Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc

* Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Kü thuËt bµo chÕ hçn dÞch thuèc (suspensions) Môc tiªu häc tËp: 1. Tr×nh bµy ®­îc ®Þnh nghÜa, ph©n lo¹i vµ ­u nh­îc ®iÓm cña HDT. 2. Tr×nh bµy vai trß c¸c thµnh phÇn trong c«ng thøc HDT. 3. Ph©n tÝch ®­îc mét sè yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn sù h×nh thµnh vµ æn ®Þnh cña HDT. 4. Tr×nh bµy ®­îc c¸c kü thuËt ®iÒu chÕ HDT. 5. Tr×nh bµy ®­îc mét sè tiªu chuÈn chÊt l­îng cña HDT. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * §¹i c­¬ng. II. Thµnh phÇn cña HDT III. Mét sè yÕu tè ¶nh h­ëng IV. Kü thuËt bµo chÕ. V. Tiªu chuÈn chÊt l­îng. DÀN BÀI * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Tµi liÖu tham kh¶o Tµi liÖu häc tËp: KTBC - SDH c¸c d¹ng thuèc, 2003, t.1. Tµi liÖu tham kh¶o: 1. H.A. Lieberman, Pharmaceutical dosage forms, Disperse Systems, Vol.2,1996. 2. M. Aulton, 1998, Pharmaceutics: The science of dosage form design. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * I. §¹i c­¬ng §Þnh nghÜa: D¹ng thuèc láng ®Ó uèng, tiªm, dïng ngoµi. - CÊu t¹o: d­îc chÊt r¾n kh«ng tan ®­îc ph©n t¸n ®ång ®Òu trong chÊt láng (MT ph©n t¸n) d­íi d¹ng c¸c h¹t rÊt nhá, d ≥ 0,1µm. 2. Ph©n lo¹i: §äc TL. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * 3. ¦u, nh­îc ®iÓm (®äc TL) ¦u ®iÓm: §iÒu chÕ d¹ng thuèc láng ®èi víi d/chÊt kh«ng tan hoÆc rÊt Ýt tan trong dung m«i, cã thÓ dïng theo nhiÒu ®­êng dïng kh¸c nhau. ThÝch hîp víi ng­êi giµ, trÎ em. - C¶i thiÖn SKD cña thuèc: + HÊp thu tèt h¬n d¹ng viªn, bét, cèm. + KÐo dµi t¸c dông : HD tiªm penicilin, insulin… + HD thuèc nhá m¾t cã SKD cao h¬n d¹ng dd. - Thuèc dïng t¹i chç d¹ng HD (s¸t khuÈn, s¨n se) sÏ h¹n chÕ hÊp thu vµo m¸u, g©y ®éc. - H¹n chÕ mïi vÞ khã uèng, kÝch øng… * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Nh­îc ®iÓm - Khã ®iÒu chÕ vµ kh«ng æn ®Þnh do c¸c tiÓu ph©n r¾n cã xu h­íng tÝch tô vµ l¾ng ®äng. Nh·n cã dßng ch÷: “L¾c kü tr­íc khi dïng”. - Khã ph©n liÒu chÝnh x¸c do sù ph©n bè kh«ng ®ång nhÊt cña d­îc chÊt trong MT ph©n t¸n. Th­êng chÕ bét, cèm pha hçn dÞch ®· ph©n liÒu ®ãng trong gãi, tói hoÆc lä. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * II. Thµnh phÇn D­îc chÊt: D¹ng r¾n kh«ng tan hoÆc rÊt Ýt tan trong chÊt dÉn => t¹o thµnh hçn dÞch thuèc. - D­îc chÊt tan trong chÊt dÉn, cã t¸c dông hiÖp ®ång. - Chó ý: Kh«ng bµo chÕ d¹ng hçn dÞch víi d­îc chÊt cã t¸c dông m¹nh, kh«ng tan trong chÊt dÉn. - D­îc chÊt r¾n kh«ng tan cã 2 lo¹i: + DÔ thÊm n­íc: MgO, MgCO3, ZnO… + S¬ n­íc, dÔ thÊm dÇu: terpin hydrat, menthol, long n·o… - D­îc chÊt cÇn ph©n chia ®Õn ®é mÞn thÝch hîp, tuú theo yªu cÇu cña chÕ phÈm: Uèng, tiªm, dïng ngoµi. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * D­îc chÊt dïng trong DHT: DH uèng: AlOH, Mg(OH)2, chloramphenicol, ibuprofen, paracetamol, bari sulphat… HD dïng ngoµi: ZnO, l­u huúnh, long n·o… HD tiªm: bethamethasone, dexamathasone acetat, cortisone acetat, estradiol, mét sè vaccin, penicillin…th­êng dïng víi tû lÖ 0,5 – 5%, cã TH ®Õn 30%. Nhá m¾t: Chloramphenicol, indomethacin, corticoid… * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * 2. M«i tr­êng ph©n t¸n: - N­íc cÊt, c¸c chÊt láng ph©n cùc (ethanol, PG, glycerin…). - C¸c lo¹i dÇu láng kh«ng cã t¸c dông d­îc lý. C¸c chÊt láng tæng hîp, b¸n tæng hîp. Dung dÞch d­îc chÊt. Nhò t­¬ng. - MT ph©n t¸n chøa c¸c chÊt: + ChÊt g©y thÊm, g©y t¸n (chèng kÕt tô). + T¸c nh©n treo (keo th©n n­íc). + ChÊt b¶o qu¶n, ®iÒu h­¬ng, ®iÒu vÞ, ®iÒu chØnh pH.. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * 3. ChÊt g©y thÊm: - D­îc chÊt s¬ n­íc, khã thÊm n­íc vµ c¸c chÊt láng ph©n cùc sÏ khã t¹o thµnh hçn dÞch vµ hçn dÞch kÐm bÒn v÷ng. - Vai trß chÊt g©y thÊm: lµm thay ®æi tÝnh thÊm cña bÒ mÆt tiÓu ph©n d­îc chÊt r¾n ®èi víi MT ph©n t¸n. - TiÓu ph©n d.chÊt r¾n th©n n­íc sÏ dÔ ph©n t¸n ®ång trong MT ph©n t¸n h¬n. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * ChÊt diÖn ho¹t: C¬ chÕ g©y thÊm: + Lµm gi¶m søc c¨ng bÒ mÆt. + Lµm gi¶m gãc tiÕp xóc gi÷a tiÓu ph©n r¾n vµ m«i tr­êng láng. => C¶i thiÖn tÝnh thÊm cña DC. Th­êng dïng c¸c chÊt diÖn ho¹t kh«ng ion ho¸ víi HLB trong kho¶ng 7-10. Nång ®é sö dông: 0,05-0,5%. HÇu hÕt c¸c chÊt diÖn ho¹t cã vÞ ®¾ng, trõ poloxamer, v× vËy cÇn chän lùa cho phï hîp víi d¹ng thuèc. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * ChÊt g©y thÊm vµ chÊt diÖn ho¹t th­êng dïng: ChÊt nhò ho¸ anion: Natri docusat. Natri lauryl sulfat. 2. ChÊt nhò ho¸ kh«ng ion ho¸: Polyoxyalkyl ethers. Polyoxylakyl phenyl ethers. Polyoxy hydrogenated castor oil. Polyoxy sorbitan esters (tween) Sorbitan esters (span) * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * ChÊt diÖn ho¹t dïng trong hçn dÞch uèng * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * 5. ChÊt æn ®Þnh ®iÖn ly: - C¸c tiÓu ph©n DC hÊp phô c¸c ion cïng dÊu t¹o lùc ®Èy tÜnh ®iÖn, ng¨n c¶n sù tÝch tô vµ l¾ng ®äng. Mét sè chÊt ®iÖn ly th­êng dïng: natri clorid, kali clorid víi nång ®é 0,01-1%. Trong hÇu hÕt tr­êng hîp dïng kÕt hîp lµm hÖ ®Öm, chØnh pH t¨ng ®é æn ®Þnh. 4. ChÊt g©y t¸n vµ chèng kÕt tô: Ng¨n c¶n c¸c tiÓu ph©n r¾n kÕt tô víi nhau. Th­êng dïng lecithin. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * 6. ChÊt æn ®Þnh keo th©n n­íc: Cã td æn ®Þnh do: T¨ng qu¸ tr×nh hydrat ho¸ tiÓu ph©n d­îc chÊt r¾n. T¨ng ®é nhít MT ph©n t¸n. C¸c chÊt th­êng dïng: 1. DÉn chÊt cellulose: Na CMC, cellulose vi thÓ, Hydroxyethylcellulose (HEC), HPC, HPMC, MC, tinh bét… 2. ChÊt t¹o keo v« c¬: bentonite, magnesium aluminum silicate, kaolin, silicon dioxides. 3. G«m: arabic, th¹ch, carrageenan, g«m guar, pectin, xanthan. 4. C¸c polymer: carbomer, polyvinyl alcohol (PVA), povidone (PVP)… 5. §­êng: Dextrin, malnitol, succrose… 6. C¸c chÊt kh¸c: Nh«m monostearat, s¸p nhò ho¸, gelatin… * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Nồng độ các tác nhân tạo keo thường dùng Tác nhân Nồng độ (%) Carbomer 941 0.1 Carbomer 934 0.2 Carrageenan 0.5 Carboxymethylcellulose 2.0 Xanthan gum 2.0 Magnesium aluminum silicate 5.0 Hydroxyethylcellulose 5.0 Guar gum 5.0 Tragacanth gum 5.0 * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * 7. ChÊt ®iÒu nhØnh pH vµ hÖ ®Öm: - Vai trß: lµm t¨ng ®é æn ®Þnh vËt lý cña hÖ vµ ®é æn ®Þnh ho¸ häc cña d­îc chÊt. - ChÊt ®iÓn h×nh: xem phÇn dd thuèc. 8. ChÊt b¶o qu¶n, lµm th¬m, lµm ngät - Th­êng dïng trong HD uèng, b«i ngoµi. - ChÊt ®iÓn h×nh: xem phÇn dd thuèc. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * VD1: Hçn dÞch uèng paracetamol * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * VD 2. Hçn dÞch uống keolin-pectin Ghi chú qs: Quantum sufficiat (lượng vừa đủ) * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * VD3: Hçn dÞch uèng Cotrimoxazol * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * VD4. Hçn dÞch l­u huúnh kÕt tña * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * VD 5. Hçn dÞch kÏm oxyd * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * VD 6. Hçn dÞch tiªm triamcinolon diacetat * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * 1. Polyme: PE, PS... 2. Kim lo¹i: nh«m 3. KÕt hîp polyme – kim lo¹i 4. Thuû tinh H×nh d¹ng: chai, lä, hép, tuýp, tói... Bao bì hỗn dịch thuốc * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Mét sè mÉu bao b× (dïng cho hçn dÞch láng vµ bét kh«) * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * III. Mét sè yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn sù h×nh thµnh, ®é æn ®Þnh vµ skd cña hçn dÞch thuèc 1. TÝnh thÊm MT ph©n t¸n cña tiÓu ph©n d­îc chÊt r¾n ¶nh h­ëng tíi: - Sù h×nh thµnh - Kh¶ n¨ng æn ®Þnh cña hçn dÞch - C¶i thiÖn tÝnh thÊm sÏ lµm t¨ng tèc ®é h×nh thµnh vµ ®é æn ®Þnh cña hçn dÞch. - T¸ d­îc vµ c¬ chÕ lµm t¨ng tÝnh thÊm: xem phÇn tr­íc. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * ¶nh h­ëng cña tû träng 2pha, KTTP, ®é nhít: BiÓu thÞ bëi PT Stockes: V: vËn tèc t¸ch cña c¸c tiÓu ph©n khái MTPT. d1 : Tû träng cña pha ph©n t¸n. d2 : Tû träng cña MT ph©n t¸n. r: b¸n kÝnh cña TPPT. η: ®é nhít cña MT ph©n t¸n. g: gia tèc träng tr­êng. BiÖn ph¸p kh¾c phôc: - Gi¶m KTTP ph©n t¸n. - Gi¶m chªnh lÖch tû träng 2 pha. - T¨ng ®é nhít MTPT. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * 1. Ph­¬ng ph¸p ph©n t¸n Nguyªn t¾c: dùa trªn c¬ së ph©n chia c¬ häc. C¸c giai ®o¹n: - NghiÒn, t¸n, xay r©y DC r¾n ®Õn ®é mÞn tèi ®a - T¹o bét nh·o b»ng c¸ch thªm MTPT (kho¶ng 1/2 l­îng chÊt r¾n) ®Ó tiÕp tôc nghiÒn mÞn DC r¾n. - Ph©n t¸n HD ®Æc (bét nh·o) vµo MTPT ®Ó thu ®­îc HD - Lµm ®ång nhÊt hçn dÞch b»ng cèi xay keo hoÆc thiÕt bÞ thÝch hîp. - KiÓm tra b¸n thµnh phÈm, ®ãng gãi. iv. Kü thuËt bµo chÕ hçn dÞch thuèc * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * s¬ ®å tãm t¾t c¸c giai ®o¹n bµo chÕ hçn dÞch thuècb»ng ph­¬ng ph¸p ph©nt¸n * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Calamine * 3.0% w/v Zinc oxide 1.0% w/v Camphor 0.1 % w/v Menthol 0.1% w/v Squalane 1.% w/v Glycerin 2.0% w/v Emulsifying wax 2.0°/" w/v Colorant (iron oxide) qs Fragrance qs Preservative qs Purified water qs 100% * Calamine: Hỗn hợp ZnO và tỷ lệ nhỏ Fe2O3. VD 7. Hỗn dịch alamine dùng bôi tại chỗ * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * VD8. Hỗn dịch antacid * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Ibuprofen Suspension (4% = 400 mg/10 ml) Ibuprofen (Knoll-Boots) ..........................4 g Sucrose ....................................................25 g Kollidon CL-M…......................................8 g Kollidon 90 …….......................................2 g Sodium citrate............................................2 g Water................................................ad 100 ml VD9. Hỗn dịch uèng ibuprofen * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * VD 10. Hỗn dịch nhá m¾t Hydrocortison * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * 2. Ph­¬ng ph¸p ng­ng kÕt: - Pha ph©n t¸n (tiÓu ph©n chÊt r¾n) t¹o thµnh trong qu¸ tr×nh ®iÒu chÕ do ng­ng kÕt gi÷a c¸c ion, ph©n tö, micell víi nhau. - Ng­ng kÕt do: + Ph¶n øng ho¸ häc. + Thay ®æi dung m«i. Mét sè chó ý khi bµo chÕ HDT: NghiÒn, r©y ®Ó thu ®­îc d/chÊt cã KTTP x¸c ®Þnh, tuú theo yªu cÇu tõng lo¹i HDT. D/chÊt khã thÊm n­íc, cÇn nghiÒn víi 1 l­îng nhá chÊt g©y thÊm. Ng©m c¸c chÊt keo, chÊt t¹o gel ®Ó tr­¬ng në hoµn toµn. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Bét vµ cèm pha hçn dÞch (®äc tµi liÖu) Chó ý: C¸c TH bµo chÕ d¹ng bét hoÆc cèm pha hçn dÞch. Thµnh phÇn c«ng thøc bét, cèm. Tiªu chuÈn chÊt l­îng cña chÕ phÈm. * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * v. KiÓm tra chÊt l­îng hçn dÞch thuèc ChØ tiªu c¶m quan, vËt lý: - C¶m quan: Hçn dÞch ph¶i ®ång nhÊt khi l¾c nhÑ lä thuèc. - KÝch th­íc tiÓu ph©n d­îc chÊt r¾n. - Tèc ®é l¾ng trÇm. - TÝnh chÊt l­u biÕn (®é nhít) 2. Mét sè chØ tiªu kh¸c: pH, ®Þnh tÝnh, ®Þnh l­îng, ®é nhiÔm khuÈn... * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Stoccel P Hậu Giang: Aluminum phosphate gel 20%, Sorbitol, Pectin/20g. Phosphalugel: Nhôm phosphat/20g 1. Uphagel: Aluminum phosphate dried gel, Natri carboxymethylcellulose.(20g, 140g)/Công ty cổ phần dược phẩm TW25. Mét sè chÕ phÈm trªn thÞ tr­êng * Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp * Chóc c¸c b¹n thµnh c«ng