Y khoa y dược - Dược lý lâm sàng trong sử dụng kháng sinh - Lactam

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH -LACTAM Nguyễn Hoàng Anh - Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR - Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội Sinh hoạt chuyên môn tại bệnh viện TƯ Quân đội 108, tháng 09/2015 Trung bình tại các bệnh viện châu Âu: 50 DDD/100 ngày nằm viện Thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Dùng nhiều kháng sinh và dùng kháng sinh không hợp lý Tiêu thụ kháng sinh toàn thân theo phân loại nhóm ATC tại 15 bệnh viện Việt nam năm 2008 Nguyễn Văn Kính và cộng sự. Phân tích thực trạng sử dụng và kháng kháng sinh. Nghiên cứu GARP Việt nam 2008-2009 Nguy cơ đề kháng kháng sinh gia tăng Tỷ lệ đề kháng cephalosporin, AMG, FQ của các chủng vi khuẩn Gram (-) tại nhiều bệnh viện đã vượt quá 40% Thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Nguyễn Văn Kính và cộng sự. Nghiên cứu GARP Việt nam 2008-2009 Chọn lọc đề kháng Sanders CC et al. JID 1986; 154: 792-800. 1. Ngăn cản kháng sinh tới vị trí tác động là PBP 2. Thay đổi cấu dạng của PBP 4. Bơm tống thuốc (Gram -) 3. Tạo β-lactamase Cơ chế đề kháng -lactam của vi khuẩn Nguồn: Curr. Opin. Pharmacol 2005; 8: 518-524 Thế kỷ 21: thế kỷ thiếu kháng sinh Không có kháng sinh mới, cần có cách tiếp cận mới (lựa chọn, sử dụng) Số kháng sinh mới được phê duyệt đưa vào sử dụng trên lâm sàng "HIT HARD & HIT FAST ?" Sử dụng kháng sinh theo nguyên tắc Dược động học/Dược lực học: liều dùng, chế độ liều Phối hợp kháng sinh hợp lý LỰA CHỌN KHÁNG SINH BETA-LACTAM Phổ tác dụng của 3 thế hệ cephalosporin Thế hệ Gram (+) Gram (-) Kỵ khí Đề kháng β-lactamase 1 +++ + +/- +/- 2 + ++ ++ + 3 + +++ (Pseu) + +++ Các kháng sinh cephalosporin đường uống và đường tiêm Chỉ định Thế hệ 1 - Nhiễm khuẩn da, mô mềm do tụ cầu và liên cầu - Nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng - Dùng thay thế các penicillin - Cefazolin - dự phòng phẫu thuật Thế hệ 2 - Nhiễm khuẩn hô hấp: cefuroxim - Nhiễm khuẩn vùng bụng, da, mô mềm, sản khoa, viêm ruột thừa, vùng chậu do VK kỵ khí (Bacteroides fragilis): cefoxitin, cefotetan Phổ tác dụng của C3G đường tiêm Cefotaxim (Claforan): 0,5g IV, 1g IM, IV Ceftriaxon (Rocephine): 250mg IV, 0,5-1g IM, IV, 2 g perf IV Cefoperazon (Cefobis): 1g IM, IV Ceftazidim (Fortum): 0,25-0,5-1-2g IM, IV  Tụ cầu vàng, liên cầu tan huyết A, phế cầu  Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)  TK mủ xanh: Chỉ định Thế hệ 3 đường tiêm - Nhiễm trùng nặng tại bệnh viện: đơn trị liệu hoặc phối hợp; điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ - Ceftriaxon là lựa chọn hàng đầu trong viêm màng não, bệnh lậu - Ceftriaxon, cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm trùng tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm xương khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm - Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim Dược động học của C3G/C4G  Phân bố tốt vào tổ chức, các dịch, trong dịch não tủy, mật  t1/2 thay đổi, tùy thuốc:  1-2h: cefotaxim, ceftazidim  2-3 h: cefoperazon, cefepim  8 h: ceftriaxon Liên kết với protein huyết tương, kéo dài t1/2  Thải trừ thay đổi, tùy thuốc:  thận: cefotaxim, cefixim, cefepim  thận + mật: ceftriaxon  mật: cefoperazon Ceftriaxon – kháng sinh C3G - Ưu điểm dược động học: t1/2 dài (8 h), dùng 1 lần/ngày Tuy nhiên: trên BN nặng, phác đồ 1 lần/ngày có thể không đạt PK/PD mục tiêu - Có thể TB, TM, truyền TM quãng ngắn TB và TM cho AUC như nhau Cefotaxim hay Ceftriaxon? Cefotaxim hay Ceftriaxon? - Phổ tác dụng: tương tự nhau - Có thể có sự khác biệt trên phế cầu kháng peni Nguồn: Ann. Pharmacother 2008; 42: 71-79 Cefotaxim hay ceftriaxon? Đặc tính dược động học - Ceftriaxon, liên kết mạnh protein huyết tương, t1/2 dài - Số lần dùng: 3 lần/ngày so với 1 lần/ngày Ceftriaxon so với cefotaxim: hiệu quả lâm sàng Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106 Ceftriaxon so với cefotaxim: hiệu quả kinh tế Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106 Phổ tác dụng của C3G đường uống Cefixim (Oroken): gói bột 40-100mg, viên nén 200mg Cefpodoxim proxetil (Orelox): viên nén 100mg Cefdinir (Omnicef): viên nén 300 mg  Phế cầu, liên cầu tan huyết A (không hơn các penicillin)  H. influenzae, M. catarahalis  Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) Chỉ định - Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác: nhiễm trùng tai mũi họng tái phát, viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm, đợt bùng phát của COPD - Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim Phổ tác dụng của C4G Cefepim (Axepim): 0,5-1g IM, IV, 2 g IV  Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) tiết cephalosporinase đã kháng các cephalosporin khác  Trực khuẩn mủ xanh  Phế cầu, liên cầu tan huyết A, MSSA (tác dụng tốt hơn C3G) Chỉ định - Nhiễm trùng bệnh viện nặng do vi khuẩn đã kháng lại các kháng sinh khác: đơn trị liệu hoặc phối hợp; điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ Những khoảng trống mà đa số các cephalosporin chưa lấp được ESBL Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) Kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 Klebsiella sinh ESBL Acinetobacter kháng -lactam Clostridium difficile C3G được coi là một trong các nhóm kháng sinh có thể gây “tổn hại phụ cận” Paterson DL. Clin. Infect. Dis 2004; 38: S341-345 Quinolon Tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) Vi khuẩn Gram âm kháng quinolon bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa Hiệu quả của việc giới hạn sử dụng kháng sinh đến kháng thuốc 1: Thay ceftriaxon = Unasyn ± genta 2. Thay ceftazidim = cefepim Dị ứng với kháng sinh beta-lactam Dị ứng chéo giữa penicillin và cephalosporin - Tỷ lệ:  10% - Phân tích gộp trên 2387 BN dị ứng với penicillin: nguy cơ dị ứng tăng với C1G/cefamandol (OR=4.79), không tăng với C2G và C3G (OR = 1.13 và 0.45)  khác biệt nhóm thế R1 mạch nhánh có vai trò quan trọng trong dị ứng chéo - Thử test da với cephalosporin: vai trò rất hạn chế. Khai thác tiền sử, phác đồ chống sốc, chú ý quá mẫn muộn (ceftriaxon) - 3 tiếp cận chọn kháng sinh trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với penicillin: - Chọn kháng sinh khác nhóm beta-lactam - Dùng cephalosporin mà không làm test da với penicillin: áp dụng chọn C2G, C3G trên bệnh nhân dị ứng với peni nhưng không phải là sốc phản vệ. - Làm test da với penicillin, nếu âm tính dùng cephalosporin, nếu dương tính chọn 1 kháng sinh khác nhóm beta-lactam hoặc giải mẫn cảm Ceftriaxon – calci: tương kỵ chết người ở bệnh nhi Từ penicillin hoạt phổ rộng, penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh đến carbapenem Phối hợp -lactam với chất ức chế β-lactamase Acid clavulanic Tazobactam Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc Sulbactam Cơ chế tác dụng của các chất ức chế β-lactamase Cơ chất “suicide” của enzym Phối hợp -lactam với chất ức chế β-lactamase Nguồn: Drugs 2003; 63(14): 1511 - 1524 Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc VK tiết beta-lactamase phổ rộng (ESBL) Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn sinh ESBL Nguồn: Drugs 2010; 70(3): 313-333 Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng  Chú ý với vi khuẩn kỵ khí Kháng sinh tác dụng tốt trên VK kỵ khí  Chú ý với vi khuẩn kỵ khí Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH BETA-LACTAM Từ dược động học đến dược lực học... Pharmacokinetics conc. vs time C o n c. Time0 25 0.0 0.4 Pharmacodynamics conc. vs effect 10-3Conc. (log) E ff e c t PK/PD effect vs time Time E ff e c t 0 1 0 C o n ce n tr a tio n AUC > MIC AUC / CMI T>MIC Cmax Cmax / CMI Từ dược động học đến dược lực học... 0 6 18 2412 C o n ce n tr a tio n MIC t > MIC Time (h) "HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng kháng sinh dựa trên PK/PD Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW et al. Semin. Resp. Crit. Care Med 2015; 36: 136-153 BETA-LACTAM: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC THỜI GIAN Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70. Thời gian trên MIC là bao nhiêu ? • cefotaxime • chuột giảm BC • K. pneumoniae 40 % Nhiễm trùng nhẹ • nhiễm trùng phổi 100 % Nhiễm trùng nặng Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? 1. Tăng liều dùng 1 lần? N ồ n g đ ộ Thời gian (h) N ồ n g đ ộ MIC Liều = 1 N ồ n g đ ộ Nhưng tạo ra peak cao không cần thiết !! Liều = 2 Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? 1. Tăng liều dùng 1 lần? Thời gian (h) N ồ n g đ ộ Liều = 1 Thêm được T> MIC MIC 2. Tăng số lần đưa thuốc? N ồ n g đ ộ Có vẻ logic hơn Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? Thời gian (h) N ồ n g đ ộ MIC Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l) T > M IC ( % ) 60 80 100 4X/day 3X/day Tối ưu liều cefuroxim Liều dùng 1 lần T > M IC ( % ) 0 20 40 0 125 250 375 500 2X/day 1X/day T > MIC 40 - 60 % Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l) T > M IC ( % ) 60 80 100 4X/day 3X/day Tối ưu liều cefuroxim Liều dùng 1 lần T > M IC ( % ) 0 20 40 0 125 250 375 500 2X/day 1X/day T > MIC 40 - 60 % Chế độ liều hợp lý: 125 mg x 4 lần/ngày hoặc 250 mg x 3 lần/ngày hoặc 500 mg x 2 lần/ngày Chế độ liều của kháng sinh penicillin: số lần dùng thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 40th edition 2010 Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010 Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010 Chế độ liều của kháng sinh carbapenem: số lần dùng thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 40th edition 2010 Liệu có thể làm tốt hơn nữa không? 3. Truyền tĩnh mạch liên tục C o n c e n tr a ti o n Nồng độ luôn trên MIC ! Time (h) C o n c e n tr a ti o n MIC Truyền TM liên tục: liệu có phải là giải pháp? Có: • Tối ưu hóa cách dùng thuốc • Cho phép đạt nồng độ cao kháng sinh 20 đến 40 mg/L Nhưng cần thận trọng • Độ ổn định của kháng sinh – Vòng beta-lactam dễ bị phá vỡ  nhiệt độ !!! • Tương kỵ với các thuốc khác Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học Phân tử KS beta-lactam không bền Mất tác dụng Độ ổn định của các KS beta-lactam trong dung dịch Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm  Beta-lactam: T>MIC  MIC   PK (liều, thời gian truyền, khoảng cách đưa thuốc) Meropenem 1g Meropenem 2 g Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm Kéo dài thời gian truyền với meropenem (mô phỏng in vitro) Drusano G et al. CID 2003; 36 (Suppl 1): S42-50. 1g q8h truyền TM 1 h 0,5g q6h truyền TM 3 h Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm Kéo dài thời gian truyền với meropenem (kết quả in vivo) Wang D. IJAA 2009; 33: 290-291 Bệnh viện Hartford Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm Kéo dài thời gian truyền với meropenem (chiến lược dùng trong bệnh viện) Kuti JL and Nicolau DP. J Crit Care 2010; 25: 155-156 Hiệu quả trên lâm sàng: truyền tĩnh mạch liên tục so với truyền tĩnh mạch quãng ngắn/tiêm tĩnh mạch Phù hợp với BN nặng, vi khuẩn có MIC cao PHỐI HỢP KHÁNG SINH VỚI BETA-LACTAM  Có được hiệu quả hiệp đồng  Bao phủ được tác nhân vi khuẩn Chiến lược phối hợp kháng sinh chống ngăn ngừa xuất hiện đột biến kháng thuốc khác  Giảm thiểu đột biến kháng thuốc Phối hợp hiệp đồng với colistin/betalactam -lactam PBP aminoglycoside fluoroquinolone • Vi khuẩn Gram dương có 2 màng (lớp áo ngoài và màng bào tương) • Đích tác dụng của thuốc đa phần nằm trong màng bào tương hoặc nội bào • Đa số kháng sinh phải vượt qua ít nhất lớp màng ngoài để tiếp cận đích tác dụng  màng ngoài có thể là rào cản hạn chế tác dụng của kháng sinh DNA gyrase ribosome -lactam fluoroquinolone PBP aminoglycoside Phối hợp hiệp đồng với colistin/beta-lactam • Vi khuẩn Gram âm cũng có hệ thống bơm tống thuốc ngăn cản thuốc xâm nhập qua màng liên quan đến hoạt tính kém của nhiều kháng sinh (đề kháng nội tại) hay xuất hiện trong quá trình sử dụng kháng sinh (đề kháng thích nghi, với kháng sinh aminoglycosid) DNA gyrase ribosome Phối hợp hiệp đồng với colistin/beta-lactam: cơ sở dược lý -lactam PBP aminoglycoside fluoroquinolone • Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng • Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc di bơm tống thuốc) DNA gyrase ribosome Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị  Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ: Beta-lactam + aminoglycosid Diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc tỷ số Cmax/MIC Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị Kumar A et al. Crit. Care Med. 2010; 38: 1773-1785. Phối hợp sớm kháng sinh (beta-lactam với aminoglycosid hoặc quinolon hoặc macrolid) làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ phụ thuộc thuốc vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: nghiên cứu trên 4662 bệnh nhân Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị  Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ: Beta-lactam + quinolon Với các VK Gram (-) kháng thuốc, như TK mủ xanh, KS carbapenem, C4G, quinolon dùng liều thông thường đều ít có khả năng đạt nồng độ diệt khuẩn Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị HR = 0,44 (95% CI: 0,20-0,98, p = 0,044) Al-Hasan MN et al. Antimicrob. Agents Chemother 2009; 53: 1386-1394. Phối hợp beta-lactam và quinolon trong nhiễm trùng huyết do vi khuẩn Gram (-) làm giảm tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày ở bệnh nhân nặng có điểm nhiễm trùng huyết Pitt < 4 Lợi ích của phối hợp:giảm/ngăn ngừa kháng thuốc Levofloxacin Meropenem Lister PD and Wolter DJ. Clin. Infect. Dis 2005; 40: S102-114 Phối hợp levofloxacin – meropenem dự phòng phát sinh đột biến kháng thuốc của các chủng Pseudomonas aeruginosa Levofloxacin + meropenem  So sánh phối hợp AMG - -lactam so với -lactam đơn độc về nguy cơ độc tính trên thận ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: nguy cơ tăng từ 17% đến 70% tùy thử nghiệm lâm sàng. Bất lợi của phối hợp kháng sinh: tác dụng KMM Paul M et al. BMJ 2004  Yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: thuốc gây độc thận (cản quang, kháng sinh, lợi tiểu), giảm khối lượng tuần hoàn, nhiễm acid chuyển hóa có thể hiệp đồng làm tăng độc tính của AMG Phối hợp kháng sinh trong thực hành lâm sàng Điều trị kháng sinh ban đầu cho nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng (khuyến cáo của Hội nhiễm trùng Ngoại khoa và Hội Bệnh Truyền Nhiễm Hoa kỳ) Solomkin JS et al. Clin. Infect. Dis 2010; 50: 133-164. Do độc tính và hiện có các kháng sinh ít độc hơn thay thế nên không nên phối hợp thường qui với kháng sinh aminoglycosid trong phác đồ Kết luận  Kháng sinh beta-lactam hiện vẫn là lựa chọn quan trọng nhất trong điều trị nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram âm, Gram dương và vi khuẩn kỵ khí  Áp dụng PK/PD trong tối ưu hóa sử dụng và chế độ liều của kháng sinh beta-lactam  Lựa chọn: cephalosporin thế hệ 3 khi nghi ngờ nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram (-) hoặc theo kháng sinh đồ, các penicillin/cepha thế hệ 1-2 khi nghi nhiễm trùng cộng đồng. Chú ý vai trò của carbapenem và các penicillin hoạt phổ rộng trong nhiễm trùng bệnh viện nghi ngờ kháng thuốc.  Chú ý số lần dùng thuốc trong ngày phù hợp, truyền kéo dài là các biện pháp có thể tăng hiệu quả kháng sinh.  Cân nhắc phối hợp kháng sinh trong nhiễm trùng nặng để giảm thiểu kháng thuốc