa thuốc vào cơ thể một cách đáng tin cậy ở bệnh nhân nặng - Dùng sớm thuốc ức chế virus có khả năng mang lại nhiều lợi ích về mặt lâm sàng cho dù việc chỉ định dùng thuốc là khi có nhiều khả năng virus đang nhân lên. - Virus nhạy với oseltamivir và zanamivir cũng như một loại thuốc ức chế neuraminidase khác đang được nghiên cứu là peramivir trong điều kiện in vitro. - Oseltamivir và peramivir dùng đường uống có tác dụng trên mô hình chuột; zanamivir dùng tại chỗ cũng có tác dụng chống virus trong mũi. - Những nghiên cứu gần đây trên chuột chỉ ra rằng liều oseltamivir cao hơn (10 mg/kg/ngày thay vì 1 mg/kg/ngày) và dùng kéo dài hơn (8 ngày thay vì 5 ngày) là cần thiết để đạt được tác dụng kháng virus và cứu sinh mạng đối với virus A/H5N1 năm 2004 của Việt Nam khi so với chủng năm 1997 của Hồng Kông. - Nghiên cứu đối chứng placebo với oseltamivir đường uống và zanamivir hít trong đó so sánh liều dùng được công nhận hiện nay với liều dùng gấp đôi cho thấy khả năng dung nạp là tương đương nhưng ích lợi lâm sàng không hơn khi điều trị bệnh nhân ngoại trú nhiễm virus cúm thông thường không có biến chứng. Liều oseltamivir cao hơn (150 mg 2 lần mỗi ngày trong 5 ngày) có thể có hiệu quả kháng virus cao hơn chút ít so với liều được công nhận (75 mg 2 lần mỗi ngày trong 5 ngày) trong một nghiên cứu, mặc dù có một nghiên cứu khác thì lại không khẳng định điều này. Vì vậy, nên xem xét điều trị bệnh nhân nhiễm virus cúm A/H5N1 với oseltamivir liều 150 mg hai lần mỗi ngày ở người lớn trong thời gian dài hơn là 7-10 ngày cho đến khi có đầy đủ dữ liệu về vấn đề này. - Sự kháng thuốc kháng virus oseltamivir ở mức độ cao là do đột biến điểm dẫn đến thay thế một acid amin đơn trong neuraminidase N1 (His274Tyr). Những biến chủng này đã phát hiện thấy ở 16% trẻ nhiễm virus cúm A/H1N1 điều trị bằng oseltamivir. Không đáng ngạc nhiên là gần đây biến chủng kháng này đã được phát hiện thấy ở một số bệnh nhân nhiễm virus cúm A/H5N1 điều trị bằng oseltamivir. - Virus cúm A/H5N1 phân lập từ năm 2003 kháng mạnh với amantadine và rimantadine - Ribavirin ức chế cả virus cúm A và B và cho thấy có tác dụng kháng virus bổ sung với thuốc ức chế neuraminidase in vitro. Có thể coi ribavirin như một can thiệp điều trị bổ sung. Ribavirin dùng khí dung hoặc dùng đường uống liều cao cho thấy có lợi ích lâm sàng khi điều trị nhiễm cúm không biến chứng; Ribavirin dùng đường khí dung hoặc đường tĩnh mạch có thể có ích cho bệnh nhân bị cúm nặng. 7.2. Thuốc điều hòa miễn dịch - Corticosteroid thường được dùng điều trị bệnh nhân nhiễm virus cúm A/H5N1 nhưng chưa rõ hiệu quả và tác dụng gây hại. - Nồng độ interferon được ghi nhận là không có ở phổi bệnh nhân chết vì viêm phổi virus cúm tiên phát nhưng nồng độ IFN-α huyết tương tăng cao ở bệnh nhân nhiễm virus cúm A/H5N1. Interferon-alpha có cả tác dụng kháng virus cúm và điều hòa miễn dịch, qua đó có thể thấy là có lợi. Tuy nhiên, cần có thử nghiệm đối chứng thích hợp cho những can thiệp như thế này trước khi áp dụng một cách thường quy. - Trong một số trường hợp nặng sử dụng Gamma Globulin cho thấy có những hiệu quả nhất định. 7.3. Kháng sinh - Mục đích của việc dùng thuốc kháng sinh là nhằm điều trị viêm phổi trong giai đoạn chưa khẳng định xét nghiệm virus, đồng thời chống bội nhiễm vi khuẩn. - Điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng: + Doxycyclin + Gatifloxacin, Levofloxacin + Kết hợp nhóm macrolid và cephalosporin thế hệ II, III - Một số kháng sinh thường dùng điều trị những trường hợp nặng có nhiễm trùng bệnh viện: + Tazocin, Timentin + Sulperazone + Tienam + Amikacine 7.4. Hỗ trợ hô hấp - Hỗ trợ hô hấp chiếm vị trí quan trọng trong xử trí bệnh nhân viêm phổi virus Cúm A/H5N1. Việc hỗ trợ hô hấp cũng được áp dụng tùy theo mức độ thiếu oxy máu của bệnh nhân: Nhẹ: thở oxy qua kính mũi 1-5 l/ph hoặc không Trung bình: thở oxy qua mask 6-10 l/ph Nặng: thông khí không xâm nhập, nếu không hiệu quả thì đặt ống nội khí quản, rồi mở khí quản và thở máy xâm nhập. - Trong nhiều trường hợp, hỗ trợ hô hấp chỉ đơn giản cho thở oxy qua kính mũi là đủ. Tuy nhiên, nếu mức độ khó thở và thiếu oxy máu của bệnh nhân tăng dần thì cần quyết định cho thở oxy qua mask, thở máy BiPAP hoặc thậm chí thở máy xâm nhập. - Khác với SARS là bệnh mà thở máy không xâm nhập tỏ rõ ưu thế và hiệu quả, trong viêm phổi virus Cúm A/H5N1, thở máy BiPAP có vẻ không hiệu quả, nói chung cần phải thở máy xâm nhập. - Như những trường hợp ARDS khác, trong viêm phổi virus cúm A/H5N1, việc hỗ trợ thở máy cho bệnh nhân gặp rất nhiều khó khăn. Áp lực đường thở tăng cao, dễ xảy ra chấn thương áp lực và rối loạn thông khí nặng. Rất khó khống chế áp lực đường thở dù thiết lập chế độ thở theo ARDSnetwork khuyến cáo. Bên cạnh đó, bội nhiễm phổi càng làm bệnh trầm trọng thêm. 7.5. Các điều trị hỗ trợ khác: - Hỗ trợ tuần hoàn trong những trường hợp trụy mạch, tụt huyết áp. Truyền dịch và dùng thuốc lợi tiểu trong những trường hợp suy thận cấp... - Dinh dưỡng là một yếu tố quan trọng. Ngoài việc cho bệnh nhân nặng ăn qua ống thông dạ dày còn cần bổ sung khối hồng cầu, plasma, dung dịch đạm, và albumin. - Do bệnh nhân cách ly nên cần triển khai chăm sóc toàn diện. - Giải thích bệnh tình và động viên người bệnh cũng như người nhà an tâm và tin tưởng điều trị và tuân thủ tốt yêu cầu cách ly. 7.6. Tiêu chuẩn ra viện: Không sốt trong vòng ít nhất 7 ngày X quang phổi ổn định hoặc hết tổn thương Ổn định về mặt lâm sàng Xét nghiệm virus âm tính VIII. Phòng bệnh 8.1. Vac-xin - Phương tiện hàng đầu để giảm nguy cơ nhiễm virus cúm A/H5N1 là tiêm vac-xin đặc hiệu chủng virus cho quần thể phơi nhiễm. - Vac-xin cho gia cầm hiện đang được triển khai trên toàn quốc. - Vac-xin cho người hiện đang được nghiên cứu, hứa hẹn những kết quả rất khả quan. 8.2. Kiểm soát nhiễm trùng trong bệnh viện 8.2.1. Cách ly bệnh nhân - Cần cách ly những ca bệnh nghi ngờ: + Sốt > 380C + Triệu chứng hô hấp (ho, tức ngực, khó thở) + X quang phổi: viêm phổi không điển hình + Bạch cầu máu: giảm hoặc bình thường + Có yếu tố phơi nhiễm với virus - Cách ly tuyệt đối các ca bệnh xác định: + Ca bệnh nghi ngờ cộng với + Xét nghiệm virus Cúm A/H5 dương tính với phản ứng RT-PCR 8.2.2. Các biện pháp phòng hộ cá nhân - Trang bị phòng hộ: găng tay, khẩu trang, kính, mũ, áo choàng, bốt... - Đeo khẩu trang: + Áp dụng bắt buộc với tất cả các đối tượng có khả năng phơi nhiễm + Ưu tiên sử dụng các loại khẩu trang N95. Nếu không có thì có thể dùng khẩu trang phẫu thuật - Rửa tay + Thực hiện trước và sau mỗi lần thăm khám, chăm sóc bệnh nhân + Thực hiện quy trình rửa tay truyền thống với xà phòng hoặc rửa tay nhanh bằng cồn sát khuẩn 8.2.3. Buồng và khu vực cách ly KHU VỰC TIẾP CẬN CHUNG BUỒNG ĐỆM NGUYÊN TẮC CHUNG phòng CÁCH LY PHÒNG CÁCH LY áp lực âm Khu vệ sinh Bệ khử khuẩn Nơi để trang bị phòng hộ cá nhân Túi đựng rác thải Bình đựng cồn sát khuẩn nhanh gắn trên tường Cửa sổ mở ra ngoài - Bố trí: + Khu vực tương đối cách biệt xung quanh + Không gian thoáng mát - Cấu trúc: + Lí tưởng: buồng áp lực âm, có hệ thống buồng đệm + Vệ sinh khép kín, tự động xử lí nước thải + Có chậu rửa và bình xịt rửa tay nhanh + Có nơi tập trung rác thải nguy hiểm - Quản lí: + Nhân sự: quản lí chặt chẽ người ra vào + Vệ sinh bề mặt thường xuyên + Khử khuẩn tẩy uế khi bệnh nhân ra viện 8.2.4. Các biện pháp diệt và hạn chế khả năng tồn tại của virus - Phun thuốc sát khuẩn - Lau sàn nhà bằng Cloramin B - Khử khuẩn bằng đèn cực tím - Xử lý tốt chất thải, khử khuẩn phân - Tạo buồng bệnh thông thoáng - Lợi dụng bức xạ của nắng mặt trời để diệt virus 8.2.5. Vận chuyển và chuyên chở bệnh nhân: - Hạn chế di chuyển-vận chuyển bệnh nhân - Báo trước cho nơi tiếp nhận bệnh nhân - Người vận chuyển và bệnh nhân mang đầy đủ trang bị phòng hộ - Làm sạch và khử khuẩn các bề mặt tiếp xúc bệnh nhân 8.3. Giám sát các tiếp xúc gần và trong hộ gia đình - Những người tiếp xúc gần với người đã được khẳng định hoặc nghi ngờ là nhiễm virus cúm A/H5N1: + Cần theo dõi thân nhiệt và các triệu chứng + Nói chung nên tự cách ly ở nhà trong vòng 1 tuần - Khi bằng chứng lây truyền người-người đã rõ thì tăng cường cách ly những người tiếp xúc gần với nguồn lây. - Đối với những người phơi nhiễm nguồn lây nhưng không mang trang bị phòng hộ, cần cho uống thuốc dự phòng bằng Oseltamivir (Tamiflu) Liều dùng: 75 mg x 1 viên/ngày x 5 ngày