Bài giảng Chuyển hoá Hemoglobin - Trần Huy Thịnh

Chuyển hoá Hemoglobin TS. Trần Huy Thịnh Dept. of Biochemistry - HMU Mục tiêu 1.  Trình bày được sơ đồ thoái hóa hemoglobin. 2.  Trình bày được nguyên nhân, các đặc điểm hóa sinh của hội chứng vàng da 3.  Trình bày được bệnh lý do rối loạn tổng hợp Hem và globin. Mở đầu •  Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu. •  Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày –  Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mô giải phóng Hb –  Hb thủy phân thành Hem và Globin –  Hem thoái hóa thành bilirubin –  Globin thoái hóa thành acid amin •  Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin –  Tổng hợp hem –  Tổng hợp globin Thoái hóa hemoglobin Hồng cầu già Lách, tủy xương, tế bào Kupfer của gan Đại thực bào Gan Thoái hóa Hemoglobin Thoái hóa hem •  Bilirubin là sản phẩm thoái hóa của hem Thoái hóa hem Thoái hóa hem (tiếp) Thoái hóa Hem (tiếp) Bilirubin liên hợp (Bilirubin diglucuronat) Theo mật xuống ruột Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do và thoái hóa thành urobilinogen Phần nhỏ được tái hấp thu về gan theo tĩnh mạch cửa, tới thận và bài tiết ra ngoài nước tiểu urobilin Phần lớn chuyển thành stercobilinogen stercobilin, sắc tố chính của phân UDP-Glucuronyl transferase Tan huyết nội mạch •  Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp vào tuần hoàn Tan huyết nội mạch Hb tự do Hem tự do Hematin tự do Hem- Hemopexin Hematin -Hemopexin Gan: thoái hóa tiếp bởi Hemoxygenase Hb- Haptoglobin Tế bào võng nội mô: Thoái hóa Hem như đã trình bày + Haptoglobin + Hemopexin Hội chứng vàng da  Vàng da: Tăng bilirubin máu  Bilirubin trực tiếp (liên hợp)  Bilirubin gián tiếp (tự do) Bilirubin toàn phần •  Bilirubin tự do (Gián tiếp) -  Không liên hợp -  Trước gan -  Không tan trong nước, tan trong lipid, dung môi hữu cơ -  Độc •  Bilirubin liên hợp (Trực tiếp) -  Liên hợp với a. glucuronic -  Sau gan -  Tan trong nước - Không độc •  Vàng da trước gan -  Vàng da tan huyết: do tăng hủy hồng cầu: + Các bệnh về Hb: Thalassemia, HbS + Di truyền: Thiếu G6PD + Mắc phải: nhiễm khuẩn, sốt rét + Miễn dịch: bất đồng nhóm máu mẹ con Phân loại các trường hợp vàng da tăng bilirubin huyết thanh •  Vàng da trước gan Vàng da sinh lý ở trẻ sơ sinh: xuất hiện khoảng 2-3 ngày sau sinh. Bilirubin huyết thanh tăng cao vài ngày sau sinh rồi giảm dần và trở về bình thường trong khoảng 2 tuần. Nguyên nhân: (a) Các hồng cầu dễ vỡ hơn (b) gan chưa hoàn thiện nên thiếu hụt tạm thời UDP-glucuronyl transferase; (c) tăng tái hấp thu bilirubin ở ruột, bởi beta- glucuronidase trong phân của trẻ sơ sinh thủy phân bilirubin liên hợp thành bilirubin không liên hợp tái hấp thu thụ động. Ngoài ra có thể do sữa mẹ có nhiều beta-caroten, do chế độ ăn của bà mẹ có quá nhiều rau xanh và hoa quả có màu như cà rốt, đu đủ. Phân loại các trường hợp vàng da tăng bilirubin huyết thanh Phân loại các trường hợp vàng da tăng bilirubin huyết thanh •  Vàng da bệnh lý ở trẻ em: diễn ra trong những giờ đầu sau sinh, diễn biến nhanh, thiếu máu, lách to (Bất đồng Rh, nhiễm trùng)  Kết quả xét nghiệm: Tăng chủ yếu Bilirubin tự do, Bilirubin liên hợp bình thường hoặc tăng ít, phân đậm màu  Nước tiểu: Urobilinogen tăng, sắc tố mật, muối mật (-) Hội chứng vàng da •  Vàng da tại gan –  Trước microsom gan: Thuốc ảnh hưởng tới sự hấp thu bilirubin, ví dụ: rifampicin –  Tại microsom gan: Đẻ non, Viêm gan –  Sau microsom: Suy giảm bài tiết: viêm gan, thuốc –  Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan, thâm nhiễm, teo đường mật, khối u •  Vàng da tại gan: -  Tổn thương rối loạn tại gan gây giảm khả năng liên hợp -  Tắc nghẽn đường mật trong gan -  Hội chứng Dubin-Johnson và hội chứng Rotor: rối loạn vận chuyển, dự trữ hay bài tiết mật ở gan Phân loại các trường hợp vàng da tăng bilirubin huyết thanh •  Vàng da tại gan -  HC Gilbert: suy giảm sự hấp thu bilirubin của TB gan, nồng độ bilirubin thường dưới 3mg/100ml và là bilirubin tự do. - HC Crigler-Najjar: thiếu hụt enzym UDP-glucuronyl transferase. Chia 2 typ: typI bệnh nặng, không có UDP- glucuronyl transferase trong gan, bilirubin liên hợp không được tạo thành, mật nhạt màu; typII nhẹ hơn, thiếu hụt enzym, bilirubin liên hợp được tạo thành ít. - Kết quả xét nghiệm: Bilirubin tự do tăng, Bilirubin liên hợp tăng Phân loại các trường hợp vàng da tăng bilirubin huyết thanh •  Vàng da sau gan - Do sự tắc nghẽn đường dẫn mật do sỏi mật, khối u, giun chui ống mật.   Kết quả xét nghiệm - Bilirubin liên hợp tăng rất cao trong máu; trong nước tiểu có nhiều bilirubin liên hợp (sắc tố mật), nồng độ urobilinogen trong nước tiểu giảm. Nếu tắc nghẽn nhiều, phân sẽ bạc màu. Tắc mật kéo dài khả năng liên hợp của gan bị ảnh hướng => Bilirubin tự do tăng dần Phân loại các trường hợp vàng da tăng bilirubin huyết thanh Hội chứng vàng da •  Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin Bệnh Tổn thương Bilirubin Đặc điểm lâm sàng Hội chứng Crigler-Najjar Thiếu hụt trầm trọng UDP-glucuronyl transferase bilirubin tự do ⇑⇑⇑ Vàng da nặng Hội chứng Gilberts Giảm hoạt tính của UDP-glucuronyl transferase Bilirubin tự do ⇑ Vàng da nhẹ khi bị ốm Hội chứng Dubin- Johnson Bất thường vận chuyển bilirubin liên hợp vào hệ thống dẫn mật Bilirubin liên hợp ⇑⇑ Vàng da nhẹ HỘI CHỨNG VÀNG DA •  Vàng da sau gan –  Sỏi mật –  Hẹp đường mật –  K đầu tụy hay K đường mật –  Viêm đường mật –  Teo đường mật ở trẻ em Sinh tổng hợp Hem Bước 1 xảy ra trong ty thể (pư 1) Bước 2: ở bào tương (pư 2-5) Bước 3: Ty thể (pư 6-8) Rối loạn sinh tổng hợp hem Porphyria •  Các chất ức chế enzym gây porphyria •  Bệnh porphyria di truyền Porphyria do chất ức chế enzym •  PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros” (nước tiểu màu tím). Thường gây các rối loạn thần kinh •  ALA dehydratase - chì •  Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì, cadmium, hexachlorobenzene •  Ferrochelatase - chì Bệnh Porphyria do di truyền •  Thiếu hụt một trong các enzym xúc tác quá trình tổng hợp heme •  Phân loại – dựa vào vị trí tích luỹ các sản phẩm trong quá trình tổng hợp Heme o  Hepatic – Gan o  Erythropoietic – Hồng cầu •  Phân loại dựa vào đặc điểm lâm sàng: –  Porphyria cấp – ảnh hưởng hệ thống thần kinh –  Porphyria thể da– ảnh hưởng da Rối loạn sinh tổng hợp globin Thalassemia: •  Rối loạn số lượng chuỗi globin. Bất thường ở gen tổng hợp. •  Suy giảm tổng hợp chuỗi Alpha hoặc beta •  Thể nhẹ hay nặng tùy mức độ trầm trọng, người lành mang gen bệnh •  Huyết tán, thiếu máu hồng cầu nhỏ Rối loạn tổng hợp chuỗi globin •  Bệnh hemoglobin (hemoglobinopathies) •  Bất thường về cấu trúc globin: tổn thương gen cấu trúc •  Ví dụ: bệnh HbS Hb bình thường là α2 β2: trong HbS tổn thương chuỗi β (Val ở vị trí số 6 thay bởi Glu) Các loại hemoglobin ở người Qúa trình hình thành Hb người ĐỊNH NGHĨA BỆNH THALASSEMIA BỆNH THALASSEMIA 1.  ĐN: sự giảm hay mất 1 hay nhiều chuỗi globin 2.  PHÂN LỌAI :   α Thalassemia: chuỗi α bị giảm   β Thalassemia: chuỗi β bị giảm ĐỊNH NGHĨA BỆNH HEMOGLOBIN BỆNH HEMOGLOBIN 1.  ĐN: Thay đổi cấu trúc trên chuỗi globin 2.  PHÂN LOẠI: 1.  Thay đổi cấu trúc aa trên chuỗi β: 1.  HbS α2β2,( 6glu→ val ) 2.  HbC α2β2( 6glu→ lys) 3.  HbE α2β2 ( 20glu→ lys) 2.  Thay đổi cấu trúc trên chuỗi α: 1.  Hb Ottawa α2 ( 15 lis → arg) β2 2.  Hb Anatharaj α2 (11lis →glu) β2 3.  Tăng chiều dài chuỗi α: Hb Constant Spring :α2 (15 lis → arg) β2