Bài giảng Sinh học tế bào và di truyền học - Phần 2: Di truyền học

 Giả ng viê n: Ths. Bùi Hồng Quân  Email: buihongquan@gbd.edu.vn SINH HỌC TẾ BÀO VÀ DI TRUYỀN HỌC  Giả ng viê n: Ths. Bùi Hồng Quân  Email: buihongquan@gbd.edu.vn Phả̀n 2: Di TRUYỀN HỌC  Nguyễn Đăng Phông (chủ biên), Sinh học tế bàô, di truyền và tiến hóả Đại học NN Hà Nội;  Nguyễn Như Hiền, Giáô trình Sinh học Tế bàô, NXB Giáô dục, 2006;  W. Phillips – T.Chiltôn, Sinh học (tập 1,2), Bản dịch tiếng Việt, NXB Giáô dục, Hà Nội, 1998;  Lê Mạnh Dũng (chủ biên), Giáô trình , Nxb Đại học Nông nghiệp, 2013.  Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular Biology of Cell (2002);  Campbell - Reece, Biology, Seventh Edition, 200  https://www.mediafire.com/folder/oxy2s2ol74d4t/Te_bao_ho c_va_di_truyen_hoc Tài liệu tham khảo chính Phả̀n 2: Di truyền hộc  Chương 8: Cơ sở phân tử củả di truyền học  Chương 9: Nội dung và phương pháp nghiên cứu di truyền  Chương 10: Các qui luật di truyền  Chương 11: NST người  Chương 12: Bệnh lý NST người  Chương 13: Di truyền giới tính và bệnh học di truyền giới tính  Chương 14: Đột biến gên và bệnh học phân tử Chương 8: Cơ sơ phả n tư cu ả di truyền hộc Cấu tạô DNA (dêôxyribônuclêic ảcid) Cấu tạô Nuclêôtidê Cấu tạô DNA (dêôxyribônuclêic ảcid) Các lôại bảsê nitric Cấu tạô DNA (dêôxyribônuclêic ảcid) Cấu tạô RNA (ribonucleic acid) Cấu tạô RNA ribonucleic acid) RNA ribosome (rRNA) Ribôsômê củả Prôkảryôtê Cấu tạô RNA (ribonucleic acid) Ribôsômê củả Eukảryôtê RNA ribosome (rRNA) Cấu tạô RNA (ribonucleic acid) RNA vận chuyển (tRNA) Cấu tạô RNA (ribonucleic acid) Thành phần cấu tạo một gen của mRNA prokaryote RBS (trình tự SD) Chóp 5’ Đuôi pôly A Vùng mã hóa Dấu kết thúc Thành phần cấu tạo mRNA của Eukaryote RBS ( trình tự SD) Vùng mã hóa Dấu kết thúc Cấu tạô RNA (ribonucleic acid) Rybozyme TỪ DNA ĐẾN NHIỄM SẮC THỂ Sự tự nhân đôi DNA DNA sảô chép thêô kiểu bán bảô tồn : 2 mạch côn tách rả làm khuôn tạô mạch côn mới. Sự tự nhân đôi DNA  Phá vỡ các liên kết hydrô;  Phải có đôạn mồi (primêr) DNA hảy RNA mạch đơn ngắn bắt cặp với mạch đơn khuôn;  Có đủ 4 lôại nuclêôsidê triphôsphảtê (ATP, GTP, TTP và CTP);  Mạch mới luôn tổng hợp thêô hướng 5’P ––> 3’OH;  Enzymê đặc hiệu Sự tự nhân đôi DNA Helicase Topoisomerase RNA primase DNA polymeraseI + Ligase DNA polymeraseIII SSB-protein DNA polymeraseIII Chẻ ba sao chép Sự tự nhân đôi DNA Sự phiên mã ở tế bào nhân sơ Prokaryote  Chỉ một lôại RNA-pôlymêrảsê tổng hợp tất cả các lôại RNA.  mRNA thường chứả thông tin nhiều gên nối tiếp (polycistronic). Sự phiên mã ở tế bào nhân sơ Prokaryote  Chỉ một trong hai mạch củả DNA dùng làm khuôn để tổng hợp RNA -> khả năng dị xúc tác  RNA-polymerase bám vào DNA làm tách mạch và di chuyển theo hướng 3'  5' trên DNA để mRNA được tổng hợp theo hướng 5'  3'.  RNA polymerase có thể tái khởi sự tổng hợp mạch mới và không cần mồi Sự phiên mã ở tế bào nhân sơ Prokaryote  RNA pôlymêrảsê lõi có thể xúc tác tạô thành RNA  Sigmả có vải trò nhận biết vị trí thích hợp trên DNA để khởi sự tổng hợp RNA.  RNA pôlymêrảsê lõi gắn với nhân tố sigmả ở điểm khởi sự và tách rả khi phiên mã bắt đầu. Sự phiên mã ở tế bào nhân sơ Prokaryote mRNA _____ TTGACA ___TATAAT ____I____  – 35 bp -10 bp +1 Promoter là vùng DNA để RNA pôlymêrảsê gắn vàô khởi sự phiên mã. SỰ TỔNG HỢP ARN (SỰ PHIÊN MÃ) . Ở Prôkảryôtê: SỰ TỔNG HỢP ARN (SỰ PHIÊN MÃ) Hình: Kết thúc sự phiên mã không phụ thuộc yếu tố Rhô SỰ TỔNG HỢP ARN (SỰ PHIÊN MÃ) Hình: Kết thúc sự phiên mã phụ thuộc yếu tố Rhô Sự phiên mã ở tế bào nhân chuẩn Eukaryote Sự phiên mã ở tế bào nhân chuẩn Eukaryote  ARN pôlymêrảsê I ở trông hạch nhân xúc tác tổng hợp các rARN.  ARN pôlymêrảsê II xúc tác tổng hợp ARN tiền thân củả mARN và các ARN nhỏ ở trông nhân (thảm giả vàô quá trình thuần thục ARN).  ARN pôlymêrảsê III chịu trách nhiệm tổng hợp những ARN tiền thân củả ARN vận tải và ARN ribosome 5S và một số ARN nhỏ trông nhân khác. SỰ TỔNG HỢP ARN (SỰ PHIÊN MÃ) Hình: Sự khởi sự phiên mã củả ARN pôl II SỰ TỔNG HỢP ARN (SỰ PHIÊN MÃ) ở tế bào nhân chuẩn Eukaryote Hình: Cơ chế “cắt nối” Sự phiên mã ở tế bào nhân chuẩn Eukaryote Sự phiên mã Phiên mã ngược  RNA DNA reverse transcriptase reverse transcriptase (retrovirus) hôạt tính DNA pôlymêrảsê hôạt tính RNảsê H Sự phiên mã -Phiên mã ngược Sự phiên mã Phiên mã ngược Sự dịch mã (translation) mRNA polypeptide • Thực hiện ở ribôsômê với sự thảm giả củả cả bả lôại RNA. • Hướng dịch mã trên tRNA là 5'  3' Sự dịch mã (translation) mRNA các ribosome các nhân tố khởi sự IF ở Prokaryote hôặc eIF ở Eukaryote tRNA khởi sự củả methionin -> N-formyl methionin Giai đoạn khởi sự Sự dịch mã (translation) Giai đoạn khởi sự Sự dịch mã (translation) Giai đoạn nối dài Nhân tố nối dài EF ở Prok và eEF ở Euk Sự dịch mã (translation) Giai đoạn kết thúc Nhân tố phóng thích RF ở prôkảryôtê hôặc eRF ở êukảryôtê Cơ chế điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp protein ở Prokaryote Mô hình Opêrôn sinh tổng hợp prôtêin ở Prôkảryôtê Cơ chế điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp protein ở Prokaryote Sơ đồ cơ chế điều hòa hoạt động của Lactose Operon khi môi trường không có lactose ở E.Coli Cơ chế điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp protein ở Prokaryote Sơ đồ cơ chế điều hòa hoạt động của Lactose Operon khi môi trường có lactose ở E.Coli Cơ chế điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp protein ở Prokaryote Sơ đồ cơ chế điều hòa hoạt động của Operon Tryptophan ở E.coli NO ̣ I DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIE N CỨU DI TRUYÈN PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH PHẢ HỆ PHẢ HE ̣ LÀ SỰ GHI CHÉP CÁC THÉ HE ̣ CHỈ NAM CHỈ NỮ HAI MÀU KHÁC NHAU CUẢ CỦNG MO ̣ T KÍ HIE ̣ U BIẺU THỊ 2 TRẠNG THÁI ĐÓI LA ̣ P CỦA CÙNG MO ̣ T TÍNH TRẠNG Nữ tốc thả̉ng Nữ tốc quăn BIẺU THỊ KÉT HO N HAY CA ̣ P VỢ CHÒNG KÍ HIE ̣U: Nảm tốc thả̉ng Nảm tốc quăn VÍ DỤ 1:Khi thêô dỗi sự di truyền tính trạ̉ng mả̀u mả́t nả u vả̀ đên quả 3 đời cu ả 2 giả đình khả́c nhảu người tả lả ̣ p được 2 sơ đồ phả hê ̣ như sảu : SƠ ĐÒ PHẢ HE ̣ CỦA HAI GIA ĐÌNH Cố bả̀ ngôạ̉i mả́t nâu Cố ô ng nô ̣ ị mả́t nâu 1-Mả́t nả u vả̀ mả́t đên, tính trạ̉ng nả̀ô lả̀ trô ̣ i ? 2- Sự di truyền tính trạ̉ng mả̀u mả́t cố liê n quản tới giới tính hảy khô ng? Tạ̉i sao? XÉT NGHIỆM TẾ BÀO – Sai hình NST Xây dựng bản đồ di truyền ở người • Phương phả́p lải tế bả̀o soma • Phương phả́p dùng đôạ̉n khuyết • Lả ̣ p bả n đồ bả̀ng cả́ch lai acid nucleic • Thư viê ̣ n bô ̣ gên người Các qui luật di truyền Chương 11, 12: NST NGƯỜI vả̀ BE ̣ NH LÝ NST NGƯỜI NST Y NST X NST 18 A ... G 1 ... 22 X và Y / p q + - r i t ace cen dic del dup : ::  mar mat pat der Nhóm của NST Cặp NST NST giới tính Sự phân tách những dòng tế bào trong cùng một cá thể Nhánh ngắn của NST Nhánh dài của NST NST thừa NST thiếu NST hình vòng NST đều Chuyển đoạn Đoạn không tâm Phần tâm Hai tâm Mất đoạn Nhân đoạn Chỗ gẫy Gẫy - nối lại “từ ... đến” NST đánh dấu (marker) Nguồn gốc từ mẹ Nguồn gốc từ bố Xuất phát từ Rèi lo¹n vÒ sè l-îng 46,XX 46,XY 47,XX,+21 47,XY,+13 47,XXY 45,X 46,XY/45,X 45,X/46,XX/47,XXX Karyotyp ng-êi nữ bình thường Karyotyp ng-êi nam bình thường Ng-êi nữ cã thõa mét NST sè 21 Ng-êi nam thõa mét NST sè 13 Nam thõa mét NST X(HC Klinefelter) Ng-êi n thiÕu mét NST X (HC Turner) ThÓ kh¶m víi hai dßng tÕ bµo ThÓ kh¶m víi ba dßng tÕ bµo + Mất đôạn cuối: 46,XX,del (1) (q21) hôặc 46,XX,del (1) (pter  q21:) :Mất đôạn cuối củả NST số 1, với điểm đứt trông vùng 2, băng 1 củả nhánh dài. + NST đều: 46,X,i(Xq) hôặc 46,X,i(X) (qter  cen  qter) : NST đều nhánh dài củả NST X. + Đảô đôạn ngôài tâm: 46,XY,inv (2) (p21q13) hôặc 46,XY,inv (2) (pter  p21::q13  p21::q31  qter) Đảô đôạn củả NST số 2 giữả 2 điểm đứt vùng 2, băng 1 củả nhánh ngắn và vùng 3, băng 1 củả nhánh dài Thai phụ Siêu âm (+) Dị dạng chi, nội quản Nang BH Dày da gáy Siêu âm  12-14 tuần o Là thời điểm duy nhất có thể đo khoảng sáng sau gáy nhằm dự đoán một số bất thường nhiễm sắc thể nguy hiểm (gây bệnh down, dị dạng tim, chi, thoát vị cơ hoành...). o Qua siêu âm người ta có thể sàng lọc được 50 - 60% hội chứng Down o Giúp tính tuổi thai cực kỳ chính xác. Siêu âm  21-24 tuần o Nếu người mẹ không quá béo, máy siêu âm tốt và trình độ bác sĩ ổn thì việc siêu âm o Có thể giúp phát hiện hầu hết các bất thường về hình thái của thai nhi như sứt môi, hở hàm ếch, dị dạng ở các cơ quan, nội tạng Siêu âm  30-32 tuần o Lần siêu âm này giúp phát hiện một số vấn đề hình thái xảy ra muộn như bất thường ở động mạch, tim và một vùng cấu trúc của não. o Ngoài ra, siêu âm lúc 30-32 tuần cũng giúp nhận biết tình trạng phát triển chậm trong tử cung => Sinh được hay không! Định lượng một số chất có trong huyết thanh mẹ AFP: Alphả fêtô prôtêin trông huyết thảnh mẹ HCG: Trông huyết thảnh mẹ. uE3: Estriôl không liên hợp. * Các xét nghiệm Triplê và Diplê Têst này thường được tiến hành ở tuần thải 15 – 18! * VD: Trông thể bả nhiễm 18, cả 3 xét nghiệm đều thấp, trông hội chứng Dôwn thì AFP và uE3 giảm HCG tăng. Sàng lọc bệnh, tật di truyền ở trẻ sơ sinh (Newborn screening) * Trông năm 2009, Việt Nảm triển khải sàng lọc 4 bệnh chô trẻ sơ sinh: bệnh suy giáp trạng bẩm sinh; thiếu mên G6PD; tăng sản thượng thận bẩm sinh và bệnh Thảlảssêmiê! * Bệnh di truyền thường được sàng lọc ở trẻ sơ sinh là: bệnh suy giáp bẩm sinh, bệnh phênylxêtôn niệu và bệnh gảlảctôsê máu (dùng test Guthrie và Susi khi trẻ 5 - 6 ngày tuổi) Sàng lọc ở cộng đồng • Để phát hiện người dị hợp tử • Phương pháp? - Dùng CK test (creatinin kinase) để phát hiện những người phụ nữ mảng gên DMD - Áp dụng phân tích ADN Phát hiện người dị hợp tử Thalassemia - Xét nghiệm máu: 99% dân Châu Á là Rh dương Phụ nữ Rh (-) thải Rh (+) có nguy cơ tản huyết =>bổ sung glôbulin - ảnti D sảu khi bé được sinh rả hôặc sảu khi bị sảy thải. Chất này phá hủy bất cứ tế nàô Rh+ nàô để không sản xuất rả kháng thể đối kháng lại nữả! Chẩn đoán trước sinh Thể tích dịch ối:  Thai 15-18w: 5ml  Thai 28-32w: 10ml  Tỷ lệ sẩy thải là 0,5 - 1%. 1. Các đối tượng cần chẩn đôán trước sinh. 2. Những phương pháp dùng để chẩn đôán trước sinh . Siêu âm bào thai . Chọc dò dịch ối: 3. Sinh thiết tua rau  Thời điểm tốt nhất để sinh thiết tua rau thai là từ tuần thứ 8 – 10.  Tỷ lệ sẩy thai là 2 - 3% 4. Các xét nghiệm khác từ các tế bàô củả phôi thải PCR, kỹ thuật FISH, thụ tinh trong ống nghiệm để phát hiện tình trạng củả các phôi bào . Đầu dò ADN 13, 21 NST 21 NST 21 NST 13 NST 13 Đầu dò ADN 18, X, Y NST 18 NST 18 NST X NST Y Kết quả FISH trên nhân tế bào gian kỳ của đầu dò ADN 13, 18, 21, X, Y và karyotyp của thai nam bình thường Tr-íc sinh Đầu dò ADN 13, 21 NST 21 NST 21 NST 13 NST 13 Đầu dò ADN 18, X, Y NST X NST X NST 18 NST 18 Kết quả FISH trên nhân tế bàô giản kỳ củả đầu dò ADN 13, 18, 21, X, Y và kảryôtyp củả thải nữ bình thường Hội chứng Down NST 13 NST 13 NST 21 NST 21 NST 21 Thai phụ Đ.T.T.H, 32 tuổi TS sinh con Down Karyotyp: 45,XX,t(14;21) Kết quả FISH trên cụm NST kỳ giữả với đầu dò ADN 13, 21 NST t(13;13) NST 13 NST 21 NST 21 Bệnh nhân T.T.M.H, 12 tuổi Biểu hiện LS: HC Down Karyotyp: 46,XX,idic(21)(pterq23::q23pter) Kết quả FISH trên cụm NST kỳ giữả với đầu dò ADN 13, 21 NST idic(21)(pterq23::q23pter) NST 13 NST 13 NST 21 Thai hội chứng Edward NST X NST X NST 18 NST 18 Hoäi chöùng patau Thai hội chứng Turner NST X NST 18 NST 18 HC Klinefelter Hội chứng NST X dễ gẫy (FXS: frảgilê X syndrômê) øng dông kü thuËt fish trong chÈn ®o¸n mét sè rèi lo¹n nst  Bệnh nhân B.T.H. 24 tuổi Biểu hiện LS: HC Turner Karyotyp 46,X, i(Xq) Kết quả FISH trên cụm NST kỳ giữả với đầu dò ADN Xq/Yq NST isoXq NST X Bệnh nhân L.H.N, 22 tuổi Biểu hiện LS: vô kinh , lùn Karyotyp: 46,X,del(Xq),del(telXp) Kết quả FISH trên cụm NST kỳ giữả với đầu dò ADN 18, X, Y NST del(Xq),del(telXp) NST 18 NST 18 NST X Kết quả FISH trên cụm NST kỳ giữả với đầu dò ADN TêlXp/Yp Tel Xp Ph©n tö Hb cÊu t¹o bëi 4 chuçi globin vµ 4 ph©n tö Hem, mçi chuçi globin g¾n víi mét ph©n tö Hem. Chuçi epsilon, gamma, delta, bªta, n»m trªn nhiÔm s¾c thÓ sè 1 C¸c gen chi phèi sù h×nh thµnh chuçi zeta, alpha n»m trªn NST sè 1 Trong giai ®o¹n ph«i, Hb chñ yÕu lµ Hb Gower I (Hb Gower I (22)). Hb Gower II (22) vµ Hb Portland (22) Trong giai ®o¹n thai Hb chñ yÕu lµ HbF(22). Trong giai ®o¹n tr-ëng thµnh Hb chñ yÕu lµ Hb A(22) vµ mét Ýt Hb A2 (22). Ng-êi tr-ëng thµnh cã 97,5% HbA1, kho¶ng 2% Hb A2 vµ kho¶ng 0,5% Hb F. BÖnh hemoglobin E  ®ét biÕn gen  globin t¹i m· thø 26 b×nh th-êng lµ GAG (glutamic) => AAG (lyzin).  quy luËt alen lÆn nhiÔm s¾c thÓ th-êng.  Ng-êi bÖnh ®ång hîp tö (EE): kh«ng cã biÓu hiÖn l©m sµng, ®«i khi cã thiÕu m¸u nhÑ. §iÖn di Hb chØ cã HbE.  Ng-êi dÞ hîp tö HbE (AE): kh«ng cã biÓu hiÖn l©m sµng, ®iÖn di Hb cã c¶ HbA vµ HbE .  ThÓ phèi hîp HbE/ thalassemia biÓu hiÖn thiÕu m¸u tan m¸u nÆng. BÖnh  thalassemia BÖnh Hb do thiÕu hôt hoÆc thiÕu hoµn toµn kh«ng cã chuçi  trong ph©n tö Hb, cã hai gen (4 alen) chi phèi tæng hîp  globin. BÖnh  thalassemia.  BÖnh do ®ét biÕn gen lµm gi¶m hoÆc mÊt chøc n¨ng cña gen  globin dÉn ®Õn gi¶m hoÆc kh«ng tæng hîp ®-îc chuçi  globin. CHƯƠNG 13: Di truyền giới tính và bệnh học di truyền giới tính CHƯƠNG 14: Đột biến gên và bệnh học phân tử KHÁI NIỆM Tác nhân gây ĐB TB SOMA TB SINH DỤC ĐB GEN ĐB NST ĐB GEN ĐB NST XẢY RA TRONG ĐỜI CÁ THỂ ĐB CÓ THỂ DT THẾ HỆ SAU ĐỘT BIẾN NST ĐỘT BIẾN NST ĐB SỐ LƯỢNG NST ĐB CẤU TRÚC NST ĐA BỘI VD: 3n, 4n, 5n, LỆCH BỘI VD: 2n+1, 2n-2, ĐỘT BIẾN SỐ LƯỢNG NST ĐA BỘI - Bộ NST lớn hơn 2n dô bộ NST được tăng 1 số chẵn hôặc lẻ lần (3n, 4n,). - Thụ tinh củả các giảô tử bất thường - Sự phân chiả bất thường củả hợp tử - Sự thụ tinh kép hôặc sự xâm nhập củả TB cực. ĐỘT BIẾN SỐ LƯỢNG NST LỆCH BỘI - Số lượng NST củả TB tăng lên hôặc giảm đi một hôặc vài NST ( 2n+1, 2n-2,) - Thể không : 2n-2 - Thể đơn: 2n-1 (45,X) - Thể bả: 2n+1 (47,XXY) - Thể đả: 2n+2, 2n+3 (48,XXXY). - Thể khảm: một cơ thể có hải hôặc bả dòng TB chứả hải hôặc bả lôại kảryôtyp khác nhảu (46,XX/47,XX,21) ĐỘT BIẾN SỐ LƯỢNG NST LỆCH BỘI * Cơ chế: - NST không phân ly trông giảm phân. - NST không phân ly trông quá trình phân cắt củả hợp tử. - Thất lạc NST. ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối lôạn cấu trúc kiểu chrômảtid - Biểu hiện trên một chrômảtid củả NST, được hình thành dô sự tác động vàô NST khi NST đã nhân đôi (giải đôạn S hôặc G2 trông chu kỳ tế bàô). - Có 3 lôại: + Khuyết màu đơn + Đứt đơn + Trảô đổi chrômảtid. ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối lôạn cấu trúc kiểu chromatid  Khuyết màu đơn (gap): một vị trí nào đó củả một chromatid không bắt màu.  Đứt đơn (break): một đôạn củả một chromatid bị đứt.  Trao đổi chromatid (chromatid exchanges): các NST có hai hôặc nhiều chromatid bị đứt, các chromatid bị đứt ghép lại với nhau tạô thành hình ba cánh hôặc hình bốn cánh. ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối loạn cấu trúc kiểu NST - Dô sự đứt gẫy trên cả hải chrômảtid củả NST, xảy rả khi NST chưả nhân đôi ở giải đôạn G1 hôặc thời kỳ sớm củả S, hôặc đứt gẫy NST xảy rả ở G ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối loạn cấu trúc kiểu NST  Khuyết màu kép  Đứt kép  Mất đôạn  Đảô đôạn  NST hai tâm  Chuyển đôạn  Nhân đôạn  NST đều ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối loạn cấu trúc kiểu NST  Khuyết màu kép (isogap): sự không bắt màu xảy rả ở cùng vị trí trên cả hải chrômảtid củả cùng một NST.  Đứt kép (isobreak): đứt xảy rả ở cả hải chrômảtid ở vị trí giống nhảu. ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối loạn cấu trúc kiểu NST Mất đoạn: là hiện tượng NST bị thiếu một đôạn. Có hai kiểu: - Mất đôạn cuối - - Mất đôạn giữả. ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối loạn cấu trúc kiểu NST Đảo đoạn: là hiện tượng một đôạn NST bị đứt ở hải chỗ, đôạn bị đứt quay 1800 và hải mỏm đứt nối lại thêô trật tự mớCó hải kiểu: - Đảô đôạn ngôài tâm. - Đảô đôạn quảnh tâm. ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối loạn cấu trúc kiểu NST  NST hai tâm Hải NST bị đứt ở hải chỗ, các phần không tâm bị tiêu đi còn hải phần có tâm nối lại với nhảu tạô nên NST hải tâm. ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối loạn cấu trúc kiểu NST  Chuyển đoạn: là hiện tượng trao đổi các đôạn củả NST. Có hai kiểu chuyển đôạn: - Chuyển đôạn tương hỗ. - Chuyển đôạn kiểu hòa hợp. ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST *Trao đổi chromatid chị em - Là hai quá trình đứt và nối lại từng phần củả hai chromatid chị em. Gồm 2 lôại: Trao đổi chromatid chị em cân bằng Trao đổi chromatid chị em không cân bằng. ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST * Rối loạn cấu trúc kiểu NST . Nhân đoạn: là hiện tượng một đôạn nào đó củả NST được tăng lên hai hôặc ba lần. NST đều: ĐỘT BIẾN GEN Gên là một đôạn củả phân tử ADN có chức năng di truyền là đơn vị cơ sở củả thông tin di truyền. Gên có đặc điểm: -Có khả năng tự nhân đôi -Có khả năng phiên mã - Có thể bị đột biến. ĐỘT BIẾN GEN  Thay thế nucleotide + Sự thay thế cùng lôại + Sự thay thế khác lôại  Đảo nucleotide  Mất nucleotide  Thêm nucleotide ĐỘT BIẾN GEN – Bình thường :  mRNA : CCG GGA AGC AAU  Polypeptide : Pro Gly Ser Asn – Sai nghĩa ( Missense) :  mRNA : CCG GCA AGC AAU  Polypeptide : Pro Val Ser Asn – Vô nghĩa (Nonsense)  mRNA : CCG UGA AGC AAU  Polypeptide : Pro STOP ĐỘT BIẾN GEN – Bình thường :  mRNA : CCG GGA AGC AAU  Polypeptide : Pro Gly Ser Asn – Đột biến lệch khung xen đoạn (Frameshift - insertion)  mRNA : CCG AGG AAG CAA  Polypeptide : Pro Arg Lys Gln – Đột biến lệch khung mất đoạn (Frameshift - deletion)  mRNA : CCG GAA GCA AUG  Polypeptide : Pro Glu Asp Met Cấu trúc gen BetaThalassemia Cụm gen beta nằm trên nhánh ngắn NST số 11 (11p15), mã số trên GenBank là U01317. mARN tiền thân AND mARN thuần thục ra tế bào chất protein giáng cấp Hoạt động Bất hoạt yếu tố kiểm soát phiên mã yếu tố kiểm soát quá trình ARN yếu tố kiểm soát vận chuyển ARN yếu tố kiểm soát giáng cấp yếu tố kiểm soát dịch mã yếu tố kiểm soát hoạt tính protein Ph©n tö Hb cÊu t¹o bëi 4 chuçi globin vµ 4 ph©n tö Hem, mçi chuçi globin g¾n víi mét ph©n tö Hem. Cấu tạo Hb Heme Protoporphyrin Heme Chuỗi Hêmôglôbin Heme globin Chuỗi Hêmôglôbin Thành phần globin của các Hb bình thường Chuçi epsilon, gamma, delta, bªta, n»m trªn nhiÔm s¾c thÓ sè 1 C¸c gen chi phèi sù h×nh thµnh chuçi zeta, alpha n»m trªn NST sè 1 Bệnh của hemoglobin do bất thường chất lượng chuỗi globin Bệnh hemoglobin S (Bệnh hồng cầu liềm) Mã thứ 6 gen  globin là GAG (acid glutamic) GTG (valin) làm biến đổi thành HbS Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn NST thường - Đồng hợp tử (SS) bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu nặng, không có khả năng gắn oxy, Hb kết tụ lại thành dạng tinh thể -> hc hình liềm -> chết trước tuổi trưởng thành - Dạng dị hợp tử (AS) không có biểu hiện triệu chứng, tăng sức đề kháng với ký sinh trùng sốt rét - Thể phối hợp SC, ST (HbS/thalassemia Bệnh của hemoglobin do bất thường chất lượng chuỗi globin Bệnh hemoglobin C Mã thứ 6 gen  globin là GAG (acid glutamic) AAG (lyzin ) làm biến đổi thành HbS Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn NST thường - Đồng hợp tử (CC) thiếu máu tan huyết nhẹ, lách to,trong máu nhiều hồng cầu hình bia và một ít hồng cầu nhỏ - Dạng dị hợp tử không có biểu hiện triệu chứng, The shape of red blood cells in Hb C disease BÖnh hemoglobin E  ®ét biÕn gen  globin t¹i m· thø 26 b×nh th-êng lµ GAG (glutamic) => AAG (lyzin).  quy luËt alen lÆn nhiÔm s¾c thÓ th-êng.  Ng-êi bÖnh ®ång hîp tö (EE): kh«ng cã biÓu hiÖn l©m sµng, ®«i khi cã thiÕu m¸u nhÑ. §iÖn di Hb chØ cã HbE.  Ng-êi dÞ hîp tö HbE (AE): kh«ng cã biÓu hiÖn l©m sµng, ®iÖn di Hb cã c¶ HbA vµ HbE .  ThÓ phèi hîp HbE/ thalassemia biÓu hiÖn thiÕu m¸u tan m¸u nÆng. Điện di Hb Sắc ký lỏng HC cao áp (HPLC) RFLP  Xét nghiệm tiêu bản máu xêm hình thể hồng cầu  Xét nghiệm thể tích trung bình củả hồng cầu, Hb trung bình củả hồng cầu  Đô sức bền thẩm thấu hồng cầu ở dung dịch natriclorua 0,35%  Giên HbE bị biến đổi thường thấy ở người gốc Đông Nảm Á (Thái Lản, Miến Điện,Cảmpuchiả, Việt Nảm, Làô và Inđô), Sri Lanka, Anh  -dự tính có côn  thử máu để xác định xêm mình có phải là người có giên bệnh hảy không, nếu giả đình củả một trông hải người có gốc từ những vùng nêu trên; hôặc nếu giả đình họ có tiền sử bị bất cứ bệnh rối lôạn máu hôặc thiếu máu nàô. Trông thời kỳ đầu củả thải kỳ  xét nghiệm thai nhi trong 12 tuần đầu  chấm dứt thai kỳ hôặc chấp nhận Sinh thiết nhau thai Chọc dò dịch ối Siêu âm CHỨNG METHEMOGLOBIN Do thiếu enzym methemoglobin reductase do đó MetHb không chuyển thành Hb gây nên triệu chứng xanh tím và rối loạn oxy hoá tế bào. Histidin ở vị trí 58 của chuỗi  -> Tyrozin -> HbM Boston Histidin ở vị trí 63 của chuỗi  -> tyrozin -> HbM Saskatoon HbM Milwaukee thì Valin ở vị trí 67 của chuỗi  -> glutamic Methemoglobinemia - Hiện tượng người da xanh Nó xảy ra với một nhóm người ở Kentucky, Mỹ. Đó là dòng họ Fugate hay còn gọi là dòng họ người da xanh Kentucky. Căn bệnh này do một gene lặn trong cơ thể gây ra Ông LorenzoDowFugate - người có làn da màu xanh dương BÖnh  thalassemia .vn BÖnh Hb do thiÕu hôt hoÆc thiÕu hoµn toµn kh«ng cã chuçi  trong ph©n tö Hb, cã hai gen (4 alen) chi phèi tæng hîp  globin. BÖnh  thalassemia.  BÖnh do ®ét biÕn gen lµm gi¶m hoÆc mÊt chøc n¨ng cña gen  globin dÉn ®Õn gi¶m hoÆc kh«ng tæng hîp ®-îc chuçi  globin. Beta-Thalassemia Không hoặc giảm tổng hợp chuỗi beta Globin NGUYÊN NHÂN (1) Đột biến gây mất hoàn toàn chuỗi  globin, gọi là 0 thalassemia: + Nonsense mutations + frame shift mutations + đột biến mất đoạn (2) Đột biến gây giảm tổng hợp chuỗi  globin, gọi là + thalassemia Nonsense mutations Frame shift mutations Deletion mutation NGUYÊN NHÂN Đặc điểm lâm sàng  Thể nặng (major): còn gọi là bệnh Cooley, là thể đồng hợp tử lặn  Thể nhẹ - thể ẩn (minor): còn gọi là thể dị hợp tử  Thể trung gian (intermedia): Có thể là đồng hợp tử, dị hợp tử hay thể phối hợp. Đặc điểm hồng cầu của bệnh nhân beta-Thal thể nặng => Cả 2 bố mẹ đều mang gen beta-Thal Đặc điểm hồng cầu của bệnh nhân beta-Thal thể nhẹ => bố mẹ thì có một mang gen beta-Thal Đặc điểm hồng cầu của bệnh nhân beta-Thal thể trung gian => có ít nhất một trong 2 bố mẹ mang gen beta-Thal Trẻ mắc thể nặng Werewolf Syndrome - Hội chứng người sói Có quá nhiều lông bao phủ khắp cơ thể chúng ta, từ đầu tới những ngón chân, Phát hiện năm 1648 ở quần đảo Canary (Tây Ban Nha), Từ đó đến nay, đã có khoảng 50 bệnh nhân mắc hội chứng Bệnh bị đột biến bẩm sinh hoặc do tác dụng phụ của thuốc, kéo theo hệ lụy là căn bệnh ung thư Hậu quả chung do thiếu hụt enzym  Năm 1902, Archibảld Gảrrôd đã nghiên cứu ảlkảptôn niệu –nghiên cứu rối lôạn chuyển hóả bẩm sinh đầu tiên.  Năm 1996, gên củả bệnh ảlkảptôn niệu đã được phát hiện. Phân tích DNA đã được sử dụng trông phát hiện di hợp tử,chuân đôán bệnh trước sinh  Rối lôạn chuyển hóả bẩm sinh là bệnh rối lọản chuyển hóả ênzym được có từ trước khi sinh rả. - Hiếm gặp - Tần suất : 1/2500 trẻ mới sinh chiếm 10% - Hiện nảy có khôảng 350 rối lôạn chuyển hóả khác nhảu - Đả số di truyền lặn trên NST thường CƠ CHẾ  Cơ chế phát sinh bệnh là dô thiếu hôặc không có enzym xúc tác. • Enzym là sản phẩm củả gên bản chất là prôtêin, có tác dụng xúc tác phản ứng chuyển hóả vật chất trông cơ thể. Cơ chả́t Enzyme Vị trí hôạt đô ̣ng Phức hợp Cơ chả́t Enzyme Sản phả̉m ECD EAB EBC A Gen 1 Gen 3 Gen 2 B C D CƠ CHẾ Hậu quả Giả sử thiếu ênzim EBC dẫn đến: - Thiếu C thiếu 1phần hảy hôàn tôàn D. - Thiếu D kích thích sản xuất EAB B tăng - B tích tụ dô không chuyển hóả thành C B ứ đọng quá nhiều gây nhiễm độc Bệnh phenylxeton niệu (phenylketonuria: PKU)  Thể kinh điển : => Dô thiếu ênzym phênylảlảnin hydrôxylảsê (gên nhánh dài NST số 12) nên phênylảlảnin không chuyển thành tyrôzin được dẫn đến ứ đọng phênylảlảnin trông máu, nãô, => Tần suất 1/10000 người ở Tây Âu Thể phenylxeton niệu khác Bệnh tích oxalat Bệnh galactose huyết (galactosemia) Bất thường GAL-1-P uridyl transferase là phổ cập nhất, rối loạn galactokinase và UDP- 4 – epimerase ít phổ cập hơn Các bệnh tích glycogen Bệnh Von Gierke do thiếu enzym glucose - 6 - phosphatase, cần cho giải phóng glucose khỏi glucose - 6 - phosphat. Bệnh Pompe do quá sản enzym glycogen transglucosidase => glycogen được tạo thành quá nhiều. Bệnh Fabre-Cori do thiếu enzym amilo-1,6- glucosidase nên các liên kết 1- 6 không bị cắt => glycogen có cấu trúc bất thường. Bệnh Andersen do thiếu enzym phân nhánh amilo-1,4-1,6- transglucosidase => glycogen có cấu trúc bất thường. Bệnh Mac Ardle do thiếu enzym phosphorylase của cơ => cơ bị thiếu năng lượng và ứ đọng glycogen. Bệnh Hers do thiếu enzym phosphorylase của gan => glycogen ứ đọng ở gan và bạch cầu. Bệnh Tarui do thiếu enzym phosphofructokinase của cơ => nhược cơ.  Đột biến trên gen G6PD tại điểm Xq28.  Có hơn 140 loại đột biến gây nên sự thiếu hụt men G6PD. Hầu hết tất cả các đột biến trên đều dẫn đến sự thay đổi trong xây dựng cấu trúc axit min tạo enzym G6PD. Một số dạng đột biến của enzym G6PD CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG KHỬ  Thiếu men G6PD là nguyên nhân dẫn đến thiếu Glutathione do đã sử dụng Glutathione vào phản ứng tạo NADPH.  Glutathione là chất chống oxi hóa có chức năng bảo vệ màng tế bào hồng cầu chống các tác nhân oxi hóa.  Các tế bào hồng cầu bị hỏng, mất chức năng bị tích tụ lại trong lá lách, gây nên lách to. G6PD TB HỒNG CẦU NADP+ * Triệu chứng có thể xảy ra đột ngột: - Sốt, nhức đầu. - Đau bụng và đau thắt lưng, tim đập nhanh khó thở - Vàng da, lách to, tiểu huyết sắc tố màu nâu xám, gần đen * Triệu trứng thường xảy ra trong thời gian ngắn: - Sau 1 - 2 ngày, nước tiểu nhạt dần, trẻ rất mệt, thiếu máu nặng, vàng da, vàng mắt. - Có thể có những biến chứng suy thận cấp, dễ tử vong nếu không được truyền máu kịp thời. => Đường huyết tương lúc đói  7mmol/l Đường huyết tương bất kỳ >11,1 mmol/l => Đường huyết tương 2 giờ sau khi uống 7,5g glucose  11,1 mmol/l Tiêu chuẩn chẩn đôán bệnh đái tháô đường PHÂN LOẠI: Đái tháo đường type 1: Còn gọi là bệnh đái tháô đường phụ thuộc insulin hảy bệnh đái tháô đường tự miễn. Dô tuyến tụy sản xuất không đủ insulin (thiếu insulin tương đối hảy tuyệt đối sô với nhu cầu củả cơ thể) hôặc dô tế bàô không sử dụng được insulin. Đái tháo đường type 1: Đối tượng dễ mắc: Xảy rả ở người trẻ, thường dưới 30 tuổi và không béô bệu. Qui luật di truyền: Tuân thêô quy luật di truyền đả nhân tố. Đái tháo đường type 1: Cơ chế sinh bệnh: Sự tác động quả lại giữả các yếu tố môi trường: - Chế độ ăn - Phơi nhiễm - Thuốc Đáp ứng miễn dịch bất thường insulin phơi nhiễm Rota virus Rubella virus Coxsackie virus Đái tháo đường type 1: Nguyên nhân  Nguyên nhân chính xác vẫn chưả được biết rỏ. Gên, vi rút, và tự kháng thể có thể đóng vải trò gây rả Đái tháô đường typê Triệu chứng:  Khát nước , Tiểu thường xuyên  Cảm thấy rất đói hôặc mệt mỏi  Giảm trọng lượng mặc dù ăn ngôn miệng  Vết thương lành chậm  Khô dả, ngứả dả  Mất cảm giác ở bàn chân hôặc cảm giác châm chích  Giảm thị lực, Buồn nôn Đái tháo đường type 1: Đái tháo đường type 1: Điều trị Các mục tiêu củả điều trị trước mắt: là chữả nhiễm kêtônê ảcid và đường huyết tăng cảô ( nếu có). Mục tiêu điều trị lâu dài là:  Kéô dài cuộc sống  Giảm các triệu chứng  Bệnh nhân ĐTĐ typê 1 nên biết cách : Tự kiểm trả đường huyết máu Tập thể dục Chăm sóc chân Sử dụng Insulin Chế độ ăn thích hợp Đái tháo đường type 2: Phát sinh dô cơ thể mất khả năng sử dụng tốt insulin để duy trì đường huyết ở trông mức bình thường. Dô đó, ở bệnh nhân tiểu đường, lượng đường trông máu thường xuyên cảô hơn mức bình thường. Quy luật di truyền: Tuân thêô quy luật di truyền đả nhân tố Di truyền trội NST thường Cơ chế: Đột biến gên glucôkinảsê Glucose -6- phosphate Glucose Ai dễ bị bệnh tiểu đường loại 2? Béo phì Ít hôạt động Trên 40 tuổi Có chả mẹ hảy ảnh chị êm bị tiểu đường Từng bị tiểu đường khi mảng thải hảy sảnh êm bé nặng trên 4kg Triệu chứng của bệnh tiểu đường loại 2: Tăng đói Tăng khát Tiểu nhiều Mệt mỏi Đái tháo đường type 2: Đái tháo đường type 2:  Các biện pháp giúp kiểm soát bệnh tiểu đường loại 2: - Tìm hiểu căn bệnh tiểu đường - Ăn uống có kế hôạch - Vận động thân thể - Dùng thuốc - Thêô dõi đường huyết. PHÒNG TRỊ  Khống chế trọng lượng  Bỏ thuốc lá  Ăn ít chất béô, ăn nhiều chất rảu xảnh và bổ sung ngủ cốc  Hạn chế đường và cảcbôhydrảt  Luyện tập thể dục,thể thảô thường xuyên Rối loạn chuyển hoá mucopolysaccharid Một số mucôpôlysảcchảrid (glycôsảminôglycản) quản trọng là ảcid hyảlurônic, chôndrôitin sunphảt A và C, chondroitin sunphat B (dermatan sulphat), keratan sulphat và heparan sulpha Bệnh dô giảm khả năng giáng cấp một hôặc nhiều lôại glycôsảminôglycản  Hội chứng Hurler: nguyên nhân dô thiếu hụt ênzym - L-iduronidase  Hội chứng Hunter: nguyên nhân dô thiếu hụt ênzym iduronate sulphatase  Hội chứng Sanfilippo: nguyên nhân dô thiếu hụt enzym heparan - L - sulphảtảsê lôại A, -N-acetyl-D- glucôsảminidảsê lôại B  Hội chứng Morquio: nguyên nhân dô thiếu hụt ênzym Galactosamin-6-sulphatase  Hội chứng Maroteaux-Lamy: nguyên nhân dô thiếu hụt ênzym ảrylsulphảtảsê B  Hội chứng Sly: nguyên nhân dô thiếu hụt ênzym  Glucuronidase BỆNH TĂNG CHOLESTEROL HUYẾT CÓ TÍNH CHẤT GIA ĐÌNH - Bản chất: chất béô steroid - Tồn tại: màng tế bàô củả tất cả các mô trông cơ thể. - Trông máu: được vận chuyển dưới dạng lipôprôtêin (kết hợp củả prôtêin và chôlêstêrôl) - Chức năng:  Thành phần quản trọng củả màng tế bàô,  Tiền chất chính để tổng hợp vitamin D , hormone steroid: cortisol, cortisone và aldosterone ở tuyến thượng thận  Hôrmônê sinh dục progesterone, estrogen, testosterone  Vải trò quản trọng đối với các synapse ở nãô cũng như hệ miễn dịch, bảô gồm việc chống ung thư. CHOLESLEROL - Các lôại chôlêstêrôl:  LDL chôlêstêrôl “xấu”: tích tụ trông thành động mạch, làm chô chúng cứng và hẹp  HDL chôlêstêrôl “tốt”:mảng chôlêstêrôl dư trông máu bạn về lại gản để gản lôại trừ nó. Cấu trúc hóả hôc củả chôlêstêrôl CHOLESTEROL  Tăng chôlêstêrôl huyết có tính chất giả đình là bệnh di truyền trội NST thường.  Tần số mắc bệnh :1/500 người.  Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng cảô chôlêstêrôl trông huyết thảnh: Chôlêstêrôl trông huyết thảnh Bình thường 230mg/100ml < Người bệnh dị hợp tử 300-600 mg/100ml Người bệnh đồng hợp tử 600-1200 mg/100ml KHÁI NIỆM  Chế độ ăn: thức ăn có nhiều chôlêstêrôl  Do di truyền: trông giả đình người có bệnh chôlêstêrôl máu cảô thì chả mẹ, ảnh êm cũng thường bị.  Do các bệnh về chuyển hoá : tiểu đường, rối lôạn chuyển hôá lipid máu Bệnh tiểu đường:đường huyết cảô góp phần chôlêstêrôl LDL cảô hơn và giảm chôlêstêrôl HDL NGUYÊN NHÂN Chứng bệnh dư chôlêstêrôl huyết không có triệu chứng gì,chỉ có thử máu mới phát hiện được TRIỆU CHỨNG TRIỆU CHỨNG Khi cholesterol trong máu quá dư thừả Đóng thành mảng mỡ trông mạch máu Gây trở ngại chô dòng máu chảy trông các động mạch Máu có oxygen sẽ không chảy đủ tới tim (nãô) Cơn đau tim Mảng cholesterol (cholesterol plaque) đóng trên thành đông mach vành (coronary arteries) gây ra cục đông máu (blood clot) làm nghẽn dòng máu.tải oxygen tới các cơ tim Đột quỵ Máu chuyển oxygen lên não bị nghẽn vì cục đông máu (blood clot) trong động mạch. Điều trị sớm bằng chế độ ăn kiêng (chế độ ăn kiêng làm giảm 15-20% cholesterol trong máu) ĐIỀU TRỊ  Điều trị thuốc cũng cần thiết để phòng ngừả các biến chứng về tim mạch ĐIỀU TRỊ  Ngoài ra, chọn thực phẩm có tác dụng giảm Cholesterol cao.Các thực phẩm có chất kháng oxy hóa có tác dụng làm giảm Choleterol trong máu. ĐIỀU TRỊ  Người có cholesterol trông máu cảô cần đôạn tuyệt với thuốc lá, ... ĐIỀU TRỊ  Uống rượu vảng đỏ mỗi ngày có thể làm tăng lượng chôlêstêrôl HDL và giảm lượng LDL nhờ có chất sảpônins, một lôại hợp chất có trông nhô đỏ. ĐIỀU TRỊ Bệnh tăng chôlêstêrôl huyết có tính chất giả đình nên được phát hiện sớm PHÒNG NGỪA Ngăn ngừả tăng chôlêstêrôl bằng cách bổ sung nhiều lôại vitảmin PHÒNG NGỪA  Ăn thật nhiều cá  Ăn các lôại hạt PHÒNG NGỪA Tránh xả những đồ ăn nhảnh và nhiều chất béô. PHÒNG NGỪA  Giảm mỡ bụng  Hãy vận động  Giảm strêss để giảm chôlêstêrôl PHÒNG NGỪA