Hóa Sinh Gan-Mật

Bài giảng Hóa Sinh Gan-mật TS Phan Hải Nam Nội dung: Đại cương I. Đặc điểm, TP hóa học nhu mô gan. II. Chức năng hoá sinh của Gan 2.1. Chức năng chuyển hoá: + Đặc điểm chuyển hóa glucid ở Gan: + Đặc điểm CH lipid ở gan + Đặc điểm CH protid ở gan. 2.2 Chức năng tạo mật: - Tạo acid mật, muối mật - Tạo bilirubi (Sắc Tố Mật – STM) Đại cương Gan: CQ lớn nhất~ 2 kg, quan trọng nhất, nhiều ch.năng : - Tuần hoàn: chuyển máu từ hệ thống TMC-> HT tuần hoàn chung, dự trữ M. - Bài tiết: bài tiết mật xuống ruột-> Tiêu hoá lipid - Chuyển hóa các chất P,G,L... - Bảo vệ và khử độc: khử các chất độc NS & ngoại sinh. - Huyết học: tạo Máu ở thời kỳ bào thai, sx yếu tố đông máu... Bệnh G- M -> Rối loạn chức phận cơ thể -> xuất hiện TCLS. Phát hiện các triệu chứng đó = XN CLS -> , theo dõi, tiên lượng bệnh. I. Đặc điểm, TP hóa học nhu mô gan * TP hóa học của gan : Nước- 70%, Chất khô: 30% Chất khô: Protid – 18-22% Glycogen/glucose – 3-7/ 0,1% Triglycerid – 2, Cholesterol- 2,3% P.Lipid- 2,5%. - Protid: albumin, globulin, 1 ít nucleoproteid, collagen. Đặc biệt có ferritin, 1 số a.a tự do, nhiều nhất là Glu. - Glucid: 200g glycogen ở gan người trưởng thành. - Lipid: lipid khá lớn, ~ 4,8% khối lượng gan. - Enzym, vita: nhiều E, vita A, vita nhóm B; dự trữ vita (A, B12). * Thay đổi theo hoạt động, & bệnh lý: bệnh gan nhiễm mỡ, bệnh glycogen 2.1 Chức năng chuyển hóa * Đặc điểm chuyển hóa glucid/ Gan: +TB gan cho glucose thấm qua tự do. + kho dự trữ glucid/ glycogen. + CH glycogen: mạnh, vai trò chủ chốt ĐHĐM. - Phân ly glycogen-> c.c glc cho máu, 2 cách: . Thuỷ phân nhờ amylase và maltase. . Phosphoryl phân: Glycogen-> G-1P G-6P -> Glc - Tổng hợp glycogen từ: . Glucose, . Các ose : Ga, F, M ( cơ, TC khác) . từ a.lactic, các a.a sinh đường, glycerol.. + phosphoryl hóa thiamin hydrochlorid = TPP (CoE của decarboxylase, xúc tác khử CO2 các .cetonic a). + Hệ thống ĐHĐM = hormon  vào sự toàn vẹn c.n gan. - Suy, xơ G -> Rối loạn ĐHĐM dù hệ thống hormon . - Khi cắt gan -> Glc máu ↓↓ -> tử vong. + Glc thoái biến theo vòng a. uronic -> acid glucuronic (vai trò liên hợp khử độc của gan). + T.Hợp heparin: cần thiết cho quá trình chống đông máu. Rối loạn CH glucid ở gan: 2 bệnh chính: + Bệnh galactose máu: bẩm sinh - Do thiếu Ga-1P-uridyl transferase: Ga-1P ứ đọng, / máu -> NT. Ga-1P -> Nhiễm độc, tổn thương não (co giật..), gan to, Gan nhiễm mỡ, xơ, đục nhân mắt, acid amin niệu.. + Bệnh ứ đọng glycogen ở gan: RL di truyền glycogen ,tích tụ ở gan, -> 12-16% (3-7%)-> gan to, suy CN nhẹ. Vì glycogen ko được sử dụng -> ↓ĐM khi đói, nhiễm H+ & lipid máu * Đặc điểm CH lipid ở gan + Nơi duy nhất tạo A.Mật TP (cholic, chenodeoxycholic a) + "O"Acid béo tạo acetylCoA/ gan: xảy ra mạnh mẽ - 1 phần acetylCoA bị "O“/ Krebs -> c.c NL cho gan - Phần lớn acetylCoA => Tổng hợp thể ceton -> mô (NL) (Acetoacetat sử dụng cho cơ tim, vỏ thư.thận -> Glc. Khi đói (75%), ĐTĐ, não sử dụng acetoacetat). + Là nguồn trực tiếp của TG h.tương có trong VLDL. + Tổng hợp mạnh Phospholipid (PL)- Lecithin + CH cholesterol mạnh/gan: tổng hợp, este hóa,và bài tiết. Cholesterol => cholesterol este hóa: Choles.Acyl transferase Cholesterol + AcylCoA > Cholesterol este + CoA CAT chỉ có ở gan=> tỷ lệ choles este /choles TP - đánh giá c.n gan ( - 0,65, Gan bị t.t -↓ tới 0,5). Sơ đồ tổng hợp các thể ceton/gan Acetoacetyl-CoA CoA AcetylCoA CoA H2O AcetylCoA Acetoacetat -Hydroxybutyrat Thiolase HMG-CoA Synthetase HMG-CoA Lyase “K” NADH2 NAD 2 Acetyl-CoA HMG-CoA Gan nhiễm mỡ Chủ yếu TG/gan. Sự tích tụ quá dài TG-> xơ & suy c.năng gan. * GNM do 2 nguyên nhân: +Acid béo TD h.tương : từ TC mỡ, từ thuỷ phân TG của LP (chylomicron) ở các TC ngoài gan -> AB tự do  ở gan. Sự tạo thành LP h.tương ko đáp ứng kịp với tốc độ AB TD vào gan -> TG bị tích tụ -> GNM. Trường hợp này GNM có thể là do: đói ăn & nuôi dưỡng = chế độ nhiều mỡ; gặp:/ĐTĐ ko kiểm soát /NĐ thai nghén... + Do q/t tạo LP h.tương bị cản trở. khi tổng hợp apoprotein bị rối loạn, sự cung cấp LP bị ↓. Các chất -> GNM: CCl4, Chloroform, Phospho, chì, arsenic. (gây ức chế t.hợp protid gan). Nguyên nhân GNM: Thiếu protid, các AB cần thiết, các vitamin. Nghiện rượu cũng làm tích tụ mỡ ở gan. * Đặc điểm CH protid/gan + Thoái hóa và TH các aminoacid ko cần thiết: - Thoái hoá mạnh các a.a: Khử A-O, trao đổi amin (TĐA). - TĐA có vai trò trung tâm quan trọng. GOT, GPT & ư.d LS... + Tổng hợp protein: TH các a.acid KoCT - Ala,gly,Ser.. + Tổng hợp ure từ NH3 xảy ra mạnh ở gan. OCT- chủ yếu có ở G, -> TH ure là hoạt động đặc hiệu của gan. Suy, xơ G nặng: ↓TH ure/gan - dấu hiệu t.t gan đang tiến triển, -> NH3 máu -> Nhiễm độc (hôn mê gan). + G là nơi duy nhất TH albumin h.tư, CHE, &1 số yếu tố ĐM (prothrombin, fibrinogen)... Bệnh gan tiến triển => ↓ Pro h.tư -> ↓ Ptt h.tư-> tràn dịch & phù. + Ngoài ra, gan còn tổng hợp acid uric, cholin, creatin, tham gia chuyển hóa histidin. + Là nơi Hb -> Bilirubin TD..(+ a.glucuronic) -> Bili LH/ gan. (CH nitơ nhanh, mạnh hơn cả (T/2 protid ở gan là 10, ở cơ 180 ngày). 2.2 Chức năng tạo mật của gan TP chính của mật: AM, Bilirubin (STM), cholesterol, ALP.. * Tạo Acid mật và muối mật Tạo acid mật nguyên phát: Sơ đồ -> Từ cholesterol -> AM NP (cholic và chenodeoxycholic acid). AMNP + glycin/taurin => AM L.hợp (glycocholat/taurocholat Na- muối của AMLH). Tại ruột: - 90% AMNP tách glycin (taurin), được THT qua TMC -> G, gan giữ lại và bài tiết trở lại => chu trình R- G của AM. - 1 phần-> đại tràng (VK đường ruột) => AMTP (Litocholic, deoxycholic.a), -> chu trình R-G & được LH/Gan AM,MM - vai trò q.t tiêu hóa mỡ:..chỉ tạo ra ở gan -> Thiếu MM ở ruột: sự tiêu hóa, HT lipid và các vita tan /L sẽ ↓ -> L thức ăn sẽ / phân -> chứng phân nhiễm mỡ. Sơ đồ: Quá trình tạo muối mật Cholesterol Acid mật Acid Deoxycholic (3-12 Dihydroxy Cholanic acid) (3-7-12 Trihydroxy Cholanic acid) (3-hydroxy Cholanic acid) Acid Litocholic Acid Cholic Glycin Taurin CH2-COOH NH2 CH2-CH2-SO3H NH2 Muối mật Na + K + Glycocholat Na & K Taurocholat Na & K …. * Tạo bilirubin (sắc tố mật) Bilirubin TP = Bili TD (GT)/ M + Bilirubin LH (TT)/ G bilirubin LH/Ruột (VK): => Urobilinogen: Phần lớn uro -> ĐT theo phân.., còn lại theo TMC -> gan (ch.t R-G). : Bilirubin TP vàng da: ( do tan máu, tắc mật, t.t TBNM gan): Sự thay đổi của Bilirubin ở các bệnh: - Tan máu: Bili TD , Bili LH-bt, TP , Uro/NT (+), Bili N(-). Viêm gan: Bili TD , LH-, TP- , Uro , Bili niệu: (+) Tắc mật: Bili LH , TP  , TD- bt, Bili niệu (+), phân trắng (Vàng da: Bili TD > 25 mol/l) Sơ đồ thoái biến của Hb và chu trình ruột-gan của bilirubin HC (120 ngày)/VNM (TX,Gan, Lách..): Hb-> Bilirubin 1- “O” mở vòng, loại CO: tạo Vecdoglobin 2- Loại Fe +2, globin: tạo Biliverdin (xanh), 3- Khử biliverdin (+2H): -> Bilirubin (vàng) 1 2 3 3.3 ĐL Bilirubin toàn phần, trực tiếp HT Tan máu: Bili TD , TP , Bili Niệu (-) Bili TP = Bili TD/GT + Bili LH/TT ý nghĩa xét nghiệm bilirubin HT Viêm gan VC:Bili TD, LH nhẹ Tắc mật:Bili LH , TP , Bili Niệu (+) * Cholesterol ở gan cholesterol hòa tan/ mật (nhờ AM) -> ra khỏi TB gan. + Khi bị kết tủa: cholesterol tham gia => sỏi mật. + Tắc mật: cholesterol (TD, este  ít) và PL h.tương .. XN Choles TD, Choles este & TP h.tương để  phân biệt các loại vàng da: - Choles TP:  (hơi thấp); choles este hoá ↓- dấu hiệu đặc trưng của bệnh gan. - Choles TP , cholesterol este hoá - dấu hiệu điển hình của rối loạn đường mật. 2.3 Chức năng khử độc của gan Gan có vai trò chủ yếu chống độc nội, ngoại sinh. Nhờ hệ thống E (Cytocrom P450 và E xúc tác các f.ư liên hợp): biến đổi CĐ = chất KĐ (ít độc), dễ tan/ nưước, -> đào thải.. Quá trình khử độc ở gan chia 2 loại: - Khử độc = cố định, thải trừ - Khử độc = các f.ư hoá học (Cyt.P450) * Khử độc bằng cố định, thải trừ: 1 số KL (muối đồng,chì...), chất màu -> cơ thể bị gan giữ lại rồi -> thải ra ngoài nguyên vẹn qua đường mật mà bản chất hóa học ko bị biến đổi. Dùng chất màu BSP (brom-sulphophtalein)-thăm dò CN gan. * Khử độc = các f.ư hoá học: q.t khử độc quan trọng nhất + Đặc điểm: chất độc => chất KĐ (ít độc), dễ tan -> thải ra ngoài. VD: Tổng hợp, đào thải ure từ NH3 độc + Khử độc = các p.ứ hoá học gồm: (các f/ư - GK) - Bằng f/ư oxy hoá. - Bằng f /ư khử. - Bằng f /ư thuỷ phân . - Bằng f/ư metyl hoá (chất dị vòng như pyridin.. ) - Bằng f.ư liên hợp: QT nhất . LH với gly: NH2 của glycin + COOH của CĐ => chất KĐ. . LH với glucuronic acid: phenol và các dx, alcol thơm bilirubin,steroid..-> chất KĐ-> ĐT Ví dụ: Bili TD (Đ) + UDP-Glucuronic.a-> Bili LH (ko Đ)-> NT - LH với sulfonic acid - LH với acid acetic: là cách đào thải các sulfamid. - LH với glutamin. - LH với sulfocyanur. Chu trình phản ứng Cyt.P450 1- Gắn cơ chất vào Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuốc 2. P/ư khử lần 1: Cyt.P450(Fe+3)-Thuốc Cyt.P450(Fe+2)-Thuốc 3. P/ư gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P450 - (Fe+2) + O2 Cyt.P450 - (Fe+2) Thuốc Thuốc-O2 4. Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) của phức Cyt.P450 - (Fe+2): Cyt.P450 - (Fe+2) Cyt.P450 - (Fe+3) 5. Giải phóng Thuốc-OH & tạo lại Cyt.P450: Cyt.P450 - (Fe+3) + Thuốc-OH NADP+ H+ NADP+ Thuốc 2H+ H2O Thuốc-OH Thuốc-OH Cyt.P450 (Fe+3) Thuốc-OH: ít độc hơn, dễ đào thải hơn => Vai trò khử độc, bảo vệ cơ thể của gan 2.3 Chu trình f.ư Cyt.P450 : 1- Gắn cơ chất-> Cyt.P450 2- khử lần 1-> P450-Thuốc 3- Gắn O2 -> P450-Thuốc-O2 4- khử lần 2 -> P450-Thuốc-OH 5- Giải phóng P 450 ban đầu, Thuốc-OH -> Đào thải