Kháng sinh họ cyclin

KHAÙNG SINH HOÏ CYCLIN(Tetracyclin) 1.1. CAÁU TRUÙC 1.3. ÑIEÀU CHEÁ 1.3.1. Phöông phaùp vi sinh: töø caùc Streptomyces khaùc nhau 1.3.2. Phöông phaùp baùn toång hôïp: Caùc chaát baùn toång hôïp thöôøng ñi töø caùc chaát thieân nhieân (clotetracyclin hoaëc tetracyclin), trong ñoù: Vò trí 2: ï thay theá treân nhoùm carboxamid (rolitetracyclin) Vò trí 6: loaïi nhoùm hydroxyl hoaëc methyl (metacyclin, minocyclin, doxycyclin) Vò trí 7: loaïi nhoùm halogen, amin hoùa (minocyclin) Vò trí 9: amin hoùa (amicyclin) 1.3.3. Toång hôïp toaøn phaàn 1.4. TÍNH CHAÁT LYÙ HOÙA Maøu vaøng nhaït ñeán vaøng saäm, vò ñaéng. Naêng suaát quay cöïc: taû trieàn vaø giaù trò töông ñoái cao. Phaùt huyønh quang trong moâi tröôøng kieàm Caùc cyclin cho phaûn öùng alcaloid vôùi acid picric, iodomercurid, iodoiodid... Tan ñöôïc trong dung dòch kieàm vaø taïo taïo maøu vôùi Fe 3+ Keát hôïp vôùi caùc ion hoùa trò 2 vaø 3, thöôøng nhaát laø Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+, taïo caùc phöùc chelat, keùm haáp thu Keùm beàn vôùi noùng aåm vaø aùnh saùng  phaân huûy thuoác, taïo thaønh anhydrotetracyclin, 4-epitetracyclin, anhydro 4-epi-tetracyclin coù ñoäc tính cao treân thaän. 1.6. DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC Daïng muoái ñöôïc haáp thu nhanh qua tieâu heä hoùa (daï daøy) minocyclin (100%), doxycyclin (95%); tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%); clotetracyclin (30%). Thöùc aên aûnh höôûng ñeán söï haáp thu cuûa caùc cyclin (\ø minocyclin vaø doxycyclin. Caùc yeáu toá laøm giaûm söï haáp thu: pH kieàm, caùc ion kim loaïi hoùa trò II vaø III. Goác phosphat laøm taêng söï haáp thu. Tích luõy trong heä voõng maïc noäi moâ, laùch, tuûy xöông, ngaø raêng, men raêng, nhau thai, söõa meï… keùm vaøo dòch naõo tuûy. Ñaøo thaûi chuû yeáu qua nöôùc tieåu (ngöôøi suy thaän thuoác tích luûy laâu) vaø phaân. Minocyclin chuû yeáu thaûi qua maät. 1.7. PHOÅ KHAÙNG KHUAÅN Taùc ñoäng kìm khuaån (bacteriostatic) ôû lieàu ñieàu trò, nhöng ôû lieàu cao hôn coù tính dieät khuaån (bactericidal) Minocyclin ñöôïc xem laø chaát coù hieäu löïc maïnh nhaát, keá ñeán doxycyclin, yeáu nhaát laø tetracyclin vaø oxytetracyclin. Caùc cyclin coù hoaït phoå roäng, khoâng chæ treân vi khuaån gram döông vaø gram aâm, maø coøn treân moät soá maàm noäi baøo khaùc: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium, virus, Taùc ñoäng treân vi khuaån gram döông ôû lieàu thaáp hôn so vôùi vi khuaån gram aâm, nhöng thöïc teá ít duøng ñieàu trò nhieãm khuaån gram döông do caùc chuûng ñeàà khaùng nhanh vôùi thuoác. Phoå khaùng khuaån caùc khaùng sinh 1.8. CÔ CHEÁ TAÙC ÑOÄNG Taát caû caùc cyclin coù taùc ñoäng kìm khuaån (bacteriostatic) Minocyclin coù taùc ñoäng dieät khuaån (bactericidal) Caùc cyclin keát dính vôùi tieåu theå 30s cuûa ribosom sau khi ñi qua maøng teá baøo cuûa vi khuaån. Söï keát dính daãn ñeán ngaên caûn ARN-t keát hôïp vôùi ARN-m, cuoái cuøng acid amin khoââng ñöôïc phoùng thích taïi ribosom, do vaäy söï toång hôïp protein bò öùc cheá. Cyclin khoâng keát hôïp vôùi Ribosom cuaû kyù chuû laø ñoäng vaät Vò trí taùc ñoäng cuûa khaùng sinh Chu trình ribosom Peptide Product Initiation Factors mRNA 30S & mRNA fMet-tRNA 70S Initiation Complex Elongation Factors Puromycin 50S 30S Fusidic Acid Lincosamides Macrolides Tetracyclines Chloramphenicol Aminoglycosides Pristinamycin Oxazolidinones Termination Elongation Cycle Bacterial Protein Synthesis 1.9. LIEÂN QUAN GIÖÕA CAÁU TRUÙC VAØ TAÙC DUÏNG Tính thaân daàu caøng maïnh  taêng taùc duïng khaùng khuaån A / B: cis, C12 a: OH  laøm taêng taùc duïng khaùng khuaån. Nhoùm N(CH3)2 ôû vò trí 4 höôùng truïc (caáu hình S cuûa C4 # höôùng α) coù taùc duïng, nhöng khi epimer hoùa giaûm ñeán 90%. Nhoùm alkyl coàng keành thì baát lôïi cho taùc ñoäng cuûa thuoác. Nhoùm CH3 () vaø OH () ôû vò trí 6 khoâng caàn thieát. Nhoùm theá treân N carboxamid: taêng döôïc ñoäng hoaëc ñoä tan. 1.10. CHÆ ÑÒNH Caùc cyclin ñöôïc löïa choïn ñeå trò nhieãm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro vaø Chlamydia (vieâm coå töû cung, ñöôøng tieåu, tröïc traøng, maøo tinh hoaøn, hoät xoaøi, maét hoät) Caùc cyclin coøn ñöôïc duøng ñeå thay theá PNC trong ñieàu trò beänh than, giang mai, laäu, nhieãm truøng hoâ haáp do H. influenza. Trò nhieãm Brucella, dòch haïch (phoái hôïp aminosid) Ñoâi khi duøng trò Protozoa nhö Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum, Chæ ñònh ñaëc bieät ñoái vôùi muïn tröùng caù... 1.11. TAÙC DUÏNG PHUÏ Phaûn öùng quaù maãn nhö: soát, ban ñoû (hieám gaëp) Nguy cô gaây roái loaïn taïp khuaån ruoät. Tröôøng hôïp naëng nhieãm Clostridium difficile gaây chöùng vieâm ruoät maøng giaû. Treân gan: ñoäc cho gan khi duøng lieàu cao (> 4g/ngaøy) Treân xöông vaø raêng: taïo phöùc hôïp cyclin -calcium-orthophosphat, gaây ñoåi maøu raêng, hö men raêng, treû chaäm phaùt trieån. Treân thaän: roái loaïn chöùc naêng thaän, suy thaän Treân da: taêng söï nhaïy caûm vôùi aùnh saùng, toån thöông da naëng khi tieâáp xuùc laâu daøi Treân tieàn ñình: choùng maët, maát söï ñieàu hoøa, buoàn noân oùi möûa (minocyclin) 1.12. TÖÔNG TAÙC THUOÁC Caùc cheá phaåm cuûa söõa, saét, caùc thuoác daï daøy loaïi antacid... laøm giaûm haáp thu caùc cyclin, ngoaïi tröø doxycyclin, minocyclin ít bò aûnh höôûng bôõi caùc yeáu toá treân. Phenyltoin vaø caùc barbiturat giaûm taùc duïng cuûa cyclin do taêng caûm öùng men gan. TETRACYCLIN Nhieàu caëp ceto-enol neân deã taïo chelat vôùi ion KL pH 8.5: phaân huûy taïo daãn chaát khoâng coù hoaït tính Nhieàu nhoùm OH  phaân cöïc, keùm haáp thu vaøo maøng teá baøo Ñieàu cheá Phöông phaùp vi sinh: phaân laäp töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces aureofaciens, Streptomyces rimosus, Streptomyces viridofaciens. Baùn toång hôïp: loaïi nhoùm clor töø clorotetracyclin baèng caùch hydrogen hoùa vôùi söï coù maët cuûa C-paladium (Pd-C). Phöông phaùp naøy khoâng hieäu quaû baèng leân men vi sinh. Chæ ñònh Nhieãm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro, Chlamydia (vieâm coå töû cung, ñöôøng tieåu, tröïc traøng, maøo tinh hoaøn, hoät xoaøi, maét hoät) Thay theá PNC trong ñieàu trò beänh than, giang mai, laäu, nhieãm truøng hoâ haáp do H. influenza. Trò nhieãm Brucella, dòch haïch (phoái hôïp aminosid) Ñoâi khi duøng trò Protozoa: Entamoeba histolytica, P. falciparum, Chæ ñònh ñaëc bieät ñoái vôùi muïn tröùng caù... Tetracycline coøn duøng ñieàu trò vieâm loeùt daï daøy do H. pylori. Ñieàu trò toát ñoái vôùi tröôøng hôïp nhieãm Toxoplasma. Lieàu taùc duïng treân gram (+) thaáp hôn so vôùi gram (-), nhöng deã bò ñeà khaùng hôn. DOXYCYCLIN Cyclin theá heä II (haáp thu toát, taùc duïng toát vaø keùo daøi) Beàn ôû moâi tröôøng ruoät (khoâng coù OH-C6 bò dehydrat hoùa) Haáp thu nhanh, hoaøn toaøn Ít bò aûnh huôûng bôõi thöùc aên T1/2 daøi hôn nhoùm I (15-20 h) Doxycyclin R: benzyl, phenyl Hydrogen hoùa tröïc tieáp seõ taïo thaønh hoãn hôïp α,β-doxycyclin Ñieàu cheá Doxycyclin Hoaït tính vaø chæ ñònh gioáng nhö caùc cyclin khaùc. Taùc duïng treân VK gram döông 2 laàn maïnh hôn tetracyclin, Maïnh hôn ñeán 10 laàn trong tröôøng hôïp Streptococcus viridans. Taùc duïng treân vaøi chuûng Sterptococcus faecalis khaùng vôùi cycline khaùc Treân vi khuaån gram aâm, doxycyclin cuõng coù hoaït tính maïnh hôn 2 laàn so vôùi tetracyclin khaùc. Doxycyclin Doxycyclin laø thuoác löïa choïn ñaàu tieân cho tröôøng hôïp “tieâu chaûy cuûa ngöôøi ñi du lòch” do nhieàu maàm vi khuaån khaùc nhau. Doxycyclin coøn laø thuoác toát nhaát trong nhoùm cyclin trò vi khuaån yeám khí vaø ñöôïc duøng phoøng beänh do leptospirosis. Duøng thay theá penicillin ñeå trò Treponema palladium vaø Neiseria gonorrhea khi ngöôøi beänh bò choáng chæ ñònh vôùi penicillin. Minocyclin hydroclorid7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyl tetracyclin Theâm nhoùm dimethylamino (C7) Loaïi nhoùm OH vaø Me ôû C6  ít phaân cöïc hôn Beàn trong acid vaø base Epimer hoùa giaûm taùc duïng Haáp thu toát Ít bò caûn trôû bôõi thöùc aên vaø cation Baøi tieát qua thaän Minocyclin Ñieàu cheá Ñi töø 6-demethyltetracyclin, phaûn öùng vôùi dibenzylazodicarboxylat thu ñöôïc 7-{1,2 bis (carbobenzoxy)hydrazino}-6-demethyltetracyclin. Hydro hoùa chaát taïo thaønh vôùi xuùc taùc cuûa palladium vaø formaldehyd taïo minocyclin. Sau cuøng taïo muoái hydroclorid. Chæ ñònh So vôùi tetracyclin, taùc duïng cuûa minocyclin coù nhieàu thuaän lôïi hôn ôû moät soá chuûng: gram döông (maïnh hôn 2-4 laàn), treân Streptococcus viridans (maïnh hôn 8 laàn), rieâng treân Streptococcus faecalis taùc duïng yeáu nhö tetracyclin; gram aâm (maïnh hôn 2-4 laàn), coù hieäu quaû ñaëc bieät treân Mycobacterium marinum. Minocyclin bò vi khuaån ñeà khaùng ôû möùc ñoä thaáp, ngay caû vôùi Staphylococi. Ñoäc tính veà caûm quang vaø roái loaïn ñöôøng tieâu hoùa thöôøng ít hôn caùc cyclin khaùc.