Ngộ độc acetaminophen

NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN BS CKII NGÔ DŨNG CƯỜNG KHOA CẤP CỨU TỔNG HỢP I. ĐẠI CƯƠNG II. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CƠ CHẾ GÂY NGỘ ĐỘC III. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG IV. CHẨN ĐOÁN V.ĐIỀU TRỊ VI. TIÊN LƯỢNG I. ĐẠI CƯƠNG - Từ khi được đưa vào sử dụng năm 1950, Acetaminophen (N-acetyl-p- aminophenol = APAP) đã được sử dụng rộng rãi để giảm đau và hạ sốt, và là một trong 100 thuốc sử dụng không cần toa. - Mặc dù thuốc khá an toàn với liều điều trị, quá liều acetaminophen được công nhận là nguyên nhân của hoại tử tế bào gan từ 1966. - Acetaminophen có thể gây độc cho gan ngay cả liều điều trị lặp lại ở những người nghiện rượu. - Ngộ độc Acetaminophen là nguyên nhân suy gan cấp thường gặp ở Mỹ. - Điều trị ngộ độc Acetaminophene chủ yếu bằng than hoạt và N- Acetylcysteine. II. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CƠ CHẾ GÂY NGỘ ĐỘC 1. Dược động học: Acetaminophen ở 02 dạng: phóng thích nhanh và phóng thích chậm. - Liều điều trị 10- 15 mg/kg/liều ở trẻ em, 325 – 1000mg/liều ở người lớn, cho mỗi 4-6 giờ; liều khuyến cáo tối đa 80mg/kg/ngày ở trẻ em và 4 g/ngày ở người lớn. - Liều độc thay đổi theo từng cá thể tương ứng với nồng độ Glutathione và những yếu tố khác (xem cơ chế gây ngộ độc). + Độc tính ít khi với liều đơn độc < 150mg/kg ở trẻ em hoặc 7,5- 10g ở người lớn trong 24giờ. Độc tính xảy ra với liều đơn độc > 250mg/kg, hoặc > 12g trong 24 giờ. Tất cả Bn dùng > 350mg/kg gây độc cho gan nặng (AST hoặc ALT > 1000UI/L trừ khi được điều trị thích hợp). + Liều độc trên BN sử dụng liều lặp lại trên liều điều trị (RSI: repeated supratherapeutic ingestion) còn bàn cải. Liều lặp lại trên liều điều trị (ngộ độc mạn tính) được định nghĩa là trên 01đợt sử dụng Acetaminophene trong khoảng thời gian > 8 giờ, với tổng liều > 4g/ ngày. Acetaminophen hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh ½ giờ- 4 giờ sau uống liều điều trị. Nồng độ điều trị trong huyết thanh là: 10-20 mcg/mL. Nồng độ đỉnh trong vòng 4 giờ sau quá liều thuốc dạng phóng thích nhanh, nhưng có thể chậm hơn 4giờ ở dạng phóng thích chậm hoặc có dùng đồng thời với những thuốc làm trống dạ dày chậm (thuốc anticholinergic, thuốc phiện). Thời gian bán huỷ đào thải là 2 – 4 giờ cho tất cả sản phẩm Acetaminophen, nhưng có thể chậm ở những sản phẩm phóng thích chậm. Thời gian bán huỷ chậm > 4 giờ ở Bn có tổn thương gan. 2. Cơ chế gây ngộ độc: Sơ đồ 2.1. Chuyển hoá Acetaminophen Sơ đồ 2.2. Chuyển hoá Acetaminophen • Hầu hết Acetaminophen chuyển hoá tại gan (90%), gắn kết với Sulfate và Glucuronide, rồi thải ra nước tiểu. Phần còn lại: một nửa (5%) thải ra nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn, một nửa được oxy hoá thành N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) qua cytochrome P450 ở gan (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). NAPQI là chất độc cho tế bào gan (sơ đồ 2.1; 2.2) • Với liều Acetaminophen thích hợp, tạo ra lượng nhỏ NAPQI, và nhanh chóng kết hợp với Glutathione của gan để tạo thành Cysteine và mercapturic acid không độc thải ra nước tiểu. (sơ đồ 2.1; 2.2). • Tuy nhiên với liều độc con đường gắn kết với Sulfate và Glucuronide bị bảo hòa, nhiều Acetaminophen được chuyển thành NAPQI qua men cytochrome P450. Khi dự trữ Glutathione ở gan giảm gần 70%, NAPQI bắt đầu phản ứng với cấu trúc tế bào gan và tổn thương tế bào gan xảy ra. • NAPQI gắn đồng hoá trị với phân tử tế bào gan gây tổn thương do oxy hoá (oxidative injury), và hoại tử tế bào gan trung tâm thuỳ. Mặc dù không đặc trưng lắm, nhưng sự tổn thương ở ty thể và sự peroxi hoá lipid có vai trò trong quá trình tổn thương tế bào gan. Thêm vào đó, sự phóng thích những cytokines và những chất oxy phản ứng từ tổn thương tế bào gan có vai trò trong tổn thương tế bào gan lan rộng. Cytokines phóng thích từ tế bào gan có thể khởi phát đáp ứng viêm thứ phát từ tế bào Kupffer và những tế bào viêm khác, làm lan rộng tổn thương tế bào gan (Sơ đồ 2.3). Tổn thương thứ phát này xảy ra trong giai đoạn II của biểu hiện ngộ độc trên lâm sàng. Sơ đồ 2.3.Cơ chế tổn thương gan sau ngộ độc Acetaminophen. (APAP: Acetaminophen; ATP: adenosine triphosphate; DNA: deoxyribonucleic acid; GSH: reduced glutathione; hsp: heat shock protein; IL: interleukin; MIP: macrophage inflammatory protein; MPTP: metochondrial permeability transport pore; NAPQI: N- acetyl-p-benzoquinone imine; TGF: tumor growth factor; TNF: tumor necrosis factor). • Những yếu tố góp phần cho ngộ độc: tổn thương gan do Acetaminophen có thể xảy ra trong 04 tình huống: (1) Uống quá nhiều Acetaminophen. (2) Tăng hoạt tính cytochrome P450 do uống rượu kéo dài và do thuốc (chống co giật, thuốc chống lao). (3) Giảm khả năng gắn kết Sulfate và Glucuronide: thuốc tranh chấp gắn kết với Glucuronide (trimethoprim-sulfamethoxazol và zidovudine); tình trạng đói và suy dinh dưỡng làm giảm dự trữ carbohydrate ở gan làm giảm quá trình gắn kết glucuronide). (4) Dự trữ Glutathione giảm do suy dinh dưỡng và nghiện rượu. III. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG Biểu hiện lúc đầu của ngộ độc Acetaminophen thường nhẹ và không đặc hiệu, không thể tiên đoán tổn thương cho gan sau đó. Diễn tiến lâm sàng của ngộ độc thường chia làm 04 giai đoạn kế tiếp nhau: 1. Giai đoạn I (0,5 – 24 giờ): Tương ứng với sự hấp thu, chuyển hoá của Acetaminophene, dự trữ Glutathione bắt đầu giảm và tổn thương tế bào gan bắt đầu. Trong 24 giờ đầu sau quá liều, Bn thường có những biểu hiện nôn, buồn nôn, vã mồ hôi, tái nhợt, thẫn thờ, lo âu. Vài Bn không có triệu chứng. Triệu chứng cận lâm sàng thường bình thường. Ức chế thần kinh trung ương và tăng anion gap hiếm khi gặp sau quá liều Acetaminophen nghiêm trọng, những biểu hiện này thường do sử dụng đồng thời với những thuốc khác. 2. Giai đoạn II (24 – 72 giờ): Từ 24 đến 72 giờ sau uống, chứng cứ lâm sàng và cận lâm sàng của tổn thương cho gan rõ ràng, đôi khi tổn thương cho thận. - Lúc đầu, những triệu chứng giai đoạn I thường cải thiện trên lâm sàng trong khi có gia tăng aminotransferase (AST và ALT) xảy ra. Đôi khi, aminotransferase tăng sớm 8 -12 giờ trong ngộ độc nặng. - Bn tiến triển tổn thương gan, 1/2 Bn có sự gia tăng aminotransferase trong vòng 24 giờ và tất cả Bn gia tăng men gan trong 36 giờ. - Tiến triển giai đoạn II: Bn đau hạ sườn P, gan lớn và đau. PT (Prothombin time) kéo dài, tăng Bilirubine, thiểu niệu, và suy giảm chức năng thận. Một vài Bn khi sử dụng đồng thời với rượu, có thể gây tổn thương cho gan và viêm tuỵ cấp. 3. Giai đoạn III (72 – 96 giờ): - Bất thường chức năng gan nặng nhất trong giai đoạn này. - Những triệu chứng của giai đoạn I tái xuất hiện trở lại với vàng da, lú lẫn (bệnh cảnh não do gan), sự gia tăng đáng kể men gan, tăng NH3, và xuất huyết nội tạng. Những dấu hiệu tổn thương gan nặng bao gồm: Tăng ALT và AST thường > 10.000 UI/L, PT kéo dài, hạ đường huyết, toan chuyển hoá do tăng acid lactic, và Bb toàn phần > 4mg/dL (chủ yếu là gián tiếp). - Suy thận cấp gặp trong 25% Bn tổn thương gan nặng. Biểu hiện: tăng Urê và creatinine máu, proteine niệu, tiểu máu, và trụ hạt. Suy thận cấp là do hoại tử ống thận cấp. Tử vong thường xảy ra trong giai đoạn này thường do suy đa cơ quan. 4. Giai đoạn IV (4 ngày – 2 tuần) : - Những Bn sống còn ở giai đoạn III bước vào giai đoạn hồi phục thường bắt đầu ngày thứ tư và hoàn toàn 07 ngày sau quá liều. - Hồi phục có thể chậm hơn ở Bn nặng, những triệu chứng và và xét nghiệm có thể không bình thường trong vài tuần. - Những thay đổi về mô học (chủ yếu ở vùng trung tâm thuỳ vì là nơi dễ tổn thương do nồng độ CYP2E1 nhiều nhất nên là nơi sản xuất nhiều NAPQI). Những thay đổi về mô học chậm so với hồi phục lâm sàng và có thể đến 03 tháng. Khi hồi phục xảy ra, rối loạn chức năng gan mạn tính không gặp sau ngộ độc Acetaminophen. IV. TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN Tiếp cận bất kỳ Bn ngộ độc bao gồm : - Nhận dạng ngộ độc xảy ra, các thuốc có liên quan, đánh giá độ nặng, và tiên đoán độc tính. Tất cả Bn nghi ngờ quá liều Acetaminophen, bệnh sử giúp suy ra liều sử dụng, mục đích sử dụng, hình thức sử dụng (đơn thuần hoặc liều lặp lại), thời điểm sử dụng, các thuốc sử dụng đồng thời, các tình huống đi kèm có thể gây tổn thương gan (uống rượu, đói, sử dụng thuốc chống co giật, thuốc kháng lao). - Đo nồng độ Acetaminophen trong máu, ion đồ, BUN và creatinine máu, Bilirubine toàn phần, AST, ALT, PT, amylase và tổng phân tích nước tiểu. Ở Bn uống cố ý hoặc bệnh sử không rõ ràng, cần tầm soát độc chất trong máu và trong nước tiểu những chất độc khác. Nồng độ Acetaminophen có thể tăng giả trong trường hợp có sự hiện diện của Salicylate với nồng độ cao. - Tiên lượng nặng khi pH < 7,3 (không cải thiện sau khi điều chỉnh bằng dịch truyền) ; creatinine máu > 3,4mg/dL, PT > 100s, lactate máu > 3,5 mmol/L. - Chẩn đoán phân biệt : không giống với hầu hết những nguyên nhân của viêm gan khác, viêm gan do Acetaminophen thường khởi phát cấp tính, diễn tiến nhanh ngày càng nặng, aminotransferase tăng đáng kể (> 3000UI/L) và kết hợp PT kéo dài. Ngộ độc Acetaminophen mạn tính (sử dụng Acetaminophen liều lặp lại) trên người uống rượu cũng có tăng aminotransferase đáng kể (> 3000 UI/L), kết hợp với giảm thể tích, hạ đường huyết, vàng da, rối loạn đông máu, và suy thận cấp. Chẩn đoán khác trên Bn có rối loạn chức năng gan bao gồm : viêm gan do siêu vi, do rượu (aminotransferase hiếm khi > 500UI/L), do thuốc khác, bệnh gan mật, thiếu máu cục bộ (sau tụt HA nặng kéo dài). V. ĐIỀU TRỊ Điều trị chủ yếu là loại chất độc bằng than hoạt và chất đối vận N- Acetylcysteine (NAC). Rửa dạ dày và gây nôn tự nhiên có thể gây chậm trễ cho sử dụng thuốc đối vận và than hoạt. 1. Than hoạt: - Được chỉ định cho tất cả Bn trong vòng 4 giờ sau uống. Có thể > 4 giờ trong trường hợp có sử dụng đồng thời với những thuốc khác hoặc khi sự hấp thu Acetaminophen chậm (uống sản phẩm phóng thích chậm hoặc thuốc làm giảm vận động dạ dày). Than hoạt hấp phụ Acetaminophen làm giảm hấp thu Acetaminophen 50 – 90 %, và thường sử dụng liều đơn độc; không khuyến cáo liều lặp lại. Liều 1mg/kg cân nặng. - Mặc dù than hoạt có thể hấp phụ NAC làm giảm hấp thu NAC 8 - 39 %, nhưng không có ảnh hưởng đến tác động giải độc của NAC khi dùng đồng thời than hoạt và NAC. 2. NAC (N-Acetylcysteine): - Là tiền chất của Glutathione, là chất đối vận (antidote) được chọn trong điều trị ngộ độc Acetaminophen. - Cơ chế tác dụng : + Trong trường hợp quá liều sớm : NAC dự phòng độc tính của Acetaminophen bằng cách hạn chế sự thành lập và tích tụ của NAPQI vì NAC tăng dự trữ Glutathione (NAC là tiền chất của Glutathione).(Sơ đồ 5.4.) + Trong trường hợp quá liều muộn : khi có tổn thương gan và nồng độ Acetaminophene trong huyết thanh không phát hiện được, ích lợi của NAC qua cơ chế khác : là chất kháng viêm mạnh và có hiệu quả antioxidant nên hạn chế tổn thương gan thứ phát do Acetaminophene. + Ngoài ra, NAC cũng có tác dụng Inotrop và dãn mạch nên cải thiện lưu lượng tuần hoàn và cung cấp Oxy cho những cơ quan sinh tồn. - Hiệu quả của NAC khi cho trong vòng 8- 10 giờ sau quá liều. Sơ đồ 5.4. Cơ chế tác dụng của N-Acetylcysteine - Chỉ định : NAC được chỉ định trong những tình huống sau : (1)BN có nồng độ Acetaminophen trên đường « có thể độc tính cho gan » (possible hepatic toxicity » của toán đồ Rumack- Matthew sau quá liều cấp. Toán đồ Rumack- Matthew (2) BN dùng đơn thuần Acetaminophene 150mg/kg (hoặc 7,5g ở người lớn) qua bệnh sử và không thể đo nồng độ Acetaminophene trong vòng 8giờ sau uống. (3)BN uống thời điểm không biết và nồng độ Acetaminophene > 10mcg / mL. (4) BN có chứng cứ cận lâm sàng tổn thương tế bào gan (từ tăng nhẹ Aminotransferase đến suy gan cấp nặng) và bệnh sử uống quá mức Acetaminophene. (5) BN dùng liều lặp lại quá mức, có những yếu tố nguy cơ tổn thương gan do acetaminophene, và nồng độ acetaminophene trong huyết thanh > 10mcg/mL. - Liều dùng : (1) Uống : 140mg/kg cân nặng, sau đó 70mg/kg/liều x 17 liếu mỗi 4 giờ 01 lần (tổng cộng 1330mg/kg trong 72 giờ). Nếu sau uống trong vòng 01 giờ bị ói, uống trở lại. Dùng thuốc chống nôn trước (Metoclopramide). (2) Liều tĩnh mạch : + 150mg/kg pha trong 200mL Dextrose 5% truyền TM trong 01 giờ, sau đó 50mg/kg + 500mL Dextrose 5% truyền TM trong 04 giờ, tiếp tục 100mg/kg trong 1000mL Dextrose 5% truyền TM trong 16 giờ. + Dùng đường TM khi : * BN không dung nạp đường uống do ói khó trị, và đối với Bn nếu dùng chậm trể sẽ giảm tác dụng của NAC (> 10giờ). * BN không thể sử dụng đường uống : có uống chất ăn mòn, xuất huyết tiêu hoá hoặc tắc ruột. * BN suy gan cấp cần dùng đường TM để có nồng độ NAC cao hơn. * BN có thai với mong muốn nồng độ cao sẽ chuyển cho thai tốt hơn (trên lý thuyết). 3. Lọc máu : Mặc dù lọc máu có thể lấy Acetaminophene từ huyết tương, nhưng không dự phòng tổn thương gan. Vì thế, phương pháp này không khuyến cáo trong điều trị ngộ độc Acetaminophene. 4. Ghép gan: Khi có suy gan cấp. Những yếu tố tiên lượng giúp cho việc quyết định ghép gan: Tiêu chuẩn của King: - pH động mạch < 7,3 mà thất bại với hồi sức dịch, HOẶC - Bệnh cảnh não mức III, IV, và PT > 100s, và Cretinine huyết thanh > 3.4mg/dL (301 µmol/L). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Michael J Burns, MD, Scott L Friedman, MD, Anne M Larson, MD (2008),“Pathophysiology and diagnosis of acetaminophen (paracetamol) intoxication”, Uptodate 16.3. 2. Michael J Burns, MD, Scott L Friedman, MD, Anne M Larson, MD (2008), “Acetaminophen (paracetamol) intoxication in adults ”, Uptodate 16.3. 3. Kent R. Olson,(2007), “Acetaminophen”, Poisoning & Drug Overdose, Fifth Edition, sect.2, The McGraw-Hill Companies. 4. Robert G. Hendrickson, Kenneth E. Bizovi (2006), “Acetaminophen”, Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 8th Edition, sect.I, Chapt.34- McGraw-Hill. 5. C I Wallace, P I Dargan and A L Jones (2002), “Paracetamol overdose: an evidence based flowchart to guide management”, Emerg Med, 19:202– 205. 6. Gina Lowell (2005), “ Acetaminophen toxicity” 7. Utoxupdate (2005), “Acetylcysteine for Acetaminophen Overdose”, Vol 7, issue 1. 8. Richard C.Dart and Barry H.Rumack (2004), “Acetaminophen”, Medical toxicology, third edition, Sect.8, Chapt.126, 723-738. 9. Kennon J. Heart,M.D (2008), “Acetylcysteine for Acetaminophen Poisoning”, N Engl J Med;359:285-92.