Bài giảng: Bệnh Hạch lympho

thể nhầm với u lympho không Hodgkin. Sự khác biệt giữa viêm hạch hoại tử mô bào với u lympho ác tính không Hodgkin thể hiện ở các điểm sau: + Tổn thương viêm hạch hoại tử mô bào xóa cấu trúc không hoàn toàn. + Sự có mặt của các tế bào đơn nhân dạng tương bào ở chu vi của tổn thương viêm hạch hoại tử mô bào. + Các hình ảnh tế bào học lành tính của các quần thể tế bào hỗn hợp trong các vùng tổn thương. Nguồn gốc của bệnh Kikuchi- Fujimoto chưa được biết rõ. Trong khi các virus, chẳng hạn như virus herpes 6 ở người, EBV và virus viêm gan B đã được liên hệ với bệnh Kikuchi- Fujimoto song sự kết hợp này chưa được khẳng định. 1.3.2. Bệnh hạch trong nhiễm HIV Những bệnh nhân bị nhiễm HIV có thể biểu hiện ở nhiều hạch, trong thời gian dài. Tổn thương sớm của hạch lympho trong nhiễm HIV là hiện tượng quá sản của các tâm nang chiếm ưu thế. Các tâm nang có thể có hình ảnh quả tạ, ngoằn ngoèo hoặc hình răng cưa. Các nang chứa nhiều đại thực bào và tương bào. Vùng áo nang thường nghèo nàn hoặc không có, tạo nên các trung tâm mầm “không áo”. Các trung tâm mầm khác có thể bị phá vỡ (tiêu nang) do xâm nhập của các lympho bào nhỏ. Các vùng gian nang có tăng sinh mạch và chứa nhiều tương bào. Các bạch cầu hạt và các đại thực bào đứng riêng lẻ hay thành cụm. Hay gặp quá sản của các lympho bào B dạng đơn nhân giống như trong bệnh Toxoplasma. Sự biến mất của các nang, giảm lympho bào và tăng sinh mạch máu trong tình trạng cuối cùng của nhiễm HIV có thể giống u lympho nguyên bào miễn dịch. Trong hạch của các bệnh nhân nhiễm HIV có thể chứa nấm hoặc các mycobacterium không điển hình. 1.3.3. Phản ứng quá sản nang Là hình ảnh thường gặp nhất của các phản ứng quá sản hạch. Tổn thương thưòng gặp ở trẻ em nhiều hơn người lớn. Vùng B của hạch to hơn do sự gia tăng cả các trung tâm mầm. Các trung tâm mầm có hình bầu dục hoặc hình dạng không đều, kích thước to nhỏ khác nhau. Trong nang tăng hoạt động phân bào và thực bào. Bờ của nang chỗ mỏng, chỗ dầy không đồng tâm. Vùng giữa các nang có lympho bào nhỏ và lớn, tương bào và các tĩnh mạch sau mao mạch. Có thể thấy gia tăng tương bào ở vùng tuỷ. Phản ứng quá sản nang có thể gặp trong bệnh giang mai thời kỳ 1 hoặc 2, trong các bệnh tự miễn hoặc phản ứng với một khối u ác tính. 1.3.4. Phản ứng quá sản xoang Phản ứng quá sản xoang là hình ảnh thường gặp, có thể ở các hạch dẫn lưu vùng tổn thương viêm hoặc gần một cơ quan bị ung thư biểu mô. Trên vi thể thấy các xoang rãn rộng với sự quá sản của các mô bào lành tính. Các mô bào có kích cỡ lớn, bào tương ưa eosin nhạt, nhân hình bầu dục, htạ nhân kín đáo. Bào tương tế bào có thể có sắc tố hemosiderin, melamin hoặc các mảnh vụn tế bào. 1.3.5. Phản ứng quá sản vùng cận vỏ Cấu trúc hạch bị xoá, các nang lympho, các trung tâm mầm và xoang hạch không rõ ràng. Mô hạch quá sản lympho bào T, các nguyên bào miễn dịch, đại thực bào, tạo ra hình ảnh “lỗ chỗ” (kiểu mối ăn). Các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch cũng quá sản. Bệnh hay gặp trong nhiễm virus. CHƯƠNG II. U LYMPHO ÁC TÍNH Bệnh hạch ác tính bao gồm 2 nhóm: U lympho ác tính và di căn ung thư tới hạch. Trong phần này, chỉ giới thiệu phần u lympho ác tính với 2 nhóm bệnh: U lympho Hodgkin và u lympho ác tính không Hodgkin. 1. U LYMPHO HODGKIN (BỆNH HODGKIN) Năm 1832, Thomas Hodgkin lần đầu tiên mô tả những dấu hiệu lâm sàng và đại thể của 7 trường hợp có hạch và lách to. Sau đó Samuel Wilks (1856) đã công bố 15 trường hợp bệnh tương tự và đưa ra thuật ngữ bệnh Hodgkin cho loại bệnh này. Năm 1898, K.Sternberg rồi sau đó là Dorothy Reed đã mô tả các đặc điểm của tế bào đặc trưng để chẩn đoán bệnh Hodgkin và sau này mang tên của họ (Tế bào Reed - Sternberg). Trước đây, bản chất của bệnh đã được tranh cãi nhiều. Trong khi rất nhiều người đã tin bệnh Hodgkin là một u lymphô ác tính thì những ý kiến khác đã cho rằng đây là một bệnh nhiễm khuẩn có thể là nhiễm lao hoặc là một bệnh viêm. Nhưng gần đây, những nghiên cứu về di truyền tế bào đã cho thấy có những tế bào bội sinh không hoàn chỉnh và thường là tứ bội trong các mô bị bệnh Hodgkin. Hơn nữa, nhiều trường hợp bệnh có bất thường về nhiễm sắc thể dòng. Những nhận xét đó chứng minh quan điểm về bản chất ung thư của bệnh Hodgkin. Nguồn gốc của các tế bào Reed-Sternberg là các tế bào lympho mà hầu hết là loại tế bào B và thuật ngữ u lympho Hodgkin được ưa thích hơn là bệnh Hodgkin. Rất khó để có thể đưa ra một định nghĩa ngắn gọn và chính xác cho bệnh Hodgkin. Trong thực tế, đã có những ý kiến gợi ý rằng, bệnh Hodgkin có thể là một hội chứng gồm những thực thể khác nhau. Tuy nhiên, có một số dấu hiệu lâm sàng và bệnh học chung cho các thể khác nhau của bệnh Hodgkin và phân biệt chúng với u lympho không Hodgkin. Năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) đã định nghĩa u lympho Hodgkin (ULPH) như sau: u lympho Hodgkin có những đặc trưng sau: - Chúng thường phát sinh ở hạch lympho, đặc biệt hạch vùng cổ. - Phần lớn có biểu hiện về lâm sàng ở người trẻ. - Mô u thường chứa một số lượng nhỏ các tế bào u nhiều nhân (tế bào Reed-Sternberg) cùng rải rác các tế bào một nhân lớn (tế bào Hodgkin) trên một nền gồm hỗn hợp rất nhiều loại tế bào viêm không u. - Các tế bào u thường được bao quanh bởi các lympho bào T tạo hình ảnh giống hoa hồng. 1.1. Dịch tễ học và bệnh sinh ULPH chiếm khoảng 30% các u lympho. Ở Mỹ, hàng năm có khoảng 7900 trường hợp mới mắc, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 3/100 nghìn dân/năm. Bệnh thường gặp ở tuổi trẻ từ 15-35 và lứa tuổi trên 45. Tuy nhiên sự phân bố theo tuổi có sự khác nhau giữa các vùng địa lý. Ở những nước kém phát triển hơn và ở nhóm người có điều kiện kinh tế xã hội thấp hơn của các nước đã phát triển, tỷ lệ gặp ở trẻ em cao hơn và giảm ở người trẻ. Tỷ lệ bệnh Hodgkin thấp trong tất cả các nhóm tuổi được nghiên cứu trong một vài quốc gia Đông Nam Á. Ở Mỹ, bệnh thường gặp hơn ở nam giới với tỷ lệ nam/nữ là: 1,3/1 (trừ typ xơ nốt ở người trẻ). Ở người trẻ, typ xơ nốt và typ giàu lympho bào thường nổi trội, trong khi typ hỗn hợp tế bào và typ mất lympho bào thường nổi trội ở nhóm tuổi già hơn. Ở những nước kém phát triển, typ hỗn hợp tế bào và mất lympho bào thường gặp ở trẻ em và người trẻ. Có lẽ có sự tăng tỷ lệ bệnh Hodgkin và typ hỗn hợp tế bào ở những bệnh nhân AIDS, đặc biệt ở nhóm có tiền sử dùng thuốc đường tĩnh mạch. Bệnh sinh của bệnh vẫn chưa được rõ. Những dữ liệu dịch tễ học cho thấy bệnh Hodgkin ở người trẻ cũng có những đặc điểm về dịch tễ học của nhiễm virut giống như viêm tuỷ bại liệt, tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn, gợi ý bệnh liên quan đến virut. Một gợi ý khác cho là có liên quan đến các yếu tố di truyền trong bệnh sinh của bệnh bao gồm cả các trường hợp xảy ra trong một gia đình. Cũng thấy một tần suất bệnh Hodgkin tăng rõ rệt ở những người có nhóm HLA loại A1, B5, B8, B18. 1.2. Phân loại mô bệnh học Năm 1944, Jackson và Parker chia bệnh Hodgkin thành 3 typ: u bán hạt, u hạt và sacôm, phân loại này đã được áp dụng rộng rãi trong nhiều năm. Smetana và Cohen (1956) bổ sung thêm typ xơ nốt vào phân loại trên. Đến 1963, Lukes và cộng sự chia bệnh thành 6 typ. Tại hội nghị Rye ở New York (1966), phân loại Lukes được sửa đổi và gọi là phân loại Rye và được áp dụng rộng rãi. Đến năm 1994, Nhóm nghiên cứu u lympho Quốc tế đề nghị phân loại REAL. Sau 6 năm áp dụng và được hầu hết các nhà bệnh học đồng tình, năm 2001 TCYTTG đã chấp nhận và phân loại này đã trở thành phân loại u lympho Hodgkin của TCYTTG. U lympho Hodgkin gồm 2 nhóm: u lympho Hodgkin kinh điển và u lympho Hodgkin nổi trội lymphô bào. Cả 2 nhóm này đều có những đặc điểm chung nhưng khác nhau về dịch tễ học, lâm sàng, kiểu hình miễn dịch, gen…Hầu hết các trường hợp u lympho Hodgkin kinh điển nằm trong 3 dưới typ (xơ nốt, hỗn hợp tế bào và mất lympho bào), ít gặp dưới typ giàu lympho bào (phân loại REAL cũng xác nhận 1 dưới typ tạm thời “giàu lympho bào”). Jackson và Parker (1944) Smetana và Cohen (1956) Luckes (1963) Rye (1966) REAL (1994) TCYTTG (2001) U bán hạt U hạt Sacôm U bán hạt Xơ nốt U hạt Sacôm - Lympho bào và mô bào, nốt - Lympho bào và mô bào, lan toả - Xơ nốt - Hỗn hợp tế bào - Xơ hoá lan toả - Liên võng - Nhiều lympho bào - Xơ nốt - Hỗn hợp tế bào - Mất lympho bào - Loại kinh điển: Xơ nốt Hỗn hợp tế bào Mất lympho bào Giàu lympho bào* - Nổi trội lympho bào (* Tạm thời) - U lympho Hodgkin nổi trội lympho bào, nốt. 9659/3 - U lympho Hodgkin kinh điển. 9650/3 + Dưới typ xơ nốt. 9663/3 + Dưới typ hỗn hợp tế bào. 9652/3 + Dưới typ giàu lympho bào. 9651/3 + Dưới typ mất lympho bào. 9653/3 1.3. Vi thể 1.3.1. Đặc điểm chung: Mô u chứa hỗn hợp các thành phần phản ứng và tế bào u. Tế bào u đặc trưng của bệnh là tế bào Reed-Sternberg luôn được hiện diện. Tế bào Reed-Sternberg điển hình có kích thước lớn (20-50micromet), bào tương rộng, thuần nhất hoặc dạng hạt, ưa toan nhẹ hoặc lưỡng tính. Nhân lớn, kích thước thay đổi, thường có những khe lõm chia nhân thành 2 hoặc nhiều múi (ảnh 1). Màng nhân dày, chất nhiễm sắc thô vón và tập trung sát màng nhân. Hạt nhân rất rõ, ưa toan, nằm giữa nhân và tách biệt với chất nhiễm sắc tạo nên một quầng sáng quanh hạt nhân (ảnh 3). Đôi khi thấy tế bào có 2 nhân đối xứng với nhau tạo hình ảnh nhân “soi gương” hay “mắt cú”. Khi nhuộm miễn dịch, các tế bào này thường dương tính với CD15, CD30, đôi khi với CD20 và thường âm tính với CD45(LCA), EMA. Ảnh 1. A. Tế bào Reed-Sternberg B. Tế bào Reed-Sternberg và tính chất đa hình thái tế bào Bên cạnh các tế bào Reed-Sternberg còn có các tế bào Hodgkin là những tế bào lớn có một nhân nhưng không có múi, hạt nhân nổi rõ và nhiều tế bào u lớn đa hình thái (các biến thể của tế bào Reed-Sternberg) với những dấu hiệu đặc trưng trong mỗi dưới typ của bệnh Hodgkin. Pha trộn với những tế bào ác tính là các tế bào phản ứng với tỷ lệ thay đổi như lympho bào nhỏ, nguyên bào lympho, nguyên bào miễn dịch, đại thực bào, tương bào, bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ái toan tạo nên hình ảnh u hạt Hodgkin. Thường có xơ hoá ít hoặc nhiều thành những dải nhỏ hoặc thành đám. Có thể có hoại tử dạng sợi hay dạng tơ huyết, đôi khi xuất hiện các ổ tế bào bán liên. 1.3.2. Các typ mô bệnh học của u lympho Hodgkin theo phân loại Rye (1966) Hiện nay có 2 phân loại u lympho Hodgkin được sử dụng rộng rãi: Phân loại Rye (1966) và phân loại của Tổ chức tế thế giới (2001). Tuy phân loại của Tổ chức tế thế giới (2001) khá mới so với phân loại Rye song trên thực tế việc điều trị, tiên lượng bệnh của 2 phân loại này không khác nhau nhiều (khác nhau ở kiểu hình miễn dịch, một số diễn tiến lâm sàng và ít nhiều về hình thái mô học), mặt khác phân loại Rye dễ nhớ, dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng hơn so với phân loại của TCYTTG. Bởi vậy, trong phân này, chúng tôi xin giới thiệu các typ bệnh theo phân loại Rye, còn phân loại của TCYTTG sẽ được dành cho các đối tượng chuyên sâu về lĩnh vực này. 1.3.2.1. Typ I: U lympho Hodgkin thể ưu thế lympho bào: Bệnh thường gặp hơn ở nam giới, ở người trẻ và đỉnh cao ở lứa tuổi 40-50. Hầu hết các bệnh nhân biểu hiện bệnh ở giai đoạn I hoặc II. Vị trí thường gặp là các hạch lympho ở nách, cổ, bẹn, hiếm gặp hạch to ở trung thất. Các diễn biến lâm sàng của bệnh chậm, đáp ứng với điều trị nhưng tỷ lệ tái phát cao. Tuy vậy, tái phát không nhất thiết liên quan với tiến triển lâm sàng và tỷ lệ sống thêm rất cao thậm chí ở các bệnh nhân bị tái phát. Một tỷ lệ nhỏ tiến triển thành u lympho tế bào lớn loại tế bào B. Vi thể: Cấu trúc hạch bị thay thế hoàn toàn hoặc từng phần bởi sự xâm nhập dạng nốt hoặc nốt và lan toả do lympho bào tăng sinh mạnh, có kèm theo mô bào hoặc không. Tế bào Reed-Sternberg kinh điển không thấy hoặc cực kỳ hiếm. Các tế bào u là các tế bào “L&H” hoặc “tế bào bắp rang” (popcorn cells) (ảnh 2)với chất nhiễm sắc dạng túi, màng nhân mỏng, hạt nhân thường nhiều, ưa kiềm và nhỏ hơn hạt nhân của các tế bào Reed-Sternberg kinh điển. Các mô bào và tương bào có thể thấy ở rìa các nốt; có thể có xơ hoá nhưng chưa có hoại tử, vỏ hạch có bị xâm nhập ít. Các tế bào u và các tế bào “bắp rang” dương tính với CD20 và thường âm tính với CD15, dương tính yếu hoặc âm tính với CD30 (ngược với các tế bào Reed- Sternberg). Loại này tương ứng giai đoạn 1 trên lâm sàng, thời gian sống thêm dài. Ảnh 2. U lympho Hodgkin thể ưu thế lympho bào. Tế bào bắp rang (mũi tên) với nhân dạng thuỳ nổi rõ trên nền lympho bào nhỏ và mô bào. 1.3.2.2. Typ II : U lympho Hodgkin thể xơ nốt: Là typ thường gặp của bệnh Hodgkin, chiếm khoảng 75% các trường hợp được chẩn đoán ở Mỹ và thường gặp ở nữ hơn ở nam. Nó có khuynh hướng gặp ở người trẻ (dưới 50 tuổi), tuổi trung bình là 28. Vị trí rất hay gặp là trung thất trước (80%), theo sau là các hạch lympho ở hố thượng đòn và cổ, hạch bụng trên và lách. Hầu hết các bệnh nhân được phát hiện bệnh ở giai đoạn II. Những đám mờ lớn ở trung thất hay gặp và là dấu hiệu tiên lượng xấu. Bệnh có thể lan rộng trực tiếp vào phổi kề bên. Ảnh 3. Tế bào khuyết Vi thể : Chẩn đoán typ này yêu cầu sự hiện diện của: Cấu trúc nốt, những bó keo dày bao quanh các nốt và những tế bào khuyết (lacular cell) - một biến thể của tế bào Reed-Sternberg (ảnh 3). Mô hạch bị xâm lấn bởi các nốt tròn hay đa dạng, bao quanh các nốt là các bè xơ (sợi sinh keo). Trong các nốt gồm có tương bào, lympho bào, mô bào, bạch cầu đa nhân trung tính và ái toan, các tế bào Hodgkin và đặc biệt là các “ tế bào khuyết ” (lacunar cell). Tế bào khuyết có kích thước lớn (40-50 mm), bào tương rộng, sáng nhưng thường bị co lại tạo nên một khoảng sáng hoặc những hốc giữa tế bào và mô lympho xung quanh. Tế bào khuyết có thể một nhân, nhiều nhân nhưng thường có nhân thuỳ với các thuỳ nhân nhỏ hơn, hạt nhân nhỏ hơn hạt nhân của tế bào Reed-Sternberg. Đây là dấu hiệu đặc trưng chẩn đoán Hodgkin II. Xơ hoá tăng dần rồi lan rộng ra toàn hạch. Có thể gặp các ổ hoại tử. Quá trình xơ hoá thường làm dày vỏ hạch. Điều trị bệnh ở giai đoạn này, thời gian sống thêm của bệnh nhân tương đối dài. Tế bào Reed-Sternberg typ xơ nốt dương tính với CD15 , âm tính với CD45. Các tế bào lympho phản ứng phần lớn là các tế bào T, thường bộc lộ CD34 +. 1.3.2.3. Typ III: U lympho Hodgkin hỗn hợp tế bào Typ này rất hay gặp, ở mọi giai đoạn lâm sàng song bệnh nhân thường biểu hiện bệnh ở giai đoạn III và IV. Bệnh thường gặp hơn ở bệnh nhân nhiễm HIV và ở các nước đang phát triển. Tuổi mắc bệnh trung bình là 37 và 70% là nam giới. A B Ảnh 4. U lympho Hodgkin kinh điển, dưới typ hỗn hợp tế bào. A. Ở vật kính nhỏ cho thấy sự xâm nhập hỗn hợp tế bào nhưng không có bè xơ. B. Tế bào Reed-Sternberg hai nhân điển hình trong một hỗn hợp tế bào gồm lympho bào, đại thực bào và bạch cầu ái toan. Vi thể: Trong typ này, cấu trúc hạch bị phá vỡ, tổn thương lan toả do sự xâm nhập của hỗn hợp các tế bào bất thường và các tế bào phản ứng. Mô u có một nền giàu các tế bào viêm với nhiều bạch cầu đa nhân ái toan, tương bào, mô bào, các mô bào dạng biểu mô và có thể hình thành những nhóm giống u hạt (ảnh 4A). Nhiều tế bào Reed-Sternberg điển hình với hạt nhân nổi trội (ảnh 4B). Xơ hoá có thể gặp nhưng vỏ hạch không dày và không có những bè xơ, có thể có hoại tử. Thời gian sống thêm của bệnh nhân tương đối ngắn. 1.3.2.4. Typ IV: U lympho Hodgkin ít lympho bào Đây là typ hiếm gặp nhất, chiếm dưới 5% các u lympho Hodgkin, 70% là nam giới, thường liên quan với nhiễm HIV. Hầu hết các bệnh nhân biểu hiện bệnh ở giai đoạn muộn và có triệu chứng B (Triệu chứng B xem ở mục 1.5). Vi thể: Mô u rất giàu các tế bào Reed-Sternberg với nhân kỳ quái, các tế bào viêm xâm nhập rất nghèo nàn. Dưới typ này có 2 loại nhỏ: - Rất hiếm gặp là loại liên võng được đặc trưng bởi rất nhiều tế bào Reed-Sternberg có hình dạng kỳ quái và thường ở bệnh nhân nhiễm HIV. Tuy vậy, hầu hết các trường hợp đã chẩn đoán có thể là u lympho không Hodgkin tế bào lớn giảm biệt hoá, mặc dù một số trường hợp có thể là tiến triển mô học của dưới typ này. - Phần nhiều dưới typ này được chẩn đoán hiện nay là loại xơ hoá lan toả kèm theo hoặc không kèm theo sự quá sản mạnh, lan toả của các nguyên bào xơ, lắng đọng nhiều chất keo và rất nghèo tế bào viêm đặc biệt là lympho bào. Tế bào Reed-Sternberg toan tính, bị co kéo và các biến thể của nó nằm rải rác giữa các bè xơ và phản ứng viêm (ảnh 5). B A Ảnh 5. U lympho Hodgkin ít lympho bào. A. Nhiều tế bào Reed - Sternberg nhỏ và lớn kỳ quái hiện diện trên nền giàu chất dạng sợi. B. Các tế bào Reed - Sternberg rải rác trên nền giàu chất dạng sợi cùng với sự quá sản của nguyên bào xơ. 1.4. Đại thể U lympho Hodgkin gặp chủ yếu ở hạch lympho, nhưng cũng gặp ở các mô khác của hệ tạo máu-lympho và xâm nhập các tạng khác. Nhìn mắt thường, các tổn thương không đặc hiệu và là những khối không có giới hạn rõ ràng hoặc là các nốt rải rác. Diện cắt màu trắng xám hay vàng nhạt, thuần nhất hoặc có hoại tử hoặc các đốm chảy máu. - Hạch lympho: Tổn thương đầu tiên thường thấy ở hạch lympho, hiếm gặp ở ngoài hạch. Lúc đầu là một hay nhiều hạch to, kích thước thay đổi, không dính nhau, sau đó dính thành khối nhiều múi và lan sang các nhóm hạch lân cận hoặc ở xa. Bệnh có thể tiến triển từng đợt hoặc do điều trị hạch có thể nhỏ đi rồi lại to lên. Các nhóm hạch ngoại biên như hạch cổ, nách, bẹn gặp trong 90% các trường hợp. Các hạch ở sâu như trung thất, ổ bụng gặp trong 50% các trường hợp. - Lách: Lách Hodgkin gặp trong 50% các trường hợp. Lách to vừa, không vượt quá 400g. Mặt ngoài nhẵn, đồng đều hoặc có những nốt màu trắng xám kích thước vài milimet đến vài centimet nổi rõ trên một nền đỏ xẫm của lách tạo hình ảnh “lách đá hoa cương” hay “lách xúc xích”. Ở giai đoạn sớm, lách có thể bình thường hoặc hơi to nhưng tổn thương mô học đã rõ ràng. Bệnh tiến triển, các nốt có thể xơ hoá vượt quá vỏ lách và dính vào các tạng xung quanh. - Tuỷ xương, xương: Có thể gặp ở mọi xương: xương cột sống, xương ức, xương sườn, xương cột sốngchậu, xương đùi...Tổn thương ở xương cột sống gây xẹp đốt sống giống hình ảnh lao cột sống (Pott Hodgkinien) hoặc có thể gây biến dạng cột sống. Tổn thương ở tuỷ xương ít gặp hơn so với u lympho không Hodgkin. Tuy nhiên, trong một số sinh thiết tuỷ xương thường thấy các nốt Hodgkin hoặc những ổ xơ hoá hơn người ta tưởng. - Gan: Khoảng 25% các trường hợp Hodgkin có gan to với các nốt to nhỏ không đều có khi khó thấy bằng mắt thường mà phải xác định bằng sinh thiết. Các cơ quan khác ít gặp bệnh Hodgkin và thường là lan tràn thứ phát, đôi khi cũng thấy bệnh Hodgkin nguyên phát ở phổi, đường tiêu hoá, hệ thần kinh trung ương, da, hệ tiết niệu, vú, buồng trứng, tuyến giáp… 1.5. Các giai đoạn lâm sàng Hiểu biết về mức độ lan tràn của bệnh cùng với phân loại mô bệnh học cho phép lập kế hoach điều trị và đánh giá tiên lượng bệnh. Bệnh Hodgkin được chia 4 giai đoạn lâm sàng (theo phân loại TNM các u ác tính của Tổ chức chống ung thư quốc tế, 1979). Giai đoan Định nghĩa I Xâm nhập một vùng hạch duy nhất(I) hoặc xâm nhập khu trú ở một tạng hay một vị trí ngoài hạch (IE) II Xâm nhập 2 vùng hạch trở lên cùng một phía cơ hoành (II) hoặc xâm nhập khu trú ở 1 tạng hay 1 vị trí ngoài hạch kết hợp với 1 hay nhiều vùng hạch ở một phía cơ hoành (IIE) III Xâm nhập những vùng hạch ở 2 phía cơ hoành (III) hoặc kèm theo: Xâm nhập khu trú ở 1 tạng hay 1 vị trí ngoài hạch (IIIE) Xâm nhập vào lách (IIIS); Xâm nhập ngoài hạch và lách (IIIES) IV Xâm nhập lan toả rải rác vào 1 hoặc nhiều tạng hay vị trí ngoài hạch kèm theo hoặc không kèm theo xâm nhập hạch E: ngoài hạch (Extralymphatic); S: Lách (Splenic) Trong phân loại giai đoạn lâm sàng cần ghi thêm: Chữ A, nếu không có các triệu chứng chính: Sốt >38oC, ra mồ hôi nhiều chủ yếu về đêm, gầy sút >10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng không giải thích được. Chữ B nếu có một trong các triệu chứng đó. Ngày nay, nhờ có các phương pháp chẩn đoán sớm đặc biệt là xác định loại mô bệnh học và phác đồ điều trị thích hợp có thể kéo dài thời gian sống thêm của các bệnh nhân (10-15 năm) đặc biệt ở các bệnh nhân Hodgkin xơ nốt và nổi trội lympho bào. Tiên lượng bệnh phụ thuộc nhiều yếu tố: typ mô học, giai đoạn lâm sàng, có lan tràn ngoài hạch hay không, tuổi, giới… 2. U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN Thuật ngữ u lympho ác tính không Hodgkin bao gồm tất cả các tổn thương ác tính có nguồn gốc từ hệ thống lympho ngoại trừ u lympho Hodgkin. U lympho không Hodgkin (ULPKH) thường gặp hơn bệnh Hodgkin và là những u ác tính hơn bệnh Hodgkin. Phần lớn ULPKH là những u dòng tế bào B, ít gặp hơn là dòng tế bào T, hiếm gặp những trường hợp không biểu hiện dấu ấn của dòng B hoặc dòng T và những u dòng mô bào là cực kỳ hiếm gặp. Tại Mỹ, khoảng 40.000 trường hợp mới được chẩn đoán trong năm 1995, chiếm 3% tổng số các ung thư và tử vong do ung thư. Tỷ lệ nam/nữ là 1,3/1; tuổi mắc bệnh trung bình khoảng 55 tuổi. Tuy nhiên, ULPKH là ung thư thường gặp ở trẻ em và đứng thứ 3 trong số các nguyên nhân tử vong do ung thư ở nhóm tuổi này. Người da trắng thường mắc bệnh nhiều hơn người da màu. ULPKH thường gặp ở những bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch do di truyền hoặc mắc phải (do HIV hoặc ghép tạng). Từ năm 1970, tỷ lệ mắc bệnh tăng từ 3-4%/năm, ở cả 2 giới, ở mọi chủng tộc, ở cả trong và ngoài nước Mỹ, và ở tất cả các nhóm tuổi. Điều này có lẽ do tăng số người nhiễm HIV. Nhìn chung, liều thấp của tia phóng xạ không ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh. Virut HTLV-I (Human T Lymphotropic Virus-I) là tác nhân gây ra u lympho/bệnh bạch cầu tế bào T ở người trưởng thành. EBV liên quan đến một vài typ ULPKH như các typ ULPHK ở bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch, u lympho Burkitt thành dịch và một vài u lympho tế bào T (u lympho tế bào T tâm mạch -angiocentric T cell lymphoma) của đường hô hấp trên. 2.1. Phân loại Phân loại ULPKH được xem xét và đánh giá trong hơn 40 năm qua. Phân loại đầu tiên của Rappaport được giới thiệu năm 1956 đã chia các ULPKH theo cấu trúc (hoặc nốt hoặc lan toả), sau đó theo loại tế bào dựa vào mức độ các tế bào u (về hình thái) giống với hoặc lympho bào bình thường hoặc mô bào. Vào những năm 1970, những tiến bộ về miễn dịch học đã được áp dụng để nghiên cứu các ULPKH, phát hiện các dấu ấn miễn dịch của các tế bào u. Người ta nhận thấy rằng, những tế bào được gọi là mô bào hầu hết là những lympho bào chuyển dạng. Hơn nữa, sự ghi nhận các tế bào T, tế bào B và những dưới nhóm khác nhau cho thấy việc xem xét các ULPKH theo chức năng tế bào là hợp lý dựa trên cơ sở hiểu biết về hình thái học bằng những tiêu bản nhuộm thông thường. Dựa trên cơ sở đó xuất hiện bảng phân loại Kiel (1975) xắp xếp các ULPKH thành 2 nhóm lớn có độ ác tính thấp và độ ác tính cao, và phân loại Lukes-Collins (1974) phân chia các typ nhỏ theo 2 dòng tế bào T và tế bào B. Cho đến những năm 1970, 6 phân loại khác nhau đã được đưa ra và ít nhất 4 phân loại đã được sử dụng rộng rãi: phân loại Rappaport, Lukes-Collins, Kiel và phân loại của những nhà nghiên cứu u lympho Anh quốc. Vì không chứng minh được một phân loại nào là hơn hẳn, nên Viện ung thư quốc gia Mỹ đã tổ chức nghiên cứu hồi cứu 1175 ULPKH được điều trị trong những thử nghiệm lâm sàng từ 4 viện khác nhau. Họ đã thấy rằng mỗi một phân loại đều có giá trị trên lâm sàng nhưng không một phân loại nào nổi trội hơn hẳn và đều khó áp dụng với các nhà bệnh học. Vào năm 1982, Viện ung thư quốc gia Mỹ đã đưa ra bảng Công thức thực hành (Working Formulation- WF) dựa trên các dấu hiệu về lâm sàng và bệnh học. Vì là một phân loại định hướng cho điều trị và có giá trị tiên lượng nên nó nhanh chóng trở thành phổ biến với các nhà lâm sàng và được sử dụng trong nhiều trung tâm ở Mỹ trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong những năm gần đây đã có rất nhiều thành tựu trong sinh bệnh học của u lympho và có rất nhiều thể bệnh mới được tìm ra nhưng không được chỉ ra trong phân loại WF. Vì vậy, các nghiên cứu về lâm sàng và dịch tễ học áp dụng WF bị giới hạn khả năng xác nhận những sự khác nhau về diễn biến lâm sàng và tỷ lệ của từng u lympho. Năm 1994, Nhóm quốc tế nghiên cứu u lympho đã đưa ra phân loại REAL (Revised European American Lymphoma) dựa trên các nghiên cứu về hình thái học, miễn dịch học, di truyền tế bào, sinh học phân tử và lâm sàng. Phân loại này đã đưa ra một danh sách các u lympho (mà rõ ràng là những thể lâm sàng khác nhau) có thể được xác định bởi các nhà bệnh học bằng các kỹ thuật hiện nay, nhưng hình thái học luôn là quan trọng và một vài typ có thể xác định được chỉ bằng hình thái học. Kiểu hình miễn dịch có giá trị củng cố trong những trường hợp khó. Những kinh nghiệm trong 6 năm đã cho thấy, dù phức tạp nhưng phân loại REAL đã được các nhà bệnh học chấp nhận và là một phân loại có lợi và thực tế. Vì vậy, năm 2001, TCYTTG đã cho ra đời phân loại u lympho không Hodgkin về cơ bản dựa trên phân loại REAL. PHÂN LOẠI ULPKH CỦA TCYTTG (2001) U TẾ BÀO B U TẾ BÀO T VÀ TẾ BÀO NK U tế bào B tiền thân Bệnh bạch cầuạ/ u lympho² nguyên bào lympho B tiền thân 9836/3ạ, 9728/3² U tế bào T tiền thân Bệnh bạch cầuạ/ u lympho² nguyên bào lympho T tiền thân 9837/3ạ, 9729/3² U lympho tế bào mầm NK 9727/3 U tế bào B trưởng thành Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính 9823/3 U lympho tế bào lympho nhỏ 9670/3 Bệnh bạch cầu tiền lympho tế bào B 9833/3 U lympho dạng lympho tương bào 9671/3 U lympho vùng rìa ở lách 9689/3 Bệnh bạch cầu tế bào tóc 9940/3 U tuỷ tương bào 9732/3 U tương bào đơn độc ở tuỷ xương 9731/3 U tương bào ngoài xương 9734/3 U lympho tế bào B vùng rìa ngoài hạch của mô lympho niêm mạc (U lympho MALT) 9699/3 U lympho tế bào B vùng rìa hạch 9699/3 U lympho nang 9690/3 U lympho tế bào áo nang 9673/3 U lympho tế bào B lớn, lan toả 9680/3 U lympho tế bào B lớn của trung thất 9679/3 U lympho tế bào B lớn trong mạch 9680/3 U lympho lan tràn nguyên phát 9678/3 Ulymphoạ/bệnh bạch cầu² Burkitt 9687/3ạ 9826/3² U tế bào T và tế bào NK trưởng thành Bệnh bạch cầu tiền lympho bào tế bào T 9834/3 Bệnh bạch cầu lympho bào dạng hạt lớn tế bào T 9831/3 Bệnh bạch cầu tế bào NK xâm nhập 9948/3 U lympho/bệnh bạch cầu tế bào T ở người lớn 9827/3 U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, ở mũi 9719/3 U lympho tế bào T ở ruột 9717/3 U lympho tế bào T ở gan, lách 9716/3 U lympho tế bào T dưới da giống viêm mô mỡ dưới da 9708/3 U da sùi dạng nấm (Mycosis fungoides) 9700/3 Hội chứng Sezary 9701/3 U lympho tế bào lớn giảm biệt hoá nguyên phát ở dưới da 9718/3 U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu 9702/3 U lympho tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch 9705/3 U lympho tế bào lớn giảm biệt hoá 9714/3 Chẩn đoán u lympho ác tính không Hodgkin là một trong những công việc khó khăn của các nhà Giải phẫu bệnh học. Sự khác biệt trong điều trị và tiên lượng bệnh của những typ bệnh theo từng dòng tế bào, vị trí và hình thái, cấu trúc của tế bào u đã làm cho việc chẩn đoán chính xác bệnh trở nên vô cùng quan trọng, đặc biệt với những tổn thương không phải u. Những khó khăn trong chẩn đoán u lympho ác tính không Hodgkin với các tổn thương tăng sinh lympho lành tính xuất phát từ: Sự phức tạp về hình thái vốn có của tổn thương, các mẫu bệnh phẩm sinh thiết ngày càng nhỏ hơn, bệnh phát hiện ngày càng sớm hơn… Chẩn đoán u lympho vẫn dựa trên các tiêu chuẩn vi thể về cấu trúc, hình thái tế bào trên các mảnh bệnh phẩm nhuộm thông thường là chính. Với một số typ bệnh, thông tin lâm sàng cũng rất quan trọng, giúp nhà Giải phẫu bệnh có được một chẩn đoán chính xác. Một số trường hợp, việc khẳng định chẩn đoán được dựa vào sự bộc lộ các phenotyp miễn dịch. Tuy nhiên, nếu chỉ dựa vào hình thái, người ta không thể phân biệt được các dòng tế bào lympho. Người ta cũng biết rằng có ba nhóm tế bào lympho chính là các tế bào giết tự nhiên (NK), lympho bào B và lympho bào T. Các tế bào này có thể tăng sinh, thuần thục và bộc lộ với các kháng nguyên thích hợp. Các tế bào B và T riêng biệt có thể phát hiện được trong các dịch treo tế bào (cell suspension) hoặc trên các lát cắt mô nhờ sự xuất hiện của các kháng nguyên bề mặt hoặc trong bào tương tế bào bằng việc sử dụng các kháng thể đặc hiệu được đánh dấu với chất huỳnh quang hoặc gắn men (enzym). Bằng kỹ thuật miễn dịch sử dụng kháng thể dơn dòng, người ta đã xác định được nhiều loại tế bào lympho bình thường và tế bào u. Ở các giai đoạn biệt hoá khác nhau, các tế bào lympho có những thay đổi cả về hình thái lẫn các kháng nguyên bề mặt và sự thay đổi này đặc trưng cho từng giai đoạn. Sự xuất hiện của các kháng nguyên ở một thời điểm nhất định trong tế bào được gọi là kiểu hình miễn dịch của tế bào đó. Trong vài thập niên gần đây, nhờ sự phát triển mạnh của kỹ thuật miễn dịch nên nó đã cung cấp cho các nhà Giải phẫu bệnh một phương tiện mới, giúp ích đắc lực cho việc chẩn đoán chính xác u lympho ác tính không Hodgkin (hầu hết các u lympho ác tính không Hodgkin có một hoặc nhiều kiểu hình miễn dịch bất thường, khác với các tổn thương lành tính và phản ứng). MỘT SỐ KHÁNG THỂ ĐƯỢC SỬ DỤNG CHỦ YẾU TRÊN CÁC LÁT CẮT MÔ VÙI NẾN TÊN KHÁNGTHỂ PHẢN ỨNG VỚI TẾ BÀO BÌNH THƯỜNG PHẢN ỨNG VỚI TẾ BÀO U LƯU Ý CD45RB (LCA) Tế bào B và hầu hết tế bào T, đại thực bào, tế bào tuỷ Hầu hết các u lympho và bệnh bạch cầu U tương bào, tế bào Reed- Sternberg, một số lympho B âm tính. Ig (Poly) Tế bào B và tương bào U tương bào và u tế bào B Đại thực bào, tế bào Reed- Sternberg, tế bào thoái hoá (+) CD10 Tiền tế bào B, tế bào B tâm mầm U lympho nang và một số u lympho B CD20 (L26) Tế bào B, một số đại thực bào Hầu hết các u tế bào B, tế bào L&H, tế bào Reed- Sternberg U tương bào (-), một số u tuyến ức (+) CD23 Tế bào B áo nang, Bệnh bạch cầu lympho mạn, u tế bào lympho nhỏ U tế bào lympho áo nang (-) nên có giá trị chẩn đoán phân biệt những u tế bào B có CD5 (+) CD45RA Tế bào B, dưới nhóm tế bào T (Tế bào ‘trinh") Hàu hết u tế bào B, một vài u tế bào T, tế bào L&H U tương bào (-) CD79 Tế bào B, tương bào Hàu hết u tế bào B, nhiều u tương bào CD138 Tương bào U tương bào Các tế bào biểu mô và một số tế bào khác (+) CD3 Tế bào T Nhiều u tế bào T Đại thực bào và tương bào dương tính giả CD5 Tế bào T, nhóm nhỏ tế bào B ổ ngoại vi thành thục (20%) bộc lộ yếu Hầu hết u tế bào T Đồng bộc lộ với các kháng nguyên tế bào B trong u lympho bào nhỏ, u lympho áo nang CD43 Tế bào T, tương bào Hầu hết u tế bào T, 1/3 u tế bào B, nhiều u tương bào, sarcoma bạch cầu hạt Không bộc lộ: Tế bào B bình thường hay phản ứng, tế bào B của u lympho nang CD45RO Phân nhóm tế bào T (chủ yếu T nhớ) Hầu hết u tế bào T. Một số u tế bào b và tương bào CD56 Tế bào NK, một số tế bào T Nhiều rối loạn tăng sinh NK, nhiều u lympho không phải tế bào B ở mũi, tương bào Tế bào thần kinh và thần kinh nội tiết (+) CD57 Phân nhóm tế bào T tâm mầm, NK Các tế bào T trong các nốt của Hodgkin thể xơ nốt, u tế bào NK CD15 Tế bào hạt, đại thực bào Tế bào Reed- Sternberg Nhiều ung thư biểu mô (+), tế bào L&H (-) CD30 Các tế bào B, T bị hoạt hoá, một số tương bào Tế bào Reed- Sternberg, u lympho tế bào lớn giảm biệt hoá Tế bào L&H (-) CD21 Tế bào B thành thục, tế bào chia nhánh Một số u lympho MALT Một số kháng nguyên hữu ích để chẩn đoán phân biệt một số u tế bào B và T Chẩn đoán phân biệt Kháng nguyên CD19 CD20 CD10 CD7 CD3 CD5 CD1a TdT B-CLL với T- CLL + - + - KCGT KCGT - +/- - + + -/+ KCGT KCGT KCGT KCGT T-LBL với B-LBL Burkiit’s Mantle cell - + + + - +/- + + -/+ + + -/+ + -/+ - - +/- - - - +/- - - + +/- - - - + + - - B-DMSL với T-DMSL + - + - -/+ - - +/- - +/- -/+ +/- - - - - Ghi chú : - KCGT : Không có giá trị chẩn đoán phân biệt. CLL: Chronic lymphocytic leukemia. LBL: Lymphoblastic lymphoma. - DMSL: Diffuse Mixed Small and Large cell lymphoma. -/+: Âm tính gặp nhiều hơn dương tính. +/-: Dương tính gặp nhiều hơn âm tính. 2.2. Một số typ mô bệnh học ULPKH theo phân loại của TCYTTG (2001) 2.2.1. ULPKH tế bào B 2.2.1.1. ULPKH tế bào B tiền thân: (Bệnh bạch cầu/u lympho nguyên bào lympho tiền thân) Bệnh chiếm 5-10% các bệnh nhân ULPKH, vị trí thường gặp là hạch lympho, da và xương. Tổn thương da ở trẻ em thường ở vùng đầu cổ, kể cả da đầu. Tiến triển thành bệnh bạch cầu gặp ở hầu hết các bệnh nhân nếu điều trị không đạt được lui bệnh hoàn toàn. Bệnh thường gặp ở trẻ em và người trẻ, mặc dù ác tính nhưng thường có thể điều trị được, đặc biệt ở trẻ em có 95% đạt được lui bệnh hoàn toàn. Hình thái: U được đặc trưng bởi sự xâm nhập lan toả của các nguyên bào lympho. Đôi khi tổn thương hạch chỉ ở từng phần và các nguyên bào lympho xâm nhập ở vùng cận vỏ với các trung tâm mầm teo nhỏ. Các nguyên bào lympho gồm các nguyên bào nhỏ, bào tương mảnh, chất nhiễm sắc đặc, hạt nhân không rõ đến các tế bào lớn hơn, bào tương vừa phải màu xanh nhạt hoặc xanh xám, đôi khi có hốc, chất nhiễm sắc phân tán, nhiều hạt nhân rõ. Những hạt thô màu xanh được tìm thấy trong một vài nguyên bào lympho trong 10% các trường hợp. Đặc điểm này có lẽ liên quan đến chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(9;22)(q34;q11,2). Ở một mức độ nhất định, các nguyên bào lympho tương đối đồng nhất, lớn hơn một chút so với lympho bào nhỏ nhưng nhỏ hơn các tế bào của u lympho tế bào B lớn. Nhân tròn hoặc bầu dục, màng nhân có nếp cuộn. Chất nhiễm sắc dạng chấm mịn, bào tương rất mảnh, hạt nhân không rõ, nhân chia thường nhiều. Trong một vài trường hợp có thể có dạng bầu trời sao. Nhuộm miễn dịch, điển hình, các tế bào biểu lộ các dấu ấn tế bào B sớm như CD10 và TdT (Terminal deoxynucleotidyl Transferase), kháng nguyên CD79a rất có giá trị vì là một dấu ấn tế bào B thường chỉ bộc lộ ở các tế bào này và có thể phát hiện được trong các mô chuyển đúc trong parraffin. Ảnh 6. Bệnh bạch cầu/u lympho nguyên bào lympho tiền thân. Sinh thiết ở tuỷ xương. 2.2.1.2. U tế bào B trưởng thành * U lympho lympho bào nhỏ/bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính Là một u của các lympho bào B tròn nhỏ đơn dạng trong máu ngoại vi, tuỷ xương, hạch lympho hỗn hợp cùng tiền lymphô bào và cận nguyên bào miễn dịch, luôn bộc lộ CD5 và CD23. Bệnh thường gặp ở nam; tỷ lệ nam/nữ là 2/1; tuổi trung bình là 65. Diễn biến lâm sàng chậm nhưng không luôn được xem là typ có thể điều trị được bằng các phương pháp điều trị hiện nay. Hình thái: Cấu trúc hạch bị xoá bỏ do sự xâm nhập lan toả của các lympho bào nhỏ với chất nhiễm sắc vón lại. Đôi khi gặp những trung tâm mầm trần còn sót lại có thể gợi hình ảnh u lympho tế bào áo nang nhưng dễ dàng phân biệt được bởi đặc điểm tế bào học. Những trung tâm quá sản hoặc những trung tâm giả nang gặp trong hầu hết các trường hợp. Những trung tâm này chứa các lympho bào nhỏ và các tế bào lớn hơn (tiền lympho bào và cận nguyên bào miễn dịch) có chất nhiễm sắc phân tán hơn và hạt nhân rõ nằm giữa nhân, bào tương vừa phải, lưỡng tính. Trong một vài trường hợp, những lympho bào nhỏ có nhân bất thường gây nhầm với u lympho tế bào áo nang. Tuy nhiên, sự có mặt của những cấu trúc giả nang và các cận nguyên bào miễn dịch thường dễ được chẩn đoán là u lympho lympho bào nhỏ hơn. Người ta thấy rằng, những trường hợp có hình thái nhân khía và giả nang vẫn có diễn biến lâm sàng chậm của u lympho lympho bào nhỏ và không ác tính như trong u lympho tế bào áo nang. Nhân chia thường rất thấp. Hiếm khi, các tế bào u biệt hoá dạng tương bào với bào tương vừa phải chứa các globulin miễn dịch (ảnh 7). Nhuộm miễn dịch các tế bào u luôn dương tính với CD5, CD23, có thể giúp chẩn đoán phân biệt với u lympho tế bào áo nang. B A Ảnh 7. U tế bào B trưởng thành. Bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính, hạch lympho. A. Hạch lympho bị xâm nhập tế bào u tạo các nang giả, ảnh trên là một nang giả (trung tâm quá sản) bao quanh bởi các lympho bào nhỏ xẫm màu hơn (nhuộm PAS). B. Ở vật kính lớn cho thấy một nhóm các tế bào lympho lớn hơn (các tiền lympho bào và cận nguyên bào miễn dịch) trong nang giả. * U lympho nang (WF2, 3, 4) U lympho nang là u ác tính của các tế bào B tâm nang (tâm bào, nguyên tâm bào) và ít nhất cũng có phần nào cấu trúc nang. Loại này chiếm 35% ULPKH của người trưởng thành ở Mỹ và 22% ULPKH trên toàn thế giới, tỷ lệ thấp hơn ở châu Âu, châu Á và các nước chưa phát triển. Bệnh gặp chủ yếu ở người lớn với tuổi trung bình là 59, tỷ lệ nam/nữ là 1/1,7, hiếm gặp ở tuổi <20. Ở trẻ em, bệnh nổi trội ở nam và ở giai đoạn sớm. Bệnh chủ yếu ở hạch nhưng cũng gặp ở lách, tuỷ xương, máu ngoại vi…Bệnh tiến triển chậm nhưng về bản chất không điều trị được, thời gian sống thêm trung bình 7-9 năm. A E D C B A Ảnh 8. A. U lympho nang độ I: Một quần thể đơn dạng của các tế bào lympho nhỏ với nhân không đều, có góc cạnh, chất nhiễm sắc phân tán, hạt nhân không rõ, bào tương mảnh, không có các nguyên tâm bào, ba tế bào lớn là tế bào lưới có tua. B. U lympho nang độ II: Hỗn hợp của các tế bào lympho lớn, trung bình và nhỏ. Những tế bào nhỏ tương ứng với các tâm bào (tế bào nhỏ nhân khía). Các nguyên tâm bào nhỏ (tế bào nhỏ nhân không khía) và nguyên tâm bào lớn (tế bào lớn nhân không khía) có nhân tròn, chất nhiễm sắc dạng túi, có 1-3 hạt nhân, ưa kiềm, nổi rõ, thường nằm sát màng nhân. C. U lympho nang độ IIIA: Mặc dù có nhiều nguyên tâm bào(>15tế bào/vi trường lớn) nhưng vẫn có hỗn hợp các tâm bào. D. U lympho nang độ IIIB: Chỉ gồm những nguyên tâm bào, không có tâm bào. E. U lympho nang độ IIIB: Với các nguyên tâm bào nhỏ. Các tế bào kích thước trung bình, nhân chứa nhiều hạt nhân giống tế bào trong u lympho Burkitt. Hình thái: Hầu hết u lympho nang có cấu trúc nang nổi trội. Những nang u có ranh giới không rõ, như được gói chặt lại, không có vùng áo nang, không có sự phân cực hoặc hình ảnh bầu trời sao và phá vỡ cấu trúc hạch. Những vùng lan toả có thể gặp và thường xơ hoá. Vùng gian nang cũng có thể có các tế bào u nhưng các tâm bào u ở vùng này thường nhỏ hơn trong nang. Tế bào u gồm 2 loại mà bình thường thấy ở tâm nang. Các tế bào nổi trội là các tâm bào kích thước nhỏ hoặc trung bình, nhân dài có khía, hạt nhân không rõ, bào tương mảnh. Các nguyên tâm bào có số lượng ít nhưng luôn có mặt với kích thước lớn hơn, nhân tròn cùng 1-3 hạt nhân ở sát màng nhân. Số lượng các nguyên tâm bào cho phép xếp độ các u lympho nang và có ý nghĩa tiên lượng (ảnh 8). Kiểu hình miễn dịch: Các tế bào u bộc lộ các Ig bề mặt, các kháng nguyên tế bào B, dương tính với Bcl-2, CD10, âm tính với CD5, CD43. Các tiêu chuẩn hình thái phân biệt quá sản nang và u lympho nang QUÁ SẢN NANG U LYMPHO NANG Cấu trúc Các nang: Còn nguyên Bị phá huỷ Kích thước nang Khác nhau Tương đối giống nhau Hình thái nang Khác nhau Thường đều nhau Trung tâm mầm: Viền Rất rõ Thường không thấy Phân cực Có Không Thành phần tế bào học Đa dạng Thường đơn dạng Nhân chia Nhiều Hiếm gặp Thực bào Nhiều Không có Mô quanh nang: Thành phần tế bào học Nhiều, đa dạng, tế bào phản ứng Ít, đôi khi đơn dạng, tế bào ác tính có thể có cả tế bào phản ứng * U lympho tế bào B vùng rìa ngoài hạch của mô lympho niêm mạc (U lympho MALT) U lympho MALT là một u lympho ngoài hạch chứa các tế bào B nhỏ không đồng nhất gồm các tế bào vùng rìa (giống tâm bào), các tế bào giống tế bào một nhân, những lympho bào nhỏ và rải rác các nguyên bào miễn dịch, các tế bào giống nguyên tâm bào. Sự xâm nhập ở vùng rìa của các nang tế bào B phản ứng và lan rộng vào vùng gian nang. Ảnh 9A. U lympho MALT của dạ dày. Tổn thương dạng lympho biểu mô nổi trội. Ảnh 9B. U lympho MALT của tuyến nước bọt cho thấy tổn thương dạng lympho biểu mô. Trong mô biểu mô, các tế bào u xâm nhập vào biểu mô hình thành tổn thương lympho -biểu mô. U chiếm 7-8% của tất cả các u lympho tế bào B và chiếm trên 50% các u lympho nguyên phát của dạ dày. Bệnh thường gặp ở người lớn, tuổi trung bình 61. Hầu hết bệnh nhân biểu hiện bệnh ở giai đoạn I, II. Dạ dày là vị trí thường gặp nhất. Hình thái: Các tế bào u xâm lấn quanh các nang tế bào B phản ứng, ngoài áo nang, rải khắp trong vùng rìa và lan rộng để tạo nên những vùng lớn hơn tiếp nối với nhau, làm phá huỷ một số hoặc hầu hết các nang lympho. Các tế bào B vùng rìa đặc trưng có kích thước nhỏ hoặc trung bình, nhân tương đối không đều, chất nhiễm sắc phân tán, hạt nhân không rõ giống các tâm bào; chúng có bào tương vừa phải, nhạt màu. Sự biệt hoá tương bào gặp trong 1/3 các u lympho MALT của dạ dày và luôn là hình ảnh rõ nét trong u lympho MALT của tuyến giáp. Những tế bào lớn giống nguyên tâm bào hoặc nguyên bào miễn dịch cũng luôn có mặt nhưng với số lượng ít. Trong lớp biểu mô nơi có các tuyến thường bị xâm nhập và bị phá huỷ bởi tập hợp ít nhiều của các tế bào u tạo nên cái gọi là tổn thương lympho- biểu mô. Các tế bào u đôi khi định cư ở tâm mầm của các nang lympho phản ứng tạo nên hình ảnh rất giống với u lympho nang (ảnh 9A, 9B). Kiểu hình miễn dịch: Các tế bào u điển hình bộc lộ IgM, ít bộc lộ IgA hoặc IgG. Các tế bào u dưong tính với CD20, CD79a, âm tính với CD23, CD5. Chúng cũng bộc lộ các kháng nguyên tế bào vùng rìa như CD21 và CD35, nhưng không có dấu ấn nào đặc hiệu cho u lympho MALT. * U lympho tế bào B lớn lan toả (WF6,7,8) U lympho tế bào B lớn lan toả là một tăng sinh lan toả của các tế bào lớn dạng lympho B với cỡ nhân bằng hoặc lớn hơn nhân các đại thực bào bình thưòng hoặc lớn hơn 2 lần các lympho bào bình thường. U chiếm 30-40% các ULPKH người trưởng thành ở các nước phương Tây. Ở các nước đang phát triển chúng còn chiếm một tỷ lệ cao hơn. Tuổi trung bình là 70 nhưng những u này có thể gặp ở trẻ em. Các bệnh nhân thường biểu hiện một khối to ra rất nhanh tại 1 hạch riêng lẻ hoặc vị trí ngoài hạch. Bệnh diễn biến rầm rộ nhưng có thể điều trị được bằng đa hoá trị liệu. Hình thái: Các tế bào u thay thế cấu trúc bình thường của hạch hoặc mô ngoài hạch bằng cấu trúc lan toả. Tổn thương ở hạch lympho có thể hoàn toàn, một phần, chỉ ở vùng gian nang hoặc ở xoang. Mô mềm cạnh hạch thường bị xâm nhập. Các tế bào u là loại lympho bào chuyển dạng lớn, hạt nhân rõ, bào tương ưa kiềm. U gồm 4 biến thể hình thái nhưng không có sự khác biệt nhiều về kiểu hình miễn dịch, kiểu gen và tiên lượng bệnh: biến thể nguyên tâm bào, nguyên bào miễn dịch, giàu mô bào/tế bào T và biến thể giảm biệt hoá (ảnh 10A, 10B). Ảnh 10A. U lympho tế bào B lớn lan toả. Biến thể nguyên tâm bào. Ảnh 10B. U lympho tế bào B lớn lan toả. Biến thể nguyên bào miễn dịch. Kiểu hình miễn dịch: Các tế bào biểu hiện nhiều dấu ấn tế bào B như CD19, CD20, CD22, CD79a; các Ig bề mặt bộc lộ trong 50-75% các trường hợp, một vài trường hợp bộc lộ CD5, Cd10, Bcl-2 dương tính trong 30-50% các trường hợp. * U lympho Burkitt (WF10): Là một u lympho độ ác tính cao, thường gặp ở ngoài hạch hoặc biểu hiện như bệnh bạch cầu gồm những tế bào B kích thước trung bình, đơn dạng, bào tương kiềm và nhiều nhân chia. Sự chuyển vùng liên quan gen MYC là dấu hiệu thường gặp. EBV được tìm thấy trong nhiều trường hợp. Bệnh thường gặp chủ yếu ở trẻ em, diẽn biến lâm sàng rầm rộ nhưng có thể điều trị được do đáp ứng tốt với hoá trị liệu. Ảnh 11A. U lympho Burkitt kinh điển. Các tế bào đồng đều về kích cỡ và hình dạng, có nhiều hạt nhân nhỏ ưa kiềm. Đường kính nhân của tế bào u tương đương nhân mô bào của bầu trời sao. Ảnh 11B. U lympho Burkitt không điển hình. Hình ảnh bầu trời sao. Hình thái: U lympho Burkitt kinh điển có cấu trúc lan toả, được tạo nên bởi các tế bào B kích thước trung bình, nhân tròn, chất nhiễm sắc vón lại, chứa nhiều hạt nhân ưa kiềm cỡ trung bình, ở trung tâm. Bào tương ưa kiềm có nhiều hốc chứa lipid. Tỷ lệ nhân chia cao. Xen lẫn giữa các tế bào u có nhiều đại thực bào lành chứa mảnh vụn tế bào trong bào tương tạo hình ảnh “bầu trời sao” (ảnh 11A, 11B). Kiểu hình miễn dịch: Các tế bào biểu hiện các kháng nguyên tế bào B ngoại vi, mặc dù CD10 thường hiện diện, >85% các tế bào u dương tính với Ki67 không biểu hiện CD5, CD23. 2.2.2. U lymphô tế bào T và tế bào NK 2.2.2.1. Bệnh bạch cầu/ U lymphô nguyên bào lympho T tiền thân ( bệnh bạch cầu cấp nguyên bào lympho tế bào T tiền thân. Định nghĩa: Đây là một u của các nguyên bào lympho dòng T gồm các tế bào non cỡ nhỏ đến trung bình, bào tương mảnh, chất nhiễm sắc phân tán hoặc đặc, hạt nhân không rõ. Bệnh nổi trội ở thiếu niên và người trẻ, vị trí thường gặp là trung thất. Tiên lượng tương tự như bệnh bạch cầu/ u lympho nguyên bào lympho B. B A Ảnh 12. U lympho nguyên bào lympho T tiền thân. A. Ở vật kính nhỏ cho thấy hạch lympho bị thay thế hoàn toàn bởi các nguyên bào lympho. Nhiều đại thực bào chứa các thể bắt màu rải rác trong hạch. B. Ở vật kính lớn cho thấy những nguyên bào lympho với nhân không đều, từ hình tròn tới hình bầu dục, hạt nhân không rõ, một vài nhân chia. Hình thái: Bệnh bạch cầu/ u lympho nguyên bào lympho T tiền thân tương tự như bệnh bạch cầu/u lympho nguyên bào lympho B tiền thân (ảnh 12). Kiểu hình miễn dịch: Các tế bào nhuộm dương tính với TdT, CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD3 (dương tính ở bào tương). 2.2.2.2. U tế bào T và tế bào NK trưởng thành * Bệnh bạch cầu/u lympho tế bào T người lớn Đây là u tế bào T ngoại vi gồm các tế bào dạng lympho rất đa hình. Bệnh thường lan rộng và gây ra bởi retrovirus người (virus typ1 gây bệnh bạch cầu tế bào T ở người). Đây là bệnh địa phương và thường gặp ở Nhật, vịnh Caribê, trung Phi và liên quan chặt chẽ với những người nhiễm virus nói trên. Bệnh biểu hiện trên lâm sàng với 4 biến thể: cấp tính, dạng lympho, mạn tính và âm ỉ. A B D C Ảnh 13. Bệnh bạch cầu/u lympho tế bào T người lớn. A. Sự tăng sinh của các tế bào lớn không điển hình với nhân không đều và đa hình, xen kẽ một số tế bào nhỏ hơn với nhân không đều. B. Hình ảnh nổi trội của tế bào nhỏ. C. Biến thể giống Hodgkin. Rải rác có những tế bào giống tế bào Reed- Sternberg và tế bào khổng lồ với nhân thuỳ hoặc nhân cuộn trên nền lympho bào nhỏ có nhân không điển hình. D. Tế bào u với nhân có múi trong các xoang đã bị dãn. Hình thái: Trong thể cấp tính và thể dạng lympho các tế bào u cỡ trung bình đến lớn với nhân đa hình. Chất nhiễm sắc kết thành cục thô, có thể thấy rõ hạt nhân. Trong máu ngoại vi thấy các tế bào u nhân có nhiều thuỳ giống như hoa, bào tương rất kiềm. Biểu bì da thường bị xâm lấn các tế bào u, tạo thành các vi áp xe giống như Pautrier. Trong thể mạn tính và âm ỉ, các tế bào u thường nhỏ, ít thấy sự không điển hình của tế bào. Ở da, các tế bào u xâm nhập rải rác ở trung bì kèm theo sự quá sản sừng của biểu bì phía trên. Một số trường hợp ở giai đoạn sớm hoặc âm ỉ có thể thấy hình ảnh mô học ở hạch giống như u lympho Hodgkin với các tế bào giống tế bào Reed-Sternberg và các tế bào khổng lồ nhân có múi hoặc nhân cuộn nhuộm dương tính với CD30, CD15 (ảnh 13). Kiểu hình miễn dịch: Các tế bào u bộc lộ các dấu ấn của tế bào T (CD2, CD3, CD5) nhưng không bộc lộ CD7. Hầu hết các trường CD25+; CD4+, CD8-. Hiếm khi CD4-, CD8+ hoặc CD4+, CD8-. Những tế bào lớn có thể dương tính với CD30 nhưng âm tính với ALK. * U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu (WF5, 6,7,8) Những u này chiếm gần một nửa các u lympho tế bào T ngoại vi ở các nước phương Tây. Hầu hết bệnh gặp ở người lớn nhưng cũng có thể gặp ở trẻ em, tỷ lệ nam/nữ là 1/1. Hầu hết bệnh nhân có hạch to và xâm lấn tuỷ xương, gan lách và mô ngoài hạch. Phần lớn bệnh ở giai đoạn muộn với triệu chứng B. Đây là một trong những ULPKH ác tính nhất, thường không đáp ứng với điều trị, hay tái phát, sống thêm 5 năm thấp (20-30%). Hình thái: Ở những u lympho này thấy sự xâm nhập lan toả, xoá cấu trúc bình thường của hạch. Tế bào u gồm nhiều loại, nổi trội là các tế bào lớn và trung bình với nhân không đều, đa hình thái với chất nhiễm sắc đậm hoặc nhân hình túi, hạt nhân nổi rõ, nhiều nhân chia. Những tế bào sáng và tế bào giống Reed-Sternberg thường thấy. Hiếm trường hợp có sự nổi trội của các tế bào dạng lympho nhỏ với nhân không điển hình, hình dáng bất thường. Mô u bị xâm nhập bởi nhiều tế bào viêm như lympho bào, tương bào, bạch cầu đa nhân ái toan và những mô bào dạng biểu mô (ảnh 14). Kiểu hình miễn dịch: Những kháng nguyên liên quan tế bào T thường dương tính, EBV thường âm tính. Ảnh 14. U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu. A. Sự xâm nhập lan toả của các tế bào lympho lớn với nhân không đều, đa hình, hạt nhân nổi trội. B. Giữa các tế bào u rải rác có bạch cầu ái toan và mạch hình cây. * U lympho tế bào lớn giảm biệt hoá (WF7,8) U lympho tế bào lớn giảm biệt hoá là ULPKH tế bào T gồm các tế bào dạng lympho lớn, bào tương rộng, đa hình thái, nhân hình móng ngựa. Các tế bào dương tính với CD30, phần lớn các trường hợp dương tính với ALK. U lympho tế bào lớn giảm biệt hoá chiếm khoảng 3% ULPKH ở người lớn và 10-30% u lympho ở trẻ em. Hầu hết các bệnh nhân biểu hiện bệnh ở giai đoạn III và IV cùng với hạch to ở ngoại vi và/hoặc ổ bụng kèm theo sốt cao. Bệnh tiến triển rầm rộ, nhạy cảm với hoá trị liệu, tái phát gặp 30% các trường hợp. B D A C Ảnh 15. U lympho lan toả tế bào lớn giảm biệt hoá. A. Các tế bào lớn đơn dạng với nhân tròn. B. Các tế bào khổng lồ đa hình thái. C. U lympho tế bào lớn giảm biệt hoá giàu tế bào nhẫn. D. U lympho tế bào lớn giảm biệt hoá lan toả dạng sacôm. Hình thái: Nhiều trường hợp thấy một tỷ lệ thay đổi của các tế bào có nhân ở trung tâm, hình hạt đậu hoặc hình móng ngựa với những vùng ưa axit ở gần nhân. Những tế bào lớn này là tế bào đặc trưng vì chúng gặp ở tất cả các biến thể của u. Có thể thấy những tế bào nhỏ hơn có hình thái tương tự cũng giúp ích cho chẩn đoán xác định. Ở typ thường gặp của u lympho tế bào lớn giảm biệt hoá, các tế bào u có bào tương rộng hơn hầu hết các typ u lympho khác. Bào tương có thể sáng, ưa kiềm hoặc ưa axit. Có thể gặp các tế bào nhiều nhân hướng đến những tế bào Reed- Sternberg với chất nhiễm sắc thô vón nhẹ hoặc phân tán, nhiều hạt nhân nhỏ, ưa kiềm. Khi cấu trúc hạch chỉ bị xoá một phần, các tế bào u phát triển trong các xoang giống như u di căn (ảnh 15). Nhiều biến thể có thể gặp: Nhiều nhất là loại tế bào lớn đa hình thái như đã mô tả ở trên, loại lympho mô bào và loại tế bào có kích thước nhỏ đến trung bình. Kiểu hình miễn dịch: Các tế bào u dương tính với CD30 trên màng tế bào và bào tương, đặc biệt dương tính mạnh ở các tế bào lớn. Các tế bào nhỏ hơn có thể dương tính yếu hoặc âm tính. Bộc lộ ALK trong 60-85% các trường hợp ở cả nhân và bào tương. Ghi chú: Các ảnh minh hoạ trong bài này được lấy từ Pathology & genetics tumuors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues của WHO Classification of Tumuors - IARCPress Lyon, 2001 và từ sách Lymphoma methods and Protocols của Tim Illidge và Peter WM Johnson – 2004.