Kháng sinh aminosid

KHÁNG SINH AMINOSID Aminoglycosid là những heterosid thiên nhiên (genin: aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin) Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel 1952) tìm ra  kháng lao, kế tiếp neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964). Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp được tìm thấy trong những năm 70. Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy, nhưng chỉ khoảng 10 - 12 chất được sử dụng trong điều trị. ĐẠI CƯƠNG CẤU TRÚC  Genin: Streptidin streptomycin Streptamin spectinomycin Fortamin fortimicin Desoxy–2 streptamin các aminosid khác Các ose: D-glucosamin-2, D-glucosamin-3, Garosamin, Purpurosamin, Sisosamin, L-streptose, D- ribose… CẤU TRÚC  Aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ những chủng chọn lọc của Actinomyces nhất là Streptomyces và Micromonospora: Aminosid từ Streptomyces có tiếp vĩ ngữ MYCINE Aminosid từ Micromonospora có tiếp vĩ ngữ MICINE. - Streptomycin từ Streptomyces griseus. - Gentamicin từ Micromonospora purpurea. Aminosid bán tổng hợp ĐIỀU CHẾ (*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ. PHÂN LOẠI AMINOSID Phân loại Aminoglycosides (khác) Không chứa Deoxystreptamine Có chứa Deoxystreptamine Streptomycin Hygromycin B Nhóm NH2 và OH  phân tử rất phân cực, do đó khó hấp thu bằng đường uống, khó thấm vào dịch não tủy, bài tiết nhanh qua thận bình thường. Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm cho các phân tử aminosid có tính base (pka  7,5-8) và chúng thường được sử dụng ở dạng muối. Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan trong nước, không tan trong alcol và dm hữu cơ. Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong môi trường acid. TÍNH CHẤT LÝ HÓA Uùc chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (diệt khuẩn). Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ, vi khuẩn không sử dụng được Quá trình vận chuyển qua màng phụ thuộc vào oxy nên aminosid không có tác động trên vi khuẩn yếm khí. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG Các kháng sinh nhóm này đều chứa đường amino (aminosugars)- nên gọi tên là aminoglycosides. Nhóm amino trong phân tử đường tích điện dương tương tác với phần tích điện âm của rRNA. Nhóm hydroxyl cũng có vai trò quan trọng tạo liên kết Hydrogen với rRNA, nhưng ít quan trọng so với tương tác điện tử. Số lượng nhóm amino trong phân tử aminoglycoside ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của kháng sinh. 1 1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1973, 4(4): 402-409. Liên quan cấu trúc – tác dụng streptomycin Tương tác tĩnh điện với Adenosine and Cytosine trong rRNA Liên kết Hydrogen với lysine và Guanine Tương tác với tiểu thể 30S Streptomycin Binding Pocket: 3-D Structure Streptomycin binding pocket Streptomycin Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu là gram âm, ái khí (Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả chủng tiết penicillinase, trên Neisseria miningitidis và Gonorrhoea. Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên Mycobacterie. Kanamycin và amikacin có tác động nầy nhưng kém. Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa. Có sự đồng vận với các kháng sinh khác (-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin). PHỔ KHÁNG KHUẨN ĐỀ KHÁNG 1, 2 Đột biến trên ribosome Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với ribosome Enzymes thái hóa aminoglycosides Aminoglycosides có thể bị bất hoạt bỡi phosphorylation, acetylation, or adenylation Bắt nguồn từ 1 trong 3 cơ chế sau: 1- Drugs. 2001. 61(6): 713-721 2- Current Drug Targets – Infectious Disorders. 2002, 2: 143-1604 Độc tính tai: Aminosids tác động trên cặp thứ 8 của thần kinh sọ tiền đình: streptomycin ốc tai: amikacin cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin; Netilmicin tương đối ít độc với tai. Độc tính thận: Các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làm giảm sự lọc ở tiểu cầu thận. ĐỘC TÍNH CHỈ ĐỊNH AMINOSID CÓ GENIN STREPTIDINStreptomycin Phản ứng do nhóm streptidin: Với acid picric  dẫn chất picrat có điểm chảy xác định. Hai nhóm guanidin  phân tử có tính base mạnh, khi đun với NaOH sẽ phân hủy, phóng thích NH3, Phản ứng do nhóm streptoza: Phản ứng với kiềm, streptoza chuyển thành maltol, chất nầy tạo phức màu tím bền với Fe3+, Proteus, Shigella Còn dùng ở một số nước để trị lao, kháng sinh nầy mằm trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO và là kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch. Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y để chống lại các bệnh nhiễm trùng. Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc tính tai. Phổ kháng khuẩn AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDINKanamycin  Ly trích từ môi trường nuôi Streptomyces kanamyceticus Yếu hơn gentamicin và tobramycin, Không tác động Pseudomonas Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác. Thay bằng amikacin (BTH, ít bị đề kháng hơn). AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDINKanamycin  Gentamicin được ly trích từ Micromonospora purpurea; AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDINGentamicin  Sử dụng trong điều trị là gentamicin C, dạng sulfat Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin. Theo dõi hàm lương trong huyết tương để giảm nguy cơ độc tính. Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải dưới 10 g/ml. AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDINGentamicin  Tobramycin ly trích từ Streptomyces tenebrarius, hoặc bán tổng hợp từ kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B). Hoạt tính của nó gần giống gentamicin AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDINTobramycin AMINOSID BÁN TỔNG HỢP Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm: giảm độc tính của aminosid thiên nhiên (chưa thực hiện được) tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô hoạt. Một số dẫn chất bán tổng hợp đã được đưa vào sử dụng với lợi điểm làm giảm sự đề kháng của vi khuẩn. Amikacin, Netilmicin, Dibekacin, Arbekacin Aminoglycosides biến đổi Dibekacin, bán tổng hợp từ Kanamycin B, không còn 2 nhóm 3’ and 4’ hydroxy. Sự thay đổi này giúp tránh khỏi sự nhận diện của enzyme, do vậy kháng sinh có thể dễ dàng tác dụng ribosome. Phương pháp này rất phổ biến tạo ra kháng sinh mới tránh khỏi sự đề kháng Những sự biến đổi khác từ kanamycin B Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999, 43(4): 727-737. Chất ức chế enzym Bằng cách ức chế các enzym thoái hóa kháng sinh, có thể phục hồi sự nhạy cảm cho kháng sinh. Neamine liên kết với adenosine, chất này khóa nơi kết dính giữa aminoglycoside với enzyme do vậy giúp cho KS tránh tác dụng của enzym Amikacin Bán tổng hợp từ kanamycin A, Nhóm amin của desoxy-2-streptamin bị acyl hóa  cản trở không gian với enzym thoái biến  tốt hơn kanamycin về sự đề kháng. Sự acyl hóa tăng tính ưa lipid của phân tử  làm cho thuốc thấm dễ dàng qua màng tế bào vi khuẩn, mở rộng hoạt phổ. Một số VK đề kháng do tiết enzym tác động lên 4’ và 6’của các phân tử đừơng Amikacin Giống như kanamycin và gentamicin, Hoạt tính cao trên những chủng đề kháng. Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacter, đặc biệt đối với trực khuẩn lao, cũng như trên Yersinia pestis. Chất nầy có thể thay thế streptomycin trong điều trị lao, dịch hạch. Amikacin Phổ kháng khuẩn Netilmicin Netilmicin chính là ethyl-sisomicin, Nhóm ethyl ở vị trí 1 # với aminohydroxybutyric ở amikacin. Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ của amikacin Độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc D9 Dibekacin Dibekacin là desoxy-4’-tobramycin hoặc didesoxy- 3’4’-kanamycin B Phổ kháng khuẩn gần giống gentamicin, Ít đề kháng và ít độc tính ở tai hơn gentamicin. Neomycin Neomycin trích từ Streptomyces fradiae. Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nhạy cảm hơn với salmonella. Chất nầy rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài Spectinomycin Spectinomycin ly trích từ spectabilis Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl streptamin kết hợp với một dẫn chất của ose khác bởi một liên kết hemicetal và một cầu ete). Chất nầy có hoạt tính tốt trên lậu cầu Fortimicin A Diamino-1,4 cyclitol, có được từ M. olivoasterospora. Đường diamino không chứa nhóm OH. Fortimicin A (Astromicin), có phổ tương đồng với amikacin Nhiều dẫn chất còn đang nghiên cứu, dactimicin: ít độc và hiệu quả trên mầm đề kháng Aminosid là những kháng sinh quí: hoạt tính mạnh, phổ rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm, Tuy vậy, còn nhiều độc tính và dễ bị đề kháng. Sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam, quinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên Pseudomonas đã hạn chế sự phát triển của aminosid. Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế enzym transferase có thể là một hướng mới của nhóm nầy. KẾT LUẬN The end