Macrolid & kháng sinh tương đồng

MACROLID &KHAÙNG SINH TÖÔNG ÑOÀNG Goàm caùc chaát coù phoå khaùng khuaån vaø cô cheá taùc ñoäng gioáng nhau: Chuû yeáu treân vi khuaån gram (+) Veà caáu truùc goàm 3 nhoùm: Macrolid Erythromycin, roxithromycin, clarithromycin, azithromycin Lincosamid Lincomycin, clindamycin Synergistin (Streptogramin) Pristinamycin, virginamycin Ñònh nghóa MACROLID & KHAÙNG SINH TÖÔNG ÑOÀNG PHOÅ KHAÙNG KHUAÅN Hoaït phoå heïp, chuû yeáu treân VK gram (+), ít treân Gram (-): VK gram (+): Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus Listeria, Corynebacterium (diphteri, acnes), Bacillus anthracis. VK gram (-): Neisseria (menigococcus, gonococcus) Legionella (pneumophilla) vaø Campylobacter: Macrolid, Haemophilus: Lincosamid vaø Synergistin. Vi khuaån yeám khí: Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis. CÔ CHEÁ TAÙC ÑOÄNG Macrolid keát hôïp vôùi tieåu theå 50S treân ribosom cuûa vi khuaån, ngaên caûn quaù trình giaûi maõ di truyeàn. Toång hôïp Protein Kìm khuaån ôû noàng ñoä thaáp, dieät khuaån ôû noàng ñoä cao. Khaû naêng keát hôïp cuûa khaùng sinh nhoùm Macrolid vôùi ribosom cuûa vi khuaån gram döông vaø gram aâm ôû möùc töông ñöông, Taùc ñoäng maïnh hôn treân gram döông do tính thaám qua maøng teá baøo gram döông toát hôn. Macrolids khoâng keát hôïp vôùi caùc ribosom cuûa ñoäng vaät coù vuù. SÖÏ ÑEÀ KHAÙNG Ñeà khaùng töï nhieân: Tröïc khuaån gram aâm ñeà khaùng töï nhieân (khoâng qua porin treân thaønh teá baøo). Ñeà khaùng thu nhaän: Caàu khuaån Gram (+) Streptococcus, Staphylococcus vaø Pneumococcus: Giaûm tính thaám cuûa thaønh vi khuaån ñoái vôùi thuoác Thay ñoåi vò trí gaén keát ñoái vôùi thuoác (receptor) Vi khuaån ñöôøng ruoät (Enterbacteriaceae) tieát ra esterase thuûy giaûi caáu truùc cuûa caùc macrolids. Coù söï ñeà khaùng cheùo xaûy ra giöõa caùc khaùng sinh trong cuøng nhoùm, nhaát laø caùc macrolids coå ñieån. MACROLID Ñònh nghóa Ñöôïc saûn xuaát töø Streptomyces, Baùn toång hôïp töø Erythromycin Laø nhöõng heterosid thaân daàu: Aglycon laø moät voøng lacton (14-16 nguyeân töû) ñöôïc hydroxy hoùa. Phaàn ñöôøng goàm caùc ñöôøng amino osamin (mycaminose hoaëc 4-desoxy-mycaminose) desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose) Caùc ose Caùc macrolid thieân nhieân chính LIEÂN QUAN CAÁU TRUÙC – HOAÏT TÍNH Tính thaân daàu  taêng hoaït löïc cho cheá phaåm Nhoùm N(CH3)2 cuûa ñöôøng amino caàn thieát vôùi söï gaén keát treân ribosom. Chöùc lacton raát caàn thieát, neáu môû voøng cheá phaåm maát taùc duïng. C=O vò trí 10, khoâng theå thieáu, caùc daãn chaát theá oxim hoaëc thay theá = chöùc amin (N-arylsulfonyl)  hoaït tính toát Caét phaàn ñöôøng ôû C4 vaø C6, dehydrat hoùa ôû C11 vaø C12  seõ haïn cheá taùc duïng, Glucosyl hoùa ôû C2 cuõng coù theå taïo saûn phaåm khoâng coù hoaït tính khaùng khuaån. DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC Haáp thu khaù toát qua heä tieâu hoùa (nhaát laø ruoät non). Trong moâi tröôøng H+ thuoác maát taùc duïng. Thöùc aên giaûm haáp thu thuoác (macrolidcoå ñieån). Tæ leä keát hôïp vôùi huyeát töông khoaûng 70 %. Phaân phoái roäng raõi ôû caùc cô quan, khoâng qua haøng raøo maùu naõo vaø dòch naõo tuûy. Noàng ñoä thuoác cao taïi phoåi vaø TMH Taùi haáp thu theo chu trình gan ruoät. Chuyeån hoùa ôû gan döôùi daïng demethyl hoùa maát taùc duïng. Thaûi tröø chuû yeáu qua maät, moät phaàn nhoû qua ñöôøng tieåu. TÖÔNG TAÙC THUOÁC Taêng noàng ñoä trong huyeát töông cuûa moät soá thuoác, do öùc cheá men gan (giaûm chuyeån hoùa), giaûm baøi tieát: Theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazepine, cyclosporin, warfarin vaø bilirubin, Caùc macrolid (\Spiramycin), noùi chung khi phoái hôïp vôùi ergotamin coù theå gaây hoaïi töû ñaàu chi (hoäi chöùng ergotisme) Vôùi astemizol, terfenadin coù nguy cô gaây xoaén ñænh. Rieâng ñoái vôùi troleandomycin coù theå theâm töông taùc vôùi caùc estrogen, thuoác ngöøa thai gaây vieâm gan öù maät. TAÙC DUÏNG PHUÏ VAØ CHOÁNG CHÆ ÑÒNH Taùc duïng phuï thöôøng gaëp nhö buoàn noân, noân, ñau buïng. Ñoâi khi gaây vieâm gan öù maät nhaát laø khi duøng erythromycin hoaëc troleandomycin. Choáng chæ ñònh ñoái vôùi ngöôøi suy gan naëng, ngöôøi coù tieàn söû dò öùng vôùi macrolid. Khoâng phoái hôïp astemizol, terfenadin… ERYTHROMYCIN Erythromycin laø macrolid ñaàu tieân chieát töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces erythreus, chuû yeáu laø erythromycin A. Erythromycin duøng döôùi daïng base, muoái, este hoaëc muoái este: Muoái: E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat Este: E. lactobionat, E. stearat (khoâng tan, khoâng ñaéng) Muoái este: E. estolat, acistrat (tan trong nöôùc duøng pha tieâm) Caáu truùc Haáp thu toát qua ñöôøng tieâu hoùa, ñaëc bieät ôû phaàn treân cuûa ruoät non. Thöùc aên laøm giaûm söï haáp thu cuûa thuoác. Daïng base khoâng haáp thu ôû daï daøy, deã bò phaân huûy bôõi acid dòch vò neân caàn baøo cheá döôùi daïng vieân bao phim tan trong ruoät. Caùc daãn chaát muoái vaø ester töông ñoái beàn vôùi acid, haáp thu khaù toát. Daãn chaát estolat haáp thu toát nhaát qua ñöôøng uoáng nhöng coù taùc duïng phuï gaây suy giaûm chöùc naêng gan. Döôïc ñoäng hoïc Thuoác phaân phoái roäng raõi ôû caùc cô quan nhö gan, thaän, tuyeán tieàn lieät, qua ñöôïc nhau thai vaø söõa meï, nhöng khoâng qua haøng rraøo maùu naõo vaø dòch naõo tuûy. Chuyeån hoùa chuû yeáu ôû gan döôùi daïng demetyl hoùa maát taùc duïng. Thaûi tröø chuû yeáu ñöôøng gan maät (phaân), taùi haáp thu theo chu trình gan ruoät. Chæ khoaûng 2 % (duøng ñöôøng uoáng) vaø 20 % (duøng ñöôøng tieâm) baøi xuaát qua thaän döôùi daïng coøn hoaït tính, do vaäy khoâng caàn giaûm lieàu khi suy thaän. Döôïc ñoäng hoïc Erythromycin laø thuoác ñöôïc löïa choïn ñeå trò: Campilobacter jejuni, Clamydia trachomatis (vieâm phoåi, vieâm ñöôøng tieåu hoaëc vieâm vuøng chaäu), Corynerbacterium diphtheriae hoaëc minutissinum, Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae vaø Ureoplasma ureolyticum Caùc nhieãm truøng ngoaøi da: choác lôû, veát thöông, phoûng, eczema nhieãm truøng, Acne vulgaris vaø Sycosis vulgaris Do bò ñeà khaùng nhanh bôõi Streptoccus, Staphylococcus caàn traùnh söû duïng eythromycin moät caùch böøa baõi. Chæ ñònh Ñaây laø khaùng sinh ít ñoäc tính nhaát Tuy nhieân coù theå gaây moät soá taùc duïng ngoaïi yù nhö: roái loaïn tieâu hoùa buoàn noân, oùi möûa, tieâu chaûy vaø vieâm mieäng coù theâå xaûy ra ñaëc bieät khi duøng löôïng lôùn. Caùc tröôøng hôïp ñoäc tính nghieâm troïng raát hieám thaáy vaø khoâng coù choáng chæ ñònh tuyeät ñoái ngoaïi tröø tröôøng hôïp quaù maãn, phaùt ban, soát, taêng eosinophil coù theå xaûy ra. Söï suy giaûm chöùc naêng gan keøm theo chöùng vaøng da hoaëc khoâng vaøng da xaûy ra ôû moät soá beänh nhaân duøng thuoác, ñaëc bieät daïng estolat keùo daøi. Do vaäy caàn thaän troïng cho beänh nhaân bò suy chöùc naêng gan. Taùc duïng phuï Erythromycin laøm taêng noàng ñoä trong huyeát töông cuûa moät soá thuoác: ergotamin, theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazebin, cyclosporin, warfarin vaø bilirubin do öùc cheá chuyeån hoùa caùc chaát treân. Phoái hôïp coù hieäu quaû vôùi sulfamid trong ñieàu trò H. influenza Vôùi astemizol, terfenadin coù nguy cô gaây xoaén ñænh. Vôùi warfarin taêng nguy cô xuaát huyeát do öùc cheá chuyeån hoùa chaát naày ôû gan. Ñieàu chænh lieàu thuoác uoáng choáng ñoâng trong thôøi gian ñieàu trò vôùi macrolid. Ngoaïi tröø daïng estolat, caùc macrolid noùi chung coù theå duøng cho phuï nöõ coù thai khi caàn thieát. Töông taùc thuoác CAÙC DAÃN CHAÁT BAÙN TOÅNG HÔÏP CUÛA ERYTHROMYCIN Tìm caùc daãn chaát baùn toång hôïp: beàn hôn trong moâi tröôøng acid haáp thu toát taïi ruoät khoâng PP: Bieán ñoåi voøng lacton Keát quaû: Roxithromycin Clarithromycin Azithromycin Baùn toång hôïp Roxythromycin Oxim (C10)  khoâng taïo baùn cetal noäi vôùi OH (C7), beàn H+ Sinh khaû duïng toát hôn Phoå khaùng khuaån bò heïp, nhöng maïnh hôn 2-10 laàn E. Caùc vi khuaån nhaïy caûm vôùi Ery. cuõng nhaïy vôùi roxithromycin: Streptococcus A, Strep. mitis, sanguis, agalactiae, Staphylococcus nhaïy caûm vôùi meticillin, Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus, Clostridium, Corynebacterium diphteriae, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylori, Haemophylus influenzae, Vibrio.. Roxithromycin Phoå khaùng khuaån Haáp thu nhanh baèng ñöôøng uoáng, oån ñònh trong moâi tröôøng acid dòch vò. Thôøi gian baùn thaûi: 10-12 giô, duøng thuoác moãi 12 giôø. Phaân phoái toát ôû phoåi, amidan, tieàn lieät tuyeán. ít qua söõa. Chuyeån hoùa chuû yeáu ôû gan, Ñaøo thaûi qua phaân, raát ít qua thaän do vaäy khoâng caàn giaûm lieàu ôû beänh nhaân suy thaän Döôïc ñoäng hoïc Roxithromycin ñöôïc chæ ñònh trong nhieãm truøng tai- muõi- hoïng, pheá quaûn – phoåi, da, sinh duïc. Söï giaûm lieàu söû duïng laøm haïn cheá nhöõng bieåu hieän khoâng dung naïp ôû daï daøy, nhöng vaãn choáng chæ ñònh trong tröôøng hôïp suy gan. Chæ ñònh Clarithromycin Methyl hoùa nhoùm OH (C7) cuûa erythromycin OCH3 (C7) khoâng taïo baùn cetal vôùi ceto (C10)  beàn H+ Ít kích öùng daï daøy, Sinh khaû duïng toát hôn Erythromycin Coù taùc duïng treân caùc vi khuaån nhaïy caûm vôùi erythromycin, maïnh hôn treân tuï caàu khuaån (staphylococcus) vaø lieân caàu khuaån (streptococcus). Ngoaøi ra coøn taùc duïng treân Toxoplasma gondii, loaøi Cryptosporidium...vaø caùc vi khuaån khaùng erythromycin. Phoå khaùng khuaån Döôïc ñoäng hoïc Haáp thu: haáp thu toát qua ruoät, khoâng laøm maát hoaït tính trong moâi tröôøng acid, khoâng laøm aûnh höôûng ñeán taïp khuaån ruoät. Phaân boá: taäp trung ôû phoåi, tai, muõi, hoïng, trong dòch ñaøm, nöôùc boït, nöôùc muõi... Thôøi gian baùn thaûi daøi. Ñaøo thaûi qua gan Trò caùc beänh do nhieãm khuaån: phoåi, tai, muõi, hoïng, raêng mieäng vaø ñöôøng tieåu, sinh duïc, caùc nhieãm truøng ngoaøi da. Ñaëc bieät ñöôïc duøng trò loeùt daï daøy do H. pylori. Khaùng sinh naøy cuøng azithromycin ñöôïc duøng ñeâå trò caùc nhieãm truøng cô hoäi vaø khoù trò ôû beänh nhaân bò AIDS (nhö nhieãm Mycobacterium avium noäi baøo) Chæ ñònh Azithromycin Thu ñöôïc baèng pp chuyeån vò Beckman daïng oxim erythromycin Voøng lacton 15 caïnh chöùa N (azalid) thay nhoùm ceton (C10) Chæ ñònh töông töï clarithromycin, ít taùc duïng phuï hôn Ery. Phoå khaùng khuaån töông töï erythromycin nhöng môû roäng sang caùc vi khuaån gram aâm nhö caùc enterobacterie. Beàn trong moâi tröôøng acid neân söû duïng toát hôn Ery. Azithromycin khaùng laïi caàu khuaån gram döông keùm so vôùi erythromcin, nhöng maïnh hôn ñoái vôùi H. Influenza vaø caùc vi khuaån gram aâm khaùc. Phoå khaùng khuaån Döôïc ñoäng hoïc Haáp thu toát qua ñöôøng tieâu hoùa, beàn trong moâi tröôøng acid dòch vò, haáp thu giaûm do thöùc aên, neân uoáng xa böõa aên. Phaân boá trong moâ nhieàu hôn trong huyeát töông, taäp trung ôû tai, muõi, hoïng, raêng mieäng. Ñaøo thaûi qua gan. T1/2 töø 12 - 14 h Dirithromycin Daãn chaát oxazin heterocyl thu töø erythromycinlamin. Taùc duïng töông töïï erythromycin T1/2 daøi neân söû duïng moãi ngaøy moät laàn. Flurithromycin Ñaây laø daãn chaát 9-fluoro-erythromycin A Beàn hôn erythromycin A trong moâi tröôøng acid. Spiramycin Spiramycin ñöôïc ly trích töø Streptomyces ambofaciens. Voøng lacton coù 16 nguyeân töû C Hoãn hôïp coù 3 heterosid, caáu truùc gaàn nhau: spiramycin I (63%), spiramycin II (24%), spiramycin III (13%). Phoå khaùng khuaån töông töï erythromycin, treân Toxoplasma gonddii, Staphylococcus nhaïy meticillin. Haáp thu nhanh qua ruoät, khoâng bò aûnh höôûng bôûi thöùc aên. Phaân boá raát toát vaøo nöôùc boït vaø caùc moâ phoåi, amidan, xöông vaø caùc xoang bò nhieãm truøng; khoâng vaøo dòch naõo tuûy nhöng qua söõa meï Chuyeån hoùa chaäm taïi gan, Thaûi tröø chuû yeáu qua maät, 10 % thaûi tröø qua ñöôøng tieåu Phoå khaùng khuaån & Döôïc ñoäng hoïc Spiramycin ñöôïc chæ ñònh trong nhieãm VK gram (+): Phoái hôïp vôùi metronidazol ñeå ñieàu trò nhieãm truøng ôû khoang mieäng do taùc ñoäng toát treân chuûng yeám khí. Duøng phoøng ngöøa vieâm maøng naõo do meningococcus ôû beänh nhaân ñaõ trò laønh beänh (khoâng duøng ñieàu trò), ngöøa taùi phaùt thaáp tim daïng caáp ôû beänh nhaân dò öùng vôùi penicillin. Trò nhieãm Toxoplasma ôû phuï nöõ mang thai Chæ ñònh STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN Beàn trong moâi tröôøng acid, Voøng lacton: quyeát ñònh taùc duïng khaùng khuaån Pristinamycin (Pyostacin) vaø Virginamycin (Staphylomycin). Caáu truùc Synergistin haáp thu keùm qua ruoät, nhaát laø nhoùm II. Sinh khaû duïng cuûa chuùng khoâng ñöôïc bieát chính xaùc do khoù khaên trong vieäc ñònh löôïng trong huyeát töông. Nhöõng chaát naày khoâng qua ñöôïc dòch naõo tuûy. Thaûi tröø ôû maät vaø phaân, thaûi tröø yeáu ôû thaän(<10%). Döôïc ñoäng hoïc Phoå khaùng khuaån = gioáng macrolid, toát treân tuï caàu (nhoùm I), raát ít bò ñeà khaùng. Hieäp ñoàng taùc duïng giöõa caùc synergystin vaø caùc aminosid hay rifampicin, ñaëc bieät treân streptococcus, raát coù lôïi trong nhieãm truøng maéc phaûi taïi beänh vieän. Chæ ñònh chính cuûa synergistin laø nhieãm truøng tuï caàu, (da vaø xöông khôùp), tai muõi hoïng do streptococcus, caùc nhieãm truøng phoåi, Daïng söû duïng: vieân uoáng; daïng tieâm cuûa pristinamycin II ñang ñöôïc nghieân cöùu. Taùc duïng – coâng duïng Lincosamid Lincomycin ly trích (1962) töø Streptomyces lincolnensis Clindamycin baùn toång hôïp, nhoùm OH (C7) thay cho Cl, vôí söï bieán ñoåi caáu daïng cuûa nguyeân töû C7. Lincomycin ñöôïc haáp phuï moät phaàn ôû oáng tieâu hoùa, Thöùc aên aûnh höôûng ñeán söï haáp thu. Clindamycin HCl ñöôïc giöõ ôû maøng nhaøy ruoät toát vaø nhanh hôn nhieàu, khoâng bò aûnh höôûng bôûi thöùc aên. Phaân phoái toát trong ña soá caùc moâ nhaát laø moâ xöông, nhöng khoâng vaøo ñöôïc dòch naõo tuûy. Thaûi tröø chuû yeáu ôû maät, phaàn nhoû qua thaän. Clindamycin ñöôïc chuyeån thaønh daãn chaát N- demethyl (norclindamycin) hoaït tính treân vi khuaån toát hôn, trong khi daãn chaát sulfoxid keùm hoaït tính hôn. Döôïc ñoäng hoïc Taùc ñoäng gaàn gioáng taùc ñoäng cuûa macrolid, cuøng cô cheá taùc ñoäng treân thuï theå ôû phaàn 50S cuûa ribosom, vôùi söï öùc cheá giai ñoaïn ñaàu cuûa söï toång hôïp protein. Cô cheá taùc ñoäng Clindamycin thöôøng ñöôïc söû duïng trong nhieãm truøng yeám khí ôû ruoät hay sinh duïc. Keát hôïp vôùi aminosid ñeå môû roäng hoaït phoå sang tröïc khuaån gram aâm. Caùc lincosamid cuõng coøn laø moät trò lieäu thay theá ñeå ñieàu trò nhieãm truøng da hay xöông bôûi caàu khuaån gram döông ôû nhöõng beänh nhaân dò öùng vôùi beta lactam. Clindamycin cuõng ñöôïc khuyeân duøng trò soát reùt ñeà khaùng cloroquin nhöng khoâng söû duïng trong nhöõng daïng caáp tröø khi keát hôïp vôùi quinin. Taùc duïng – Chæ ñònh Caùc lincosamid dung naïp toát, haàu nhö chæ gaây nhöõng roái loaïn tieâu hoùa nheï hoaëc vaøi bieåu hieän dò öùng. Söï xuaát hieän nhöõng tröôøng hôïp vieâm ruoät maøng giaû naëng ôû nhöõng ngöôøi ñieàu trò vôùi lincosamid (0,01-10%) Loaït tai bieán naày do ñoäc toá cuûa Clostridium dificile, maàm khoâng nhaïy caûm vaø phaùt trieån do söï maát caân baèng cuûa heä taïp khuaån ruoät. Khoâng söû duïng khaùng sinh naày trong döï phoøng phaãu thuaät ruoät-tröïc traøng. Taùc duïng phuï & Choáng chæ ñònh The end