Kháng sinh β-Lactamin

1KHÁNG SINH β-LACTAMIN Azetidin = β-lactamin 2PHÂN LOẠI 3PENAM = PENICILLIN HN S azetidine-2-on NH Thiazolidine N S Penam + O O N S COOHH HN O O R H H 1 2 3 4 56 7 Penicillin 4DẪN CHẤT PENAM † Penem : Khung penam, C2=C3 † Carbapenem : Khung penam, S Ỉ CH2, C2=C3 † Oxapenam : Khung penam, S Ỉ O (clavam) N O COOHH HN O O R H H 1 2 3 4 56 7 Oxapenam (clavan) N H2 C COOH HN O O R H H 1 2 3 4 56 7 Carbapenem N S COOH HN O O R H H 1 2 3 4 56 7 Penem 5CEPHEM = CEPHALOSPORIN azetidine-2-on NH + O HN S dihydrothiazine N O S cephem NH N O O R1 H H 1 5 S 3 4 67 COOH R2 6DẪN CHẤT CEPHEM Cephamycin : khung cephem, H7 Ỉ OCH3 Carbacephem : khung cephem, S5 Ỉ C Oxacephem : khung cephem, S5 Ỉ O N NH O O R1 OCH3H 1 3 4 5 67 S COOH R2 Cephamycin N NH O O R1 R3 H 1 3 4 5 67 O COOH R2 Oxacephem N NH O O R1 H H 1 3 4567 H2 C COOH R2 Carbacephem 7MONOBACTAM Vòng azetidin-2-on đứng riêng rẽ N NH O O R1 H R2 1 SO3H R3 8CÁC THUỐC CHÍNH Penicillins: penicillin G; penicillin V methicillin; oxacillin ampicillin; amoxicillin; carbenicillin; ticarcillin Cephalosporins: I: cephalexin; cephalothin II: cefoxitin; cefaclor III: cefotaxime; cefoperazone; ceftriaxone IV: cefepime Mono β-lactam: imipenem; aztreonam β-Lactamase inhibitors: sulbactam; clavulanic acid 9HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN N O COOHH HN O O R H H 1 2 3 4 56 7 Penicillin Hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh họ β lactamin phụ thuộc vào: † Sự hiện diện của một chức có tính acid trên N hoặc C2. † Sự hiện diện của một chức amid khác có N gắn ở vòng azetidinon † Cấu dạng của 2 hoặc nhiều carbon bất đối. N NH O O R1 H H 1 3 4 5 67 S COOH R2 N NH O O R H R1 SO3H R2 10 HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN † Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác động diệt khuẩn do: † Ức chế những enzym tham gia vào quá trình tổng hợp peptidoglycan (thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn). † Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi trùng, gây tổn thương và giết chết vi trùng 11 CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN 12 13 14 15 CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN 16 CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG Vi khuẩn đề kháng β lactamin theo các cơ chế sau: † Đề kháng enzym: „ vi khuẩn tiết ra β-lactamase, thủy phân vòng beta lactam tạo những dẫn chất không hoạt tính. † Đề kháng không enzym: „ thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào (VKgram âm) „ biến mất hoặc biến đổi các PBP (VK gram dương) 17 1. NHÓM PENICILLIN 18 1.2. ĐẠI CƯƠNG 1929, Flemming ly trích benzyl penicillin (PNC-G) 1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng. 1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp. 19 DANH PHÁP Danh pháp IUPAC Amid- 6 của acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3- oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic. Danh pháp thông dụng Penicillin như là những amid của acid 6-amino penicillanic (6- APA). 20 2.2. ĐIỀU CHẾ 2.2.1. Phương pháp sinh học † Từ nấm Penicillium notatum. 9 Penicillin G, 9 Penicillin V † Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được những chủng Penicillium cho năng suất cao hơn so với chủng cổ điển. 21 2.2. ĐIỀU CHẾ 2.2.2. Phương pháp bán tổng hợp Từ 1950: BTH kháng được β lactamase, phổ rộng hơn. 22 † Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn: 1. Giai đoạn tạo 6-APA: „ Thủy phân benzyl penicillin bằng acylase „ Thủy phân bằng hóa học dưới tác động của dimethyl-diclorosilan (CH3)2SiCl2 ở -40 oC, tiếp theo là sự thủy giải với n-butanol ở -40 oC và thủy giải nhanh ở 0 oC. 2. Giai đoạn acyl hóa 6-APA acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện diện của triethylamin 23 N S COOHH HN O O R H H 1 2 3 4 56 7 Penicillin N S COOHH H2N O H H 1 2 3 4 56 7 6-aminopenicillinic acid B-condition = 1. Me2SiCl2 2. n-Bu-OH, -40oC 3. H2O, 0oC A- condition B-condition A-condition = Aclylase N S COOHH HN O O R1 H H 1 2 3 4 56 7 Penicillin N S COOHH H2N O H H 1 2 3 4 56 7 6-aminopenicillinic acid R'COCl, Et3N 24 Tính chất hóa học Tính acid † Tạo muối natri và kali Tan trong nước, pha tiêm † Tạo muối với các amin: „ Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h, „ Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày, „ Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần. † Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả năng phóng thích trở lại các kháng sinh này invivo. 25 Tính chất hóa học Tính không bền của vòng beta lactam N S O NH CH3 COOH H CH3 CR O OH N SNH CH3 COOH H CH3 CR O O O H HN S C NH CH3 COOH H CH3 CR O OO -CO2 NHCR O CH2 CH3 H COOH CH3 S HN Acid peniciloiic acid penilloic † pH ≥ 8: Ỉ mở vòng lactam tạo thành acid penicilloic, tiếp tục quá trình decarboxyl để tạo acid penilloic. 26 Tính chất hóa học † pH kiềm: + vết kim loại (Zn2+, Cd2+, Hg2+, Pb2+…): Ỉ bị phân hủy thành carbinolamin không bền Ỉ acid penicilloic Ỉ D-penicillamin và acid penaldicỈ decarboxyl hóa acid penaldic thành penicillo-aldehyd. HOOC Hg H CH CH3 COOH CH3 S HN R C NH Cl Cl OH H CH3 COOH CH3 S HN Hg Cl CHNHCR CH HOOC O H C C COOH CH3 NH2H SHCH3 + R CO NH CH COOH CHO -CO2 R CO NH CH2 CHO D-penicillamin acid penaldic penicillo-aldehyd 27 Tính chất hóa học † Sự alcol phân và amino phân: Với sự xúc tác của Cu 2+, Zn 2+, Sn 2+… các tác nhân ái nhân (ví dụ hydroxylamin NH2OH) phân hủy PNC thành dẫn chất acid hydroxamic, chất này sẽ tạo phức với Fe+++ (đỏ) hoặc với Cu++ (xanh ngọc). N S O NH CH3 COOH H CH3 CR O N S CO NH CH3 COOH H CH3 CR O DD 28 Tính chất hóa học † Sự phân hủy trong môi trường acid: H+ kích thích sự mở vòng lactam và vòng thiazolidin, tiếp theo là sự tái sắp xếp để tạo thành cấu trúc oxazolic của acid penicillenic. Cuối cùng, nếu môi trường quá acid, có thể tạo thành acid penillic. º Vòng β-lactam có thể bị mở bởi β-lactamase tiết ra từ vi khuẩn 29 Tính chất hóa học N S O CH3 COOH CH3 N C O H H R 7 6 5 4 3 21 CH N CR O C CH3 COOH CH3 C HS N HO H 7 6 5 4 3 21 CC N CR O C O H H N S C CH3 COOH CH3 H H H H CH3 COOH CH3 C S N HO C O R C N CH C N N C S COOH R HOOC H Acid penicillenic acid penillic 7 6 5 4 3 21 7 6 5 4 3 21 6 7 1 2 3 45 Sự phân hủy trong môi trường acid 30 ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN † Các kháng sinh nhóm penicillin rất ít độc, † Tai biến chủ yếu do dị ứng, † Dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay; † Dị ứng nặng gây shock phản vệ, có thể xảy ra cho người dùng thuốc lần đầu, nhưng thường xảy ra nhất ở những người dùng thuốc nhiều lần, (ít xảy ra ở trẻ) † Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi và trụy tim mạch, phù thanh quản gây nghẹt thở. 31 PENICILLIN NHÓM I Penicillin thiên nhiên Penicillin G (benzyl penicillin): Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin Dạng tác dụng chậm: procain PNC, benethamin PNC, benzathin PNC Penicillin V (phenoxy methyl penicillin): Nhóm phenoxy methyl trên nhóm carboxamid, hút e- (ngược lại với penicillin G), đảm bảo tính bền trong môi trường acid Ỉ dùng uống 32 PENICILLIN NHÓM I Penicillin bán tổng hợp N S O HN CH3 COO HH H CH3 COCH2X X Z = N3 : azidocillin ( X=H ) Z = CH3 O : clometocillin ( X=Cl ) - - - α† Bền trong môi trường acid, hấp thu tốt hơn, hoạt chất trong huyết thanh cao hơn, T1/2 dài hơn. † Từ PNC-G: azidocillin, clometocillin † Từ PNC-V: pheneticillin, propicillin, phenbenicillin N S COOHH HN O O H H 1 2 3 4 56 7 CHO Z Z = CH3-: pheneticillin = C2H5: propicillin = C6H5: phenbennicillin 33 PENICILLIN NHÓM I Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu trên gram (+): … Cầu khuẩn gram (+): tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu … Cầu khuẩn gram (-): lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng). … Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, leptospira và Borelia burgdorferi. … Trực khuẩn gram (+): trực khuẩn gây bệnh bạch hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix. 34 PENICILLIN NHÓM II Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, † Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, nhưng có khả năng kháng lại penicillinase do S. aureus tiết ra. † Sự kháng lại penicillinase là do sự cản trở về mặt không gian cuả các nhóm thế ở vị trí amino-6. † Chỉ dùng khi nhiễm St. aureous tiết penicillinase không đề kháng, trong TMH, phế quản-phổi, da, mô xương; nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc. N S O HN CH3 COO HH H CH3 COCC N O C CH3 X Y Na isoxazolylpenicillin N S O HN CH3 COO HH H CH3 CO O CH3 O CH3 Na Meticillin 35 PENICILLIN NHÓM III † Thế trên Cα của chức carboxamid (PNC- G) một nhóm amin. Ỉ Sự thay đổi về mặt cấu trúc làm mở rộng hoạt phổ trên các vi khuẩn gram âm và trên những vi khuẩn mà hai nhóm I và II tác dụng yếu. † Gồm có 2 phân nhóm IIIA và III B: III-A: không có nhóm thế trên amin (NH2): Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin… III-B: có nhóm thế trên amin (NH2): Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin… 36 PNC NHÓM III-A Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin… N S H CO NH COO C H NH2 O H H Na Ampicillin Na N S H CO NH COO C H NH2 O H H HO Amoxicillin N S H R" COOR' O H H C CO H NH N C CH3H3C C CO H NH2 NH K CH2 O CO C(CH3)3 Hetacillin Pivampicillin R'' R' 37 Phổ kháng khuẩn III-A Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin… † Phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn gram âm như Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. † Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện không nhạy cảm với nhóm kháng sinh này: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus pyocyanic. 38 PNC NHÓM III-B Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin… † Nghiên cứu từ 1970 theo hướng mở rộng hoạt phổ sang vi khuẩn gram âm nhất là những VK mắc phải tại bệnh viện. † Gồm có: azlocillin, mezlocillin, piperacillin † Tác động trên các mầm đề kháng với ampicillin như: Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas… 39 PNC NHÓM III-B Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin… 40 PENICILLIN NHÓM IV (α-carboxy-PNC) Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin † Gắn nhóm carboxyl trên carbon benzylic của peni G với mục đích mở rộng phổ sang vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với aminopenicillin. † Gồm: carbenicillin, ticarcillin (tiêm), carindacillin (uống). † Hoạt tính trên trực khuẩn mủ xanh 41 PENICILLIN NHÓM IV (α-carboxy-PNC) Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin Na N S H HN COO O H H COC H COO Ar Z S Z Na Na Ar Carbenicillin Carindacillin Ticarcillin 42 Phổ kháng khuẩn nhóm IV Carbenicillin: † Cầu khuẩn gram (+), cầu khuẩn gram (-) và trực khuẩn gram (-): giống amino benzylpenicillin † Trực khuẩn gram (-): tốt trên những loài nhạy cảm với ampicillin và thêm những loài như: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol dương, Enterobacter, Serratia, Providencia, Citrobacter, Acinetobacter, Yersinia, Klebsiella, Bacteroides fragilis. † Có hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid (gentamycin, tobramycin) trên trực khuẩn mủ xanh đa đề kháng. 43 Phổ kháng khuẩn nhóm IV Ticarcillin † Tác dụng tốt hơn carbenicillin trên trực khuẩn mủ xanh. 44 PENICILLIN NHÓM V (6α-penicillin) Temocillin (6α methoxy ticarcillin) ‰ Kháng sinh này ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram(+) và có hoạt tính trung bình trên vi khuẩn Enterobacterie. N S COOH O CH3 CH3 OCH3HNCOCH COOH S Temocillin 45 Formidacillin … Formidacillin dẫn xuất từ piperacillin, có chứa một nhân dihydroxyphenyl và một nhóm 6 α foramidin. … Tốt trên Enterobacterie, trực khuẩn gram (-), nhưng không có tác dụng trên vi khuẩn gram (+). … Formidacillin >>> so với temocillin và piperacillin. N S COOH O CH3 CH3 HNCOCH NHCHO NH C O N O O C2H5 HO HO Formidacillin 46 PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC) N S O N CH3 COO HH H CH3 CHN R' Tên hóa học Na+ CH2 O CO C(CH3)3 (HCl) Mecillinam Pivmecillinam (Selexid)Amidinopenicillin R' 47 PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC) … Tìm ra từ 1972: mecillinam và pivmecillinam (uống). … Phổ KK hẹp, tập trung chủ yếu trên VK gram âm. Rất nhạy cảm: Escherichia coli. Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase). … Amdinopenicillin: đồng vận với các beta lactam khác (đồng vận với cephalosporin trên enterobacterie; với penicillin G trên staphylococcus). 48 CARBAPENEM † Carbapenem so với penicillin có những thay đổi như sau: - Sự thay thế S bằng CH2 - Sự xuất hiện nối đôi trong vòng pentagonal - Thienamycin không bền về mặt hóa học, dẫn chất của N-formimidoyl = imipenem có tinh bền hóa học cần thiết và chất này đã thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn. 49 N CH2 O H3C OH H H COOH S CH2 CH2 NH2 ThienamycinCarbapenem N C O H H S NH2 S NH CH NH N CH2 O H3C OH H H COO S CH2 CH2 NH CH NH21 2 3 456 7 R R s Imipenem 50 Phổ kháng khuẩn † Imipenem bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rất rộng, bao gồm: - Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin (Staphylococcus kháng meticillin cũng kháng với imipenem), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus. - Cầu khuẩn gram âm: Neisseria 51 - Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes… - Trực khuẩn gram âm: H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P. aeruginosae. 52 Chỉ định † Sử dụng bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch chậm. † Khả năng xâm nhập vào dịch não tủy trung bình, đường thải là thận. † Dùng trong các trường hợp nhiễm trùng nặng ở người lớn. † Hiện người ta đang nghiên cứu để tìm các carbapenem có tác dụng tốt hơn hoặc bằng imipenem nhưng bền hơn đối với dehydropeptidase của ống thận. 53 5. MONOBACTAM † Năm 1976, người Nhật ly trích được Nocardicin 1 (lactam đơn vòng) có hoạt tính kháng khuẩn in vitro nhưng yếu, Ỉ giai đoạn mới trong sự phát triển các kháng sinh họ beta lactamin. † Nhiều sự thay đổi về mặt cấu trúc đã đưa đến việc sản xuất Aztreonam (1981) hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram âm tiết hay không tiết beta lactamase kể cả P. aeruginosae. 54 N COOH OH O N H R O 1 23 4 nocardicin 1 N CH3 SO3 -O N H N N O C COOH H3C H3C S NH3N + (S) (S) Aztreonam 55 5.2. AZTREONAM † Tổng hợp Aztreonam từ L- threonin gồm 3 giai đoạn † Đóng vòng một dẫn chất của L- threonin tạo 3- amino 4-methylazetidin-2-on. † Sulfonat hóa Nito ở vị trí 1 thu được acid azetidin-1- sulfonic. † Sự acyl hóa nhóm amin ở vi trí 3 bởi dẫn chất cuả acid 2-alcoxyimino-2-(thiazol-2-yl) acetic sẽ thu được Aztreonam. 56 OH H CH3 H H2N O HO N H CH3 H N O HOH R OR H N H CH3 H H2N O H N H CH3 H H2N O SO3H (S)(S) S NH3N + N CH3 SO3 -O N H N N O C COOH H3C H3C (S) (S) (S) (S)(R) (R) Aztreonam 57 5.2.3. Phổ kháng khuẩn † Aztreonam không có hoạt tính trên vi khuẩn gram (+). † Hoạt tính trên vi khuẩn gram âm tương đương với cephalosporin III: Enterobacterie, H. influenzae, Pseudomonas, Neisseria menigitidis… 58 5.2.4. Sử dụng Aztreonam được dùng bằng đường tiêm IV hoặc IM. Xâm nhập tốt vào tuyến tiền liệt, vào dịch não tủy trung bình. Đường thải chủ yếu là thận. Được chỉ định trong những trường hợp nhiễm khuẩn gram âm nặng đặc biệt với những vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện. 59 •6. CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE 6.1. ĐẠI CƯƠNG † Nhiều loại vi khuẩn có khả năng tiết ra các enzym beta lactamase phân hủy các kháng sinh họ beta lactamine. Sự sản sinh các enzym này có thể là tự nhiên hay tiếp nhận được. † Men beta lactamase bao gồm penicilinase và cephalosporinase. 60 6.2. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG † Do ức chế betalactamase (chủ yếu penicillinase) nên khi phối hợp với các penicillin sẽ mở rộng phổ kháng khuẩn của những chất này lên các vi khuẩn tiết men penicillinase. † Do cấu tạo tương tự như các kháng sinh nhóm penicillin, các chất này sẽ gắn với men penicillinase do vi khuẩn tạo ra, giúp kháng sinh này tự do kết hợp với các PBP. † Sau khi gắn với men penicillinase, các chất này sẽ bị phân hủy. 61 6.3.1. Acid clavuclanic Thu được từ Streptomyces clavuligerus Cấu trúc clavam (oxapenam) Không có nhóm thế ở C6; R(C3) là = CH-CH2-OH. Được sử dụng ở dạng muối kali clavuclanat Các phối hợp: acid clavuclanic – amoxicillin, acid clavuclanic - ticarcilin N O H H H COOH C H CH2OH O H acid clavuclanic 62 Phổ kháng khuẩn của phối hợp A. clavuclanic – amoxicillin: † Cải thiện trên những mầm nhạy cảm sản xuất beta lactamase như Neiserria gonorhoeae, Haemophilus, E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacteroides… † Phổ KKphối hợp A. clavuclanic – ticarcillin Phối hợp này gia tăng tác động trên Staphylococcus (95% Streptococcus nhạy cảm với phối hợp acid clavuclanic – ticarcillin so với 49% nếu chỉ sử dụng một mình ticarcillin). † Claventin cũng cải thiện đáng kể tác động KK của ticarcillin trên Enterobacteries, Acinetobacter… 63 Sulbactam † Dẫn chất của penam, bán tổng hợp từ 6 APA † Cấu trúc tương tự penicillin nhưng không có nhóm thế ở C6 (mất C*), † S ở vị trí 4 được oxy hóa thành SO2, † Cấu hình C* ở C2 và C5 giống penicillin. N SO2 H H H COOH O CH3 CH3 H 64 Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn của phối hợp sulbactam-ampicillin Phối hợp này nhạy cảm tốt hơn rất nhiều trên: Staphylococcus đề kháng, Haemophilus và Bacteroides. Ngươc lại, sự nhạy cảm được cải thiện ít hơn trên Enterobacter cloacae, Proteus và nhất là P.aeruginosae. 65 6.3.3. Sultamicillin - Đây là dẫn chất của sulbactam và ampicillin - Hoạt tính trên cầu khuẩn gram dương, gram âm; trực khuẩn gram dương, gram âm - Được dùng trong tai-mủi-họng, hô hấp, sinh dục, da… trên những mầm nhạy cảm N S H CO NH C C H NH2 O H H O O CH2 O C O N SO2 H H H O CH3 CH3 66 6.3.4. Tazobactam † Dẫn chất của sulbactam mà một nhóm methyl mang nhóm thế triazolyl † Đây là chất ức chế betalactamase không thuận nghịch phổ rộng † Sử dụng dưới dạng phối hợp tazobactam - piperacillin H N SO2 H H H COOH O CH2 CH3 N NN 67 68