Dược lý học đại cương

ong daàu) Š Daïng thuoác : Pommades, creømes, döôïc laøm baèng hai loïai taù döôïc: - Taù döôïc keùm thaám, nhö môû heo, lanoline, vaseline, daønh cho ñieàu trò taïi choå. - Taù döôïc thaám maïnh nhö : stearate de glycol, polyoxyethyleøne glycol (PEG) raát deã thaám vaø maùu, caån troïng khi duøng (cortisone). Nieâm maïc Š Maét - Thuoác teâ (duøng ñeå khaûo saùt hoaëc ñeå moå), thuoác choáng nhieãm truøng, choáng vieâm, choáng taêng giaûm nhaõn aùp (Glaucome), coù theå cho tieáp xuùc taïi maét, söï haáp thu thuoác quaù lieàu taïi ñaáy, cuõng coù theå gaây tai bieán (atropine, anti-cholinesterase khoâng thuaän nghòch). - Daïng thuoác : thuoác nöôùc hoaëc creøm, duøng ñeå nhoû , tra maét, pH vaø taù döôïc phaûi nghieân cöùu, kieãm tra kyõ, sao cho khoâng kích öùng maét. Š Tieát nieäu – sinh duïc : Thuoác thuïc röõa boïng ñaùi bò chaán thöông (khaùng sinh, thuoác khöû truøng) cuõng coù nguy cô thaám vaøo maùu. Thuoác ñaët aâm ñaïo (vieân neùn, noõan döôïc nhö polygynax ®) 26 Š Maøng phoåi – khôùp : Tieâm thuoác vaøo maøng phoåi vaø khôùp (injection intrapleurale & intra articulaire) caàn voâ truøng tuyeät ñoái, nhaát laø tieâm corticoides vaøo khôùp. IV. SÖÏ PHAÂN PHOÁI THUOÁC VAØO CÔ THEÅ Sau khi ñöôïc haáp thu vaøo maùu, thuoác ñöôïc phaân phoái ñeán caùc moâ. Quaù trình phaân phoái naøy ñöôïc chia ra laøm hai giai ñoïan : huyeát töông vaø moâ. 4.1. Giai ñoïan huyeát töông : Pha nöôùc chieám 58% theå troïng cuûa moät ngöôøi lôùn bình thöôøng (treû em 77%, ngöôøi giaø < 58%). Pha nöôùc goàm nöôùc cuûa huyeát töông (40%), nöôùc cuûa dòch keû (13%), nöôùc cuûa teá baøo (41%). Nhôø pha nöôùc maø thuoác nhanh choùng hoøa nhaäp vaøo maùu vaø ñöôïc ñöa ñi khaép nôi (trong 1 phuùt thuoác ñaõ thaám ñöôïc vaøo tuaàn hoøan maùu vaø pha loõang ñoàng ñeàu trong toøan boä theå tích maùu). Nöôùc cuûa teá baøo (41%) Proteine cuûa huyeát töông (albumine) Nöùôc cuûa huyeát töông (4%) Nöôùc cuûa dòch keõ (13%) Protein cuûa moâ Teá baøo môõ (20%) Trong maùu thuoác ôû döôùi 2 daïng : daïng töï do vaø daïng gaén keát vôùi proteine trong huyeát töông. Nhöõng ñaëc tính cuûa noái gaén keát - Thuoác coù theå gaén keát vôùi moät hoaëc nhieàu loïai proteine trong huyeát töông nhö albumine, 1α - globuline, γ - globuline vaø lipoproteine (phuï). - Moái noái giöõa thuoác vaø proteine coù tính thuaän nghòch. Nghóa laø söï noái keát naøy seõ phaân ly, traû laïi daïng töï do, khi noàng ñoä cuûa thuoác daïng töï do trong maùu giaûm. 27 - Tyû leä gaén keát tuøy thuoäc 2 thoâng soá: Proteine/maùu (nhaát laø albumine) : ví duï tyû leä gaén keát seõ bò giaûm trong caùc hoäi chöùng thaän, xô gan ( trong suy gan ñöa ñeán giaûm toång hôïp proteine). Ñaëc tính cuûa thuoác : tæ leä gaén keát seõ taêng khi ñoä hoøa tan trong lipide cuûa thuoác taêng (digitaline 90%, digoxine 25%) vaø khi aùi tính cuûa thuoác taêng thì tyû leä gaén keát cuõng taêng. Toùm löôïc laïi : Nhöõng phaân töû öa lipide vaø nhöõng base yeáu gaén keát vôùi 1α -globuline coù tính acide : thuoác giaûm ñau trung öông, thuoác choáng co giaät, thuoác choáng traàm caûm, thuoác phong toûa β ( β -bloquants), phenothiazine, digitalis, rifamycine coá ñònh vôùi moät aùi tính yeáu, treân nhieàu vò trí (sites) vaø khoâng baûo hoøa, seõ khoâng coù söï töông taùc giöõa caùc thuoác. - Nhöõng thuoác laø acide yeáu thöôøng gaén keát vaøo albumine thuoác choáng ñoâng maùu loïai uoáng, thuoác khaùng vieâm khoâng steroides, sulfamides, benzodiazepine, moät soá penicilline, tetracycline, probenecide, acide nalidixique chuùng coù aùi tính maïnh vaø coá ñònh treân nhöõng vò trí ít hôn, ñieàu ñoù daãn ñeán baõo hoøa vaø coù töông taùc caïnh tranh giöõa caùc thuoác. - Noái keát thuaän nghòch nhôø nhöõng cô cheá ít naêng löôïng, ví duï nhö noái tónh ñieän, noái ion, noái hydrogeøne, noái kî nöôùc (hydrophobie)(khoâng bao giôø coù noái coäng hoùa trò). Keát quaû cuûa gaén keát - Chæ coù daïng thuoác töï do laø hoïat ñoäng, moät thuoác gaén keát maïnh, taïo neân taùc ñoäng döôïc lyù keùo daøi - Gaén keát taïo ra moät daïng döï tröõ, ñuùng ra laø moät daïng thuoác coù taùc duïng chaäm (retard). - Khôûi ñaàu vòeâc ñieàu trò, nhöõng lieàu thuoác ñaàu tieân bò noái maïnh vaø voâ hoïat, nhöõng lieàu tieáp theo (dose de charge) seõ ccoù lôïi ñeå baõo hoøa nôi coá ñònh cuûa thuoác. Thuoác trong maùu Daïng gaén keát Daïng töï do R Hieäu öùng Thuoác (daïng töï do) Enzymes Chuyeån hoùa 28 Proteine tieáp nhaän Daïng döï tröõ - Coù hieän töïông caïnh tranh giöõa caùc chaát treân cuøng moät moái noái, ñieàu ñoù coù theå gaây tai bieán : thuoác choáng ñoâng maùu loïai uoáng (anti-vitamine K) daïng gaén keát 95%, daïng töï do 5%, neáu bò aspirine hoaëc pheùnylbutazone caïnh tranh, duø chæ bò thay theá 5%, nhöng seõ taêng gaáp ñoâi taùc duïng döôïc lyù, gaây nguy cô xuaát huyeát. Sulfamide haï ñöôøng huyeát cuõng bò aspirine thay theá vò trí gaén keát, taïo ra nguy cô haï ñöôøng huyeát, aspirine coøn thay theá vò trí gaén keát cuûa methotrexate, laøm taêng ñoäc tính cuûa methotrexate. - Cuøng töông töï nhö vaäy, caùc chaát noäi sinh bò Sulfamide khaùng sinh thay theá vò trí gaén keát treân proteine huyeát töông, phoùng thích bilirubine töï do, neân deã gaây vaøng da. - Daïng gaén keát vôùi proteine trong huyeát töông raát öa lipide laøm taêng tính hoøa tan cuûa thuoác. Khi caùc proteine trong huyeát töông ñaõ baõo hoøa, thì noàng ñoä cuûa thuoác daïng töï do seõ taêng leân ñoät ngoät. 4.2. GIAI ÑOÏAN MO Laø giai ñoïan töø maùu thuoác ñöôïc phaân phoái vaøo caùc moâ khaùc, tröø hai moâ ñaëc bieät : naõo vaø nhau. Söï phaân phoái naøy tuøy thuoäc vaøo 3 yeáu toá : Töôùi maùu vaøo moâ – phaân boå maïch maùu Š Moâ ñöôïc töôùi nhieàu maùu, thuoác seõ ñöôïc phaân phoái ñeán nhieàu hôn. Tuøy möùc ñoä ñöôïc töôùi maùu, ngöôøi ta chia caùc moâ ñöôïc töôùi maùu vaøo 3 ngaên. - Ngaên I : huyeát töông - Ngaên II : nhöõng cô quan giaøu maïch maùu : tim, phoåi, thaän, gan, naõo, tuyeán noäi tieát. - Ngaên III : nhöõng cô quan ít maïch maùu : trung bình nhö da, cô, ít nhö xöông, raêng, gaân, daây chaèng vaø raát ít nhö moâ môõ (tính öa lipide quan troïng hôn ñoä töôùi maùu trong gaén keát thuoác ) II I III Cô quan nhieàu maùu (tim, phoåi, gan, thaän, naõo Huyeát töông Cô quan ít maùu (teá baøo môõ, xöông, raêng, gaân, suïn) HÌNH TRANG 42 29 Söï tieán trieån theo thôøi gian cuûa noàng ñoä thuoác (C) trong caùc ngaên cuûa cô theå : ñaây laø heä thoáng coù 3 ngaên I, II, III. Theå tích phaân phoái beà maët – vd (volume apparent de distribution) Theå tích phaân phoái beà maët Vd, laø moät theå tích töôûng töôïng. Theo ñoù, thuoác phaân phoái ñeå cuøng coù moät noàng ñoä baèng noàng ñoä thuoác coù trong huyeát töông. Theå tich phaân phoái beà maët baèng tyû soá giöõa toång löôïng thuoác coù trong cô theå vaø noàng ñoä thuoác trong huyeát töông ôû cuøng thôøi ñieåm. Vd = Q/C p Q = Toång löôïng thuoác C = Noàng ñoä thuoác trong huyeát töông (L/Kg, mg/L) p Soá löôïng Q trong cô theå chæ ñöôïc bieát cuøng luùc vôùi noàng ñoä C duy nhaát ôû thôøi ñieåm : cuoái luùc ñieàu trò baèng caùch tieâm tónh maïch (IV) ôû lieàu lôùn (ôû nhöõng thôøi ñieåm khaùc nhau sau ñoù, khoâng theå tính ñöôïc, vì khoâng theå tính ra toång löôïng thuoác ñaõ ñöôïc chuyeån hoùa vaø thaûi tröø). Theå tích phaân phoái cuûa moät soá chaát coù theå töông ñöông vôùi : p ™ Theå tích cuûa huyeát töông . Vd = 0,06 L/Kg (Heparine) ™ Hoaëc theå tích cuûa dòch ngoïai baøo. Vd = 0,2 L/Kg (inuline, mannitol). ™ Hoaëc theå tích nöôùc toång coäng cuûa cô theå . Vd = 0,6 L/Kg (eùthanol, phenazone, nöôùc naëng D O) 2 Theå tích phaân phoái lôùn, coù yù nghóa laø thuoác coù aùi tính maïnh ñoái vôùi moâ noùi chung hoaëc coù aùi tính maïnh ñoái vôùi moät soá moâ khaùc chuyeân bieät. AÙi tính cuûa proteine – moâ ñoái vôùi thuoác Š ÔÛ moãi moâ, coù söï caân baèng aùi tính töông ñoái, giöõa proteine trong huyeát töông vaø proteine cuûa moâ ñoái vôùi thuoác. Ví duï : digitaline tuy coù tyû leä gaén keát cao vôùi proteine trong huyeát töông (90%), nhöng vaãn thích gaén vôùi proteine ôû moâ cô tim. Š Neáu aùi tính cuûa thuoác ñoái vôùi proteine – moâ aùi tính cuûa thuoác ñoái vôùi proteine – huyeát töông, thì thuoác seõ ñöôïc phaân phoái nhanh cho moâ. Tröôøng hôïp ngöôïc laïi, söï phaân phoái thuoác seõ chaäm vaø thaûi tröø ra ngoøai. Š Khi thuoác gaén keát leân proteine cuûa moâ : 30 ™ Proteine aáy coù receptor cho hieäu öùng döôïc lyù ™ Proteine aáy chæ laø nôi tieáp nhaän (acceptor) khoâng cho hieäu öùng döôïc lyù maø ñoù coù theå laø nôi döï tröõ. ™ Proteine aáy laø enzymes cho dò hoùa thuoác Moät soá thuoác coù tính höôùng tôùi (Tropisme) ñaëc bieät ñoái vôùi moät soá moâ Thuoác Höôùng tôùi caùc moâ Iode Griseofulvine Chloroquine Curares Tetracycline Phenothiazine Aminodarone Arsenic Tuyeán giaùp Moùng tay, chaân Khôùp cuûa beänh nhaân Nôi nghieân cöùu veá taùc vieâm khôùp ñoäng döôïc lyù Taám ñoäng thaàn kinh cô Raêng, suïn, khôùp Melamine cuûa maét da Nôi nghieân cöùu veà taùc Duïng phuï Thaän Da, loâng Hieän töôïng taùi phaân phoái Hieän töôïng taùi phaân phoái thuoác raát bieán ñoåi : Thiopental phaân phoái raát nhanh, coøn löu giöõ thuoác laïi raát chaäm (Thesaurismose). Tyû leä gaén keát vôùi 31 proteine trong huyeát töông cuûa thiopental (Nesdonal®, Pentothal®) laø 65%, daïng ion hoùa trong maùu = 61%, neân thaámvaøo maùu, leân naõo, taùc ñoäng gaây meâ raát nhanh.. sau ñoù thuoác ñöôïc taùi phaân phoái vaøo cô vaø moâ môõ trong voøng vaøi phuùt (trong 30 phuùt, naõo maát 90% noàng ñoä Thiopental ban ñaàu) hieäu öùng gaây meâ seõ giaûm vaø maát haún trong voøng 30 phuùt. Luùc naøy, neáu tieáp tuïc tieâm Thiopental, seõ daãn ñeán baûo hoøa ôû naõo vaø ngoä ñoäc, vì khoâng theå taùi haáp thu ñöôïc nöõa. 4.3. THUOÁC KHUEÁCH TAÙN QUA CAÙC HAØNG RAØO NGAÊN CAÛN Š Ñaëc bieät, coù moät soá thuoác khoâng qua ñöôïc caùc haøng raøo caûn ñeå deán naõo vaø nhau thai. Š Haøng raøo maùu – naõo bao goàm : ™ Caùc mao quaûn, goàm nhöõng teá baøo noäi maïc gheùp khít maø thuoác phaûi vöôït qua (tan trong lipide, khueách taøn thuï ñoäng, hay chuyeân chôû chuû ñoäng). ™ Maøng neàn ™ Lôùp teá baøo hình sao coù nhieàu khe hôû Š Haøng raøo maùu naõo vaãn coù chuyeån hoùa thuoác : Ví duï : teá baøo hình sao chöùa DOPA, men decarboxylase ôû ñoù chuyeån DOPA thaønh Dopamine. Š Ñaùm roái maøng maïch, cuõng coù theå thaûi tröø thuoác (INH). Š Luùc sô sinh, haøng raøo maùu naõo chöa hoøan chænh, bilirubine töï do xaâm nhaäp vaøo nhaân xaùm trung öông, gaây vaøng da nhaân (Icteørenucleùaire) Š Nhöõng yeáu toá quyeát ñònh ñeå cho thuoác qua haøng raøo maùu – naõo : ™ Ñoä hoøa tan trong lipide +++ (vì naõo laø moâ giaøu lipide) ™ Löôïng phaân töû nhoû ™ Ñoä ion hoùa yeáu trong huyeát töông ™ Moái noái loõng leõo vôùi proteines Š Haøng raøo maùu naõo khoâng thaám caùc thuoác ™ Gaén keát vôùi proteine ™ Ions ™ Daïng thuoác tan hoøan toøan trong nöôùc Š Haäu quaû thuoác thaám vaøo naõo : ™ Nhöõng thuoác thaám vaøo naõo nhanh laø thuoác deã tan trong lipide : Barbiturates, benzodiazepines, thiopental, methaqualone. ™ Catecholamines bò ion hoùa ôû pH huyeát töông, khoâng qua ñöôïc haøng raøo maùu –naõo. Nhöng Dopamine, nor-adrenaline vaø GABA (Gamma-amino-butirique-acide) laïi ñöôïc toång hôïp ngay taïi naõo 32 (tröø acide amine : phenylalamine, acide glutamique do thaám töø maùu vaøo). ™ Atropine (amine baäc 3), qua ñöôïc haøng raøo maùu-naõo, neân coù theå gaây aûo giaùc atropinique; trong luùc ñoù methyl-atropine coù khaû naêng ion hoùa hôn, thì khoâng qua ñöôïc haøng raøo maùu-naõo (Buscopan®). ™ ÔÛ nhöõng treû sinh non hoaëc sô sinh, do caáu truùc haøng raøo maùu- naõo cuûa caùc chaùu chöa hoøan chænh, khi söû duïng nhöõng thuoác (ngay caû bilirubine nöõa) coù theå qua haøng raøo maùu-naõo, gaây vaøng da do tan huyeát ™ Trong ñieàu trò vieâm maøng naõo, neân choïn duøng nhöõng loïai khaùng sinh coù theå qua haøng raøo maùu-naõo (Sulfamides, Chlorampheùnicol, Colimycine), ngay caû tieâm vaøo tuûy soáng (IR). ™ Moät soá tình traïng beänh lyù, laøm cho haøng raøo maùu-naõo trôû neân deã thaám hôn (vieâm maøng naõo, cao huyeát aùp naëng, thieáu maùu naõo cuïc boä, hoân meâ keøm theo nhieãm toan acidose). ™ Penicilline G tieâm baép (IM) qua haøng raøo maùu- naõo co theå gaây co giaät ñoäng kinh. ™ Aldomet® qua ñöôïc haøng raøo maùu-naõo, kích thích Receptor 2α ôû trung öông gaây luù laãn (confusion) ™ Clonidine kích thích Receptor 2α ôû trung öông gaây haï huyeát aùp, nhöng neáu khoâng qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo, chonidine seõ laø chaát kích thích Receptor 2α ngoïai bieân, gaây co maïch taêng huyeát aùp ™ Nhöõng chaát phong toûa β ( β bloquants), qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo, gaây neân hieän töôïng moäng du (Onirisme) Haøng raøo nhau thai (barriere foeto-placentaire) Š Thuoác qua nhau thai, chuû yeáu baèng khueách taùn. Thöïc ra ôû ñaây nhö moät traïm trung chuyeån (intermeùdiaire de transfert), caá truùc khoái soang maïch maùu, cho pheùp nhieàu cô cheá thoâng qua. Š Khueách taùn thuï ñoäng cho caùc chaát tan trong lipide nhö khí gaây meâ (N O, Halothane, Cyclopropane), thiopental 2 Š Chuyeân chôû chuû ñoäng cho caùc acide amine (histidine), ion Ca , Mg . ++ ++ Š Khueách taùn giaûn dò cho glucose. 33 Š AÅm baøo (huyeát töông cuûa meï) Š Thöïc baøo : Khi mang thai, söï thaám caùc chaát töø soang maùu sang mao maïch (nhöõng mao maïch naøy ôû nhung mao cuûa thai vaø taém mình trong soang maùu), seõ taêng leân. ŠNhöõng chaát tan trong nöôùc coù trong löôïng phaân töû treân 1000 (dextran), NH (nhö Gleùamine, Neùostigmine) thöïc teá khoâng qua ñöôïc haøng raøo nhau thai. 4 Š Taát caû nhöõng thuoác qua ñöôïc haøng raøo nhau thai, ñeàu gaây ít nhieàu nguy hieåm cho thai nhi. Ñaùng chuù yù laø nhöõng thuoác Sulfamides, tetraciclines, morphine, phenobarbitales Š Nhau coøn thieáu khaù nhieàu men (Cholinesterase, MAO, Hydrolase …) ñeå phaân huûy thuoác, nhôø ñoù coù phaàn haïn cheá, ngaên chaën taùc ñoäng cuûa thuoác leân thai nhi. V. CHUYEÅN HOÙA THUOÁC 5.1. MUÏC ÑÍCH CUÛA SÖÏ CHUYEÅN HOÙA Š Bieán nhöõng chaát tan trong lipides, khoâng theå thaûi tröø tröïc tieáp, thaønh nhöõng chaát tan ñöôïc trong nöôùc, deã daøng cho thaûi tröø qua nöôùc tieåu vôùi moät löôïng nhieàu nhaát. (Caùc thuoác khöû truøng nöôùc tieåu, aminosides). Š Ñeå cho nhöõng chaát chuyeån hoùa coù theå hoïat ñoäng maïnh hôn : ™ α methyl dopa > α methyl nor-adrenaline (Haï huyeát aùp) ™ DOPA Dopamine® (choáng Parkinson) ™ Imipramine Desmethyl imipramine (choáng traàm caûm) ™ Phenylbutazone Oxy phenylbutazone (khaùng vieâm) ™ Benzodiazepine Oxazepam (an thaàn, gaây nguû) ™ Phenacetine Paracetamol (haï nhieät) Š Laøm cho ña soá caùc thuoác trôû neân voâ hoïat: ™ Chlopromazine 30 chaát chuyeån hoùa ≥ ™ Thalidomide 100 chaát chuyeån hoùa 5.2.NÔI THÖÏC HIEÄN CHUYEÅN HOÙA SINH HOÏC : Š GAN : Bôûi caùc Enzymes cuûa vi theå (Cytochrome P450) hay enzyme cuûa baøo töông. Š NAÕO : L-DOPA Dopamine (do DOPA Decarboxylase) Š OÁNG TIEÂU HOÙA : Bôûi caùc enzymes : Proteùase, lipase, vaø vi truøng ñöôøng ruoät. Š HUYEÁT THANH MAÙU : bôûi esterase 34 (Proparacetamol Paracetamol; Aspirine a. salicylique) Š NHAU : Š THAÄN : Vitamine D Š PHOÅI : Prostaglandines (PG) 5.3. SÔ ÑOÀ CHUYEÅN HOÙA SINH HOÏC : Chuyeån hoùa sinh hoïc traûi qua 2 pha : pha I vaø pha II PHA I Goàm caùc phaûn öùng o Oxy hoùa o Khöû o Thuûy phaân o Khöû carbone (C) PHA II Goàm caùc phaûn öùng keát hôïp vôùi : o Acide glycuronique o H 42 SO o Acide amine o Methyl hoùa Haáp thu chuyeån hoùa sinh hoïc Thaûi tröø Tan trong Lipide Tan trong nöôùc B : Hoïat ñoäng hay khoâng hoïat ñoäng C, D : Voâ hoïat 5.4. CÔ CHEÁ CHUYEÅN HOÙA SINH HOÏC : Š PHA I : Š Oxy hoùa :laø phaûn öùng chung nhaát ñöôïc xöû duïng ñeå bieán ñoåi caùc chaát höõu cô nhö B Pha I Pha II Chaát chuyeån hoùa C A B C D A ™ Oxyd hoùa : Alcool, aldehydes, nhoùm alkyl vaø Sulfidryl ™ Hydroxy hoùa caùc voøng ™ Khöû alkyl-oxyde hoùa 35 ™ Khöû halogeøne Š Ña soá phaûn öùng oxy hoùa ñöôïc caùc enzymes cuûa vi theå gan, nhaát laø Cytochrome P xuùc taùc, deå sinh thaønh nhöõng daãn xuaát coù hydroxyde (OH) 450 Ví duï : Phenobarbital p OH-phenobarbital. Š Moät caùch toång quaùt phaûn öùng oxy hoùa do Cytochrome P 450 xaûy ra nhö sau : HÌNH TRANG 50 Š Nhöõng Enzymes khaùc khoâng phaûi cuûa vi theå gan Ví duï : - MAO trong caùc ti theå : Oxyde hoùa caùc Catecholamines, ethanol aldehyde acide - Peroxidases, dehydrogenases, prostaglandine synthetase … Š Khöû : nhoùm nitrogene ™ Protonsil Sulfamide ™ Sous nitrate de bismuth daãn xuaát nitrite (ñoäc ñoái vôùi treû em) ™ Cortisone hydrocortisone ™ Sulindac daãn xuaát disulfure coù hoïat tính choáng vieâm Š Thuûy phaân : Penicilline G bò dòch vò (HCl) thuûy phaân Acetyl Choline bò cholinesterase thuûy phaân Insuline, ACTH, bò Protease thuûy phaân Š Khöû nhoùm Carboxyl (-COOH) : L.DOPA, bò khöû carboxyl bôûi Dopadecarboxylase Dopamine Š PHA II Nhöõng phaûn öùng thuoäc pha II, bieåu loä ñaëc tính rieâng cuûa loïai (espece). ÔÛ ngöôøi laø phaûn öùng lieân keát vôùi acide glycuronique, H , glycine. Duø vôùi chaát naøo, thuoác sau khi lieân keát seõ trôû thaønh daãn xuaát voâ hoïat veà sinh lyù vaø ñeå tan trong nöôùc hôn, ñeå thaûi tröø qua thaän. 42 SO - Keát hôïp vôùi acide glycuronique taïo hôïp chaát glycuro-hôïp (aspirine). - Keát hôïp vôùi acide sulfurique taïo hôïp chaát sulfo- hôïp (steroides) 36 - Acide amines maø glycine laø chuû yeáu, deã keát hôïp vôùi acide thôm vaø acide maïch thaúng (acide Salicylique acide Salicylurique). - Keát hôïp vôùi acide acetique taïo thaønh daãn xuaát acetyl (aceùtyl hoùa) voâ hoïat (coù xuùc taùc cuûa acetyl transferase vaø coenzyme A) Ví duï : Caùc daãn xuaát cuûa aniline, Sulfamides, INH vaø aminophenazone. - Keát hôïp methyl hoùa : Methyl hoùa caùc nhoùm -OH, -SH, -NH, -NH cuûa thuoác. 2 Ví duï : Nor-adrenaline Metha-nor-adrenaline COMT (COMT = Catechol-O-methyl-transferase) Š Toùm laïi : Taát caû caùc phaûn öùng chuyeån hoùa thuoác, coù ñuû moïi ñaëc tính cuûa nhöõng phaûn öùng enzymes : - Chuyeân bieät : Nhieàu tieåu loïai cuûa cytochrome P , töông öùng vôùi caùc cô chaát khaùc nhau. 450 - Deå baûo hoøa : trong caùc tröôøng hôïp quaù lieàu, luoân luoân coù söï baûo hoøa, tuy nhieân ñoâi khi cuõng coù tình traïng baûo hoøa trong ñieàu trò (Phenytoine, Verapamil), do söï chuyeån hoùa leä thuoäc vaøo lieàu thuoác. Tröôøng hôïp naøy chæ taêng moät lieàu thuoác nhoû cuõng seõ laøm taêng noàng ñoä raát lôùn cuûa thuoác aáy. 5.5.NHÖÕNG YEÁU TOÁ AÛNH HÖÔÛNG TOÁC ÑOÄ CHUYEÅN HOÙA Loøai ñoäng vaät Coù söï khaùc nhau veà toác ñoä chuyeån hoùa giöõa con ngöôøi vaø thuù vaät neân thôøi gian taùc ñoäng cuûa thuoác cuõng khaùc nhau giöõa chuùng. Ví duï : Cuøng moät lieàu Peùthidine, ôû ngöôøi hieäu öùng duy trì töø 3- 4 giôø, nhöng ôû choù ngaén hôn. Pethidine, moãi giôø, khoûang 20% ñöôïc chuyeån hoùa trong cô theå con ngöôøi, nhöng ôû choù coù ñeá 90% Tuoåi Š ÔÛ treû sô sinh vaø sinh non : chöa ñuû enzymes ñeå xuùc taùc phaûn öùng keát hôïp. Neân bilirubine töï do khoâng keát hôïp ñuû vôùi caùc acide glycuronique neân gaây vaøng da, chloramphenicol cuõng vaäy, noàng ñoä chloramphenicol töï do khoâng keát hôïp ñuû. Do chöùc naêng naøy cuûa caùc chaùu chöa hoøan bò, neân raát deã gaây ngoä ñoäc Š ÔÛ ngöôøi giaø caû : thöôøng do aûnh höôûng cuûa suy chöùc naêng Gan-Thaän. 37 Phaùi tính Ít bò aûnh höôûng, nhöng khi coù mang thai, söï keát hôïp vôùi acide glycuronique bò giaûm Di truyeàn Š ÔÛ moät soá ngöôøi do di truyeàn geøne, neân toác ñoä chuyeån hoùa thuoác coù theå nhanh hoaëc chaäm. Ví duï : Moät soá ngöôøi, ñöôïc cho cholinesteraes khoâng ñieån hình vaøo huyeát töông, thaáy coù hieän töôïng thuûy phaân suxamethonium chaäm hôn cholinesterase bình thöôøng Š Moät soá ngöôøi aceùtyl hoùa INH chaäm, nguy cô tích luûy thuoác lôùn, seõ gaây nguy hieåm. Trong luùc ñoù coù moät soá ngöôøi aceùtyl hoùa INH laïi raát nhanh, neân hieäu öùng maát nhanh. Caàn xem xeùt ñieàu chænh lieàu thuoác cho 2 loïai ngöôøi keå treân. Š Coù hai nhoùm ngöôøi hydroxyl hoùa nhanh vaø chaäm ñoái vôùi moät soá thuoác tæ nhö debrisoquine, mephenytoine, perhexilline. Tình traïng bònh lyù Beänh lyù cuõng laõm bieán ñoåi hoïat tính enzymes cuûa gan, hoaëc huûy teá baøo gan, neân laøm giaûm toác ñoä chuyeån hoùa thuoác. Caûm öùng enzymes Š Caûm öùng enzymes (Indution enzymatique) lieân quan ñeán loïai Isoenzyme cuûacytochrome P . Söï caûm öùng naøy caàn coù thôøi gian tieáp xuùc vôùi thuoác. Ñeå baûo hoøa hoaëc cho phaûn öùng thuaän nghòch khi ngöøng thuoác. Coù 2 loïai caûm öùng : 450 - Töï caûm öùng (auto induction) : Thuoác kích thích chuyeån hoùa cuûa chính noù. Neân caàn taêng daàn lieàu löôïng (chlor-promazine, meprobamte, phenobarbital, tolbutamide, chlordiazepoxide, dyphenylhyd-antoine, warfarine) - Dò caûm öùng (hetero-induction) : Thuoác kích thích söï chuyeån hoùa cuûa thuoác khaùc. Caàn taêng daàn lieàu löôïng cuûa thuoác khaùc ñoù (rifamycine, thuoác ngöøa thai loïai uoáng, phenobarbital, diphenylhyd-antoine, griseofulvine … thöôøng gaây caûm öùng vôùi thuoác khaùc). Thuoác laù vaø röôïu duøng laâu ngaøy, cuõng laø chaát gaây caûm öùng enzymes ÖÙc cheá enzymes 38 Ngöôïc laïi hieän töôïng caûm öùng, öùc cheá enzymes laøm taêng baùn huûy t vaø taïo nguy cô tích luõy thuoác. 2/1 Ví duï : Nhöõng öùc cheá enzymes nhö : T.A.O, IMAO, cimetidine, Allopurinol. Söï caïnh tranh deå voâ hoïat hoùa cuûa hai thuoác treân cuøng moät heä enzymes Ví duï : Methanol Formol ñoäc Dehydrogenase Ethanol Acetaldehyde Neân coù theå cho ethanol ñeå giaûi ñoäc methanol. 5.6. TAÀM QUAN TROÏNG CUÛA CHUYEÅN HOÙA THUOÁC TRONG ÑIEÀU TRÒ Š Quyeát ñònh ñöôøng cho thuoác vaøo cô theå : Ví duï : Nhöõng thuoác bò dòch vò phaù huûy, hoaëc phaûi chòu söï chuyeån hoùa khi qua gan (propranolol, isoprenaline, trinitrine …) coù theå choïn ñöôøng ñöa thuoác khaùc, coøn neáu uoáng coù theå taêng lieàu. Š Quyeát ñònh lieàu löôïng: Toác ñoä chuyeån hoùa thaønh chaát voâ hoïat nhanh hay chaäm, laø caên cöù tham khaûo ñeå quyeát ñònh lieàu löôïng, soá laàn cho thuoác moãi ngaøy, hoaëc löu löôïng tieâm truyeàn tónh maïch. Š Thay ñoåi chuyeån hoùa cuûa moät thuoác, baèng caùch cho moät thuoác khaùc tröôùc, hay ñoàng thôøi vôùi thuoác aáy, ñeå gaây ra söï taêng cöôøng hay ñoái khaùng thuoác. VI. THAÛI TRÖØ THUOÁC Chæ coù thuoác trong huyeát töông (ngaên maïch maùu) ñöôïc thanh thaûi khi ñi qua moät cô quan (gan – thaän). 6.1. THAÛI TRÖØ ÔÛ THAÄN : Thaän thaûi tröø thuoác baèng 3 cô cheá sau : loïc ôû caàu thaän, baøi tieát chuû ñoäng ôû oáng thaän vaø taùi haáp thu thuï ñoäng ôû oáng thaän Š Loïc ôû caàu thaän : 39 - Phaân töû coù kích thöôùc ≥ 8 mm, nhöõng phaân töû gaén keát vôùi proteine huyeát töông vaø nhöõng phaân töû thuoác quaù lôùn khoâng theå qua thaän baèng cô cheá loïc,(coù theå qua baèng khueách taùn thuï ñoäng). - Moät soá chaát khoâng ñöôïc taùi haáp thu, cuõng khoâng ñöôïc thaûi tröø nhö inuline, mannitol (ngoïai sinh) vaø Creatinine (noäi sinh), ñöôïc duøng ñeå ñònh löôïng heä soá thanh thaûi cuûa caàu thaän (130 ml/phuùt). Š Baøi tieát chuû ñoäng ôû oáng thaän : - Nhôø caùc heä thoáng chuyeân chôû, oáng thaän coù theå baøi tieát moät soá chaát nhö penicilline G vaø moät soá Cephalosporines. Nhöng söï baøi tieát naøybò öùc cheá bôûi probenecide, neân laøm giaûm thaûi caùc chaát treân Š Taùi haáp thu thuï ñoäng ôû oáng thaän : - Thöôøng caùc heä thoáng chuyeân chôû theo hai chieàu : thaûi ra loøng oáng thaän vaø taùi haáp thu chuû ñoäng trôû vaøo (acide urique). Daïng thuoác khoâng ion hoùa ñöôïc taùi haáp thu ôû oáng thaän gaàn vaø xa bôûi cô cheá khueách taùn thuï ñoäng , tæ leä vôùi ñoä tan trong lipides cuûa daïng khoâng ion hoùa, coù tuøy thuoäc vaøo pH cuûa nöôùc tieåu. Ví duï : ™ Noä ñoäc Barbiturates ñieàu trò baèng NaHNO , kieàm hoùa nöôùc tieåu, taêng thaûi tröø (aspirine cuõng vaäy vì mang tính acide) 3 ™ Ngoä ñoäc Amphetamine, coù theå acide hoùa nöôùc tieåu baèng NH ñeå taêng thaûi tröø Cl4 Š Haäu quaû toång quaùt : - Moät thuoác, noùi chung coù theå chòu nhieàu taùc ñoäng thaûi tröø. Thuoác coù theå töông taùc vôùi caùc chaát noäi sinh ôû thaän. Ví duï : aspirine, phenylbutazone, thuoác lôïi tieåu thiazides ôû lieàu thaáp ngaên chaën oáng thaän baøi tieát acide urique, gaây côn goutte. Nhöng ôû lieàu cao laïi ngaên chaën oáng thaän taùi haáp thu acide urique, ñöa ñeán tình traïng tieåu tieän ra acide urique (effet uricosuriqua) keøm theo côn ñau quaën thaän do soûi urate. - Thuoác coù theå töông taùc vôùi caùc chaát khaùc nöõa. Ví duï : Probenecide laøm chaäm baøi thaûi Pennicilline qua ñöôøng nieäu vaø furosemide laøm chaäm baøi thaûi lithium. - suy thaän keøm theo tích luõy thuoác, ñoäc tính thuoác coù nguy cô taêng cao. Vaäy vieäc choïn lieàu thuoác sao cho beänh nhaân thích nghi vôùi heä soá thanh thaûi creatinine. - Coù hai khaû naêng : ™ Giaûm lieàu, giöõ ñuùng khoûang caùch giöõa caùc laàn cho thuoác. 40 ™ Khoâng giaûm lieàu maø keùo daøi khoûang caùch giöõa caùc laàn cho thuoác 6.2. THAÛI TRÖØ NGOØAI THAÄN Š Maät: - Thuoác ñöôïc thu hoài veà gan vaø baøi tieát qua maät. Söï chuyeån ñoäng ñoù theo cô cheá chuyeân chôû chuû ñoäng. - Nhöõng chaát ñöôïc baøi thaûi qua maät chính , goàm : Digitaline, rifampine, ampicilline, acide maät, cholesterol, d-tubocurarine. - Moät soá thuoác phaûi qua cchu trình ruoät-gan, seõ keùo daøi theâm thôøi gian naùn laïi trong cô theå nhö : digitaline, morphine, chloramphenicol. Š Heä quaû : - Ñeå ñieàu trò nhieãm truøng ñöôøng maät, ngöôøi ta choïn duøng nhöõng loïai khaùng sinh baøi thaûi qua maät : ampicilline, tetracycline, moät soá sulfamides vaø rifampicine. - Novobiocine caïnh tranh vôùibilirubine ñeå ñöôïc chuyeân chôû chuû ñoäng töø maùu vaøo gan, bilirubine töï do taêng, gaây vaøng da. - Neáu bò taét ñöôøng daãn maät, nhöõng thuoác baøi thaûi qua maät seõ öù laïi, coù theå gaây ñoäc (rifampicine). Š Tuyeán nöôùc boït : Spirammycine, morphine, alcaloides khaùc, kim loïai naëng (Hg, Bi) vaø amphetamine, laø nhöõng thuoác ñöôïc baøi thaûi qua tuyeán nöôùc boït, neân thöôøng gaây söng nöôùu raêng (hypertropie gingivale). - Ñeå lôïi duïng ñieåm naøy, ngöôøi ta truy tìm daáu veát cuûa caùc chaát kích thích (doping), (cuõng nhö morphine strychnine) vì doping tieát ra töø tuyeán nöôùc boït - Neân duøng spiramycine trong ñieàu trò vieâm hoïng Š Phaân : Caùc thuoác khaùng sinh vaø sulfamide cho qua ñöôøng ruoät (Neomycine, ganidan), cuõng nhö nhöõng chaát baøi thaûi qua maät maø khoâng ñöôïc taùi haáp thu qua oáng tieâu hoùa, ñeàu ñöôïc baøi thaûi qua phaân. Š Söõa meï : Haàu heát caùc thuoác ñeàu khueách taùn trong söûa meï. Š Moà hoâi : Iodura, bromure, chì, arsenic, thuûy ngaân, quinine, moät soá khaùng sinh, sulfamides, ñöôïc thaûi tröø theo moà hoâi. ŠPhoåi : Chaát khí, dung dòch boác hôi, nhaát laø caùc chaát gaây meâ vaø röôïu, baøi thaûi qua phoåi. Ví duï : röôïu, eucalyptol, camphre (tinh daàu) halothane N v..v. O2 6.3. SÖ COÁ ÑÒNH LAÂU DAØI CUÛA MOÄT SOÁ THUOÁC TRONG CÔ THEÅ (Pharmaco-theùsaveis-mose) 41 Š Caùc muoái vaøng, polyvinylpyrolidone treân heä voõng moâ. Š Arsenic treân da vaø loâng. Š Iode vaø caùc daãn xuaát coù Iode treân tuyeán giaùp. Š Tetracyclines treân xöông vaø raêng ñang hình thaønh Š Chaát dieät coân truøng (DDT) treân moâ môõ Š Methotrexate treân gan. Š Muoái Ca treân thaän (hoäi chöùng Burnet) +2 Š Phenytoine treân thaàn kinh trung öông VII. NHÖÕNG THOÂNG SOÁ DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC. Nhöõng thoâng soá döôï ñoäng hoïc, ñöôïc tính toùan töø nhöõng noàng ñoä thuoác coù trong huyeát töông vaø nöôùc tieåu. Noù giuùp ta ñieàu chænh ñöôïc löôïng (Posologie) cho ñoái vôùi töøng beänh traïng cuûa beänh nhaân. 7.1. CHO MOÄT LIEÀU THUOÁC TIEÂM NHANH QUA ÑÖÔØNG TÓNH MAÏCH (IV) Š Thuoác phaân phoái trong moät ngaên trung öông : Maùu eCC tketp o O t p ×−×= ) tket pCC o o t p ×−×= (loglog - C t = (thuoác)/huyeát töông ôû thôøi ñieåm t p - C = (thuoác)/ huyeát töông ôû thôøi ñieåm (ngay sau khi tieâm tónh maïch). t p o o ot - ke = Haèng soá thaûi tröø - e = Heä soá ly trích thuoác Log C t p 100 50 10 1 AUC α t 21 + ÔÛ thôøi ñieåm t = 21t + ke = 2 1 693,0 t ke t 693,021 = log2 = 21tke× 42 + 21t laø thôøi gian baùn huûy trong huyeát töông : Ñoù laø thôøi gian Cp ôû t giaûm ñi ½ ñöa ñeán o 2 1C öùng vôùi 21t + Thuoác phaân phoái trong hai ngaên (trung öông vaø ngoïai bieân. ttt p eBeAc βα −− ×+×= α β + A = (Thuoác)/huyeát töông, ban daàu cuûa pha phaân phoái. + B = (thuoác)/ huyeát töông, ban ñaàu cuûa pha thaûi tröø. + α = Ñoä doác öùng vôùi pha phaân phoái + β = Ñoä doác öùng vôùi pha thaûi tröø. Š Moãi pha öùng vôùi : Thôøi gian baùn huûy öùng vôùi pha phaân phoái Thôøi gian baùn huûy öùng vôùi pha thaûi tröø Š Chæ coù baùn huûy cuûa pha thaûi tröø ñöôïc bieåu dieãn baèng t 21 vì thôøi gain baùn huûy cuûa phaân phoái ñaõ coù thaûi tröø. 7.2. CHO MOÄT LIEÀU DUY NHAÁT QUA ÑÖÔØNG MIEÄNG: Thuoác töø oáng tieâu hoùa ñöôïc haáp thu vaøo maùu : vaän toác haáp thu > vaän toác thaûi tröø c taêng daàn c ñeå ñaït ñeán noàng ñoä ñænh trong huyeát töông (Cmax). Luùc naøy vaän toác haáp thu = vaän toác thaûi tröø vaø sau ñoù, vaän toác thaûi tröø > vaän toác haáp thu giaûm daàn d t p ctp - SSC Surface sous la courbe = AUC. Tích phaân noàng ñoä thuoác trong huyeát töông töø 0 voâ cöïc. 43 7.3. THEÅ TÍCH PHAÂN PHOÁI BEÀ MAËT (VD) : Š Vd laø theå tích lyù thuyeát töôûng töôïng, trong ñoù moät löôïng (Q) cuûa moät thuoác phaân taùn ñoàng nhaát vaø coù noàng ñoä baèng noàng ñoä thuoác ñoù trong huyeát töông ôû cuøng moät thôøi ñieåm Vd = Ct Qt Š Khi tieâm nhanh vaøo tónh maïch moät löôïng thuoác Q roài ño noàng ñoä thuoác trong huyeát töông nhieàu laàn ôû nhöõng thôøi ñieåm khaùc nhau seõ veõ ñöôïc ñöôøng bieåu dieãn Cp theo thôøi gian L. - Co öùng vôùi t = 0 - C 21 öùng vôùi t 21 - ÔÛ Co noàng ñoä ñænh toái ña, ngay sau khi tieâm vaøo tónh maïch (IV) moät löôïng Qo 44 Š Theå tích phaân phoái ôû thôøi ñieåm t = 0 Vd = Co Qo Ct Qt = Š Vd nhoû hôn (~ 6L) thì noàng ñoä thuoác chæ ôû quanh quaãn trong huyeát töông. Š Vd lôùn hôn (~ 6L) thuoác phaân phoái ñeán caùc moâ vaø cô (thuoác)/moâ > (thuoác)/ huyeát töông. 7.4. HEÄ SOÁ THANH THAÛI TOÅNG COÄNG (CL). CL :Toång theå tích huyeát töông, ñöôïc thaûi tröø ra khoûi cô theå trong moät ñôn vò thôøi gian . Coù 2 coâng thöùc tính Cl : Š Töø ñöôøng bieåu hieän Cp theo t : Cl = Vd ClKetKe →→→× 21 Š Töø dieän tích döôùi ñöôøng bieåu dieãn AUC (SSC) theo thôøi gian (t) Töø löôïng thuoác Q cho vaøo cô theå ñeå tìm Cl CL = Q AUC 7.5. ÑOÄ KHAÛ DUÏNG SINH HOÏC : Dieãn taû ñoàng thôøi veà toác ñoä vaø cöôøng ñoä cuûa moät hoïat chaá ñi vaøo trong maùu. Š Ñoä khaû duïng sinh hoïc tuyeät ñoái (F1) : Laø tæ soá löôïng thuoác coù maët trong maùu, sau khi ñöôïc cho vaø cô theå baèng ñöôøng cho uoáng (per os), so vôùi löôïng thuoác töông ñöông ñöôïc tieâm qua ñöôøng tónh maïch (IV) AUC uoáng PO Lieàu tieâm IV AUC tieâm IV Lieàu cho uoáng × F 1 = Š Caùch tính : - So saùnh hai ñöôøng bieåu dieãn (Thuoác)/huyeát töông (Cp) theo thôøi gian t - Tính dieän tích döôùi ñöôøng bieåu dieãn ( AUC) cuûa cuøng moät löôïng thuoác (Q) khi cho uoáng vaø tieâm tónh maïch Š Keát quaû : - Thuoác tröïc tieáp tieâm vaøo tónh maïch, ñoä khaû dung sinh hoïc cuûa thuoác ñoù laø 100% (F1 = 1) - Thuoác cho vaøo cô theå qua ñöôøng uoáng, do khoâng haáp thu hoøan toøan, neân ñoä khaû dung sinh hoïc cuûa thuoác < 100% (F <1) Š Ñoä khaû dung sinh hoïc töông ñoái (F2) : So saùnh thuoác thöû vôùi thuoác chuaån (thöôøng ôû daïng loûng, duøng ñeå uoáng), ñeå xaùc ñònh tæ leä giöõa hai AUC 45 AUC thuoác thöû AUC thuoác chuaån F = 2 Thoâng soá F giuùp so saùnh nhöõng daïng baøo töû cuûa cuøng moät loaïi thuoác 2 F = 2 )( )( a b AUC AUC (a) vaø (b) : nhöõng daïng baøo cheá khaùc nhau cuûa cuøng moät loïai thuoác 7.6. KHI CHO THUOÁC NHIEÀU LAÀN : Nhöõng thoâng soá döôïc ñoäng hoïc treân ngöôøi sau khi cho moät lieàu duy nhaát. Nhöng treân thöïc teá, beänh nhaân ñöôïc ñieàu trò, caàn laäp laïi nhieàu laàn cho thuoác Bình nguyeân : Noàng ñoä thuoác oån ñònh (CSS) (Steady State Concentration) Š Khi vaän toác haáp thu (hay vaän toác tieâm truyeàn ) = vaän toác thaûi tröø. Luùc ñoù noàng ñoä thuoác seõ bình oån trong huyeát töông vaù bình nguyeân xuaát hieän. Toång lieàu ñaõ duøng CL Š CSS = Š Löu löôïng vaøo (Q/min) = Löu löôïng ra (Cl.Cp) Cp = Css = Q/min × 1/Cl Š Tröôøng hôïp cho thuoác nhieàu laàn : Css = * × Toång lieàu n 1 Cl n = khoûang thôøi gian giöõa caùc lieàu Cho thuoác qua ñöôøng ngoaøi maïch maùu. Š Ñöôøng uoáng, khoâng lieân tuïc. Css = (F × lieàu)/n × 1/Cl) (F = khaû dung sinh hoïc ; n = khoaûng thôøi gian giöõa caùc lieàu; Css = noàng ñoä trung bình giöõa giöõa nhöõng ñænh ñoä trong huyeát töông sau moãi laàn cho thuoác ). Tröôùc moãi laàn cho tröôùc caàn xaùc ñònh noàng ñoä thaáp nhaát cuûa lieàu cho tröôùc. 46 Š Ñaùnh giaù thôøi gian ñeå ñaït ñöôïc noàng ñoä bình nguyeân (Plateau) :khoaûng 4 -5 t 21 Ví duï : moät lieàu A coù thôøi gian baùn huûy (t1/2) = 12 giôø vaø cöù caùch 12 giôø cho lieàu thuoác moät laàn . Sau lieàu I 12 giôø : [A]p = 50% [A] ban ñaàu Sau lieàu II [A]p ñænh = 100 + 50 = 150% 12 giôø sau : [A]p = 150/2 = 75% Sau lieàu III [A]p ñænh = 100+75 = 175% 12 giôø sau : [A]p = 175/2 = 87,5% Sau lieàu IV [A]p ñænh = 100 + 87,5 = 187,5% 12 giôø sau : [A]p = 187,5/2 = 93,75% Sau lieàu V [A]p ñænh 100 + 93,75 = 193,75% 12 giôø sau : [A]p = 193,75/2 = 96,87% Töø Vt 21 trôû ñi, noàng ñoä thuoác trong huyeát töông dao ñoäng giöõa 100% vaø 200% so vôùi noàng ñoä ban ñaàu. Noàng ñoä oån ñònh trong vuøng bình nguyeân phuï thuoäc vaøo noàng ñoä lieàu ñaàu tieân, nhöng thôøi gian ñeå ñaït ñeán ñoù, ñeàu nhö nhau (Vt 21 ) baát keå lieàu thaáp hay cao. Ta coù theå ñaït nhanh ñeán noàng ñoä caân baèng Css baèng caùch cho moät lieàu naïp ban ñaàu : Lieàu naïp = 2 × lieàu duy trì Ñoái vôùi nhöõng thuoác coù thôøi gain baùn huûy daøi (t 21 ), caùch duøng moät lieàu naïp abn ñaàu cho beänh nhaân seõ ñôõ toán thôøi gian ñeå ñaït tôùi noàng ñoä caân baèng. 7.7. TÖÔNG QUAN GIÖÕA NOÀNG ÑOÄ THUOÁC TRONG HUYEÁT TÖÔNG VAØ HIEÄU QUAÛ ÑIEÀU TRÒ : Š Ñoái vôùi nhöõng thuoác coù phaïm vi ñieàu trò haïn heïp, phaûi ño noàng ñoä thuoác huyeát töông. Nhaát laø nhöõng tröôøng hôïp thuoác ñaõ ñöôïc xöû duïng ñeán lieàu chuaån roài maø vaãn khoâng hieäu quaû. Š Ví duï : Söû duïng (Barbital) ôû noàng ñoä caân baèng cho beänh nhaân bò beänh ñoäng kinh maø vaãn cöù tieáp tuïc leân côn, khi xeùt ñeán vieäc taêng lieàu theâm trong phaïm vi ñieàu trò. VIII. TÖÔNG TAÙC CUÛA THUOÁC 8.1. ÑÒNH NGHÓA : ™ Töông taùc cuûa thuoác laø söï bieán ñoåi hieäu öùng cuûa moät thuoác do coù moät thuoác khaùc hieän dieän trong cô theå. ™ Haäu quaû cuûa töông taùc thuoác coù theå laøm taêng hay giaûm hieäu quaû cuûa nhöõng thuoác ñöôïc duøng. 47 ™ Töông taùc thuoác xaûy ra trong quaù trình chuyeån hoaù, goïi laø töông taùc döôïc ñoäng hoïc. Töông taùc thuoác xaûy ra taïi maët taùc ñoäng cuûa thuoác goïi laø töông taùc döôïc löïc hoïc. Š Hieäp ñoàng (Synergie) : Hai chaát A vaø B coù cuøng moät hoaït tính döôïc lyù, nhöng khaùc nhau veà cöôøng ñoä (EA>EB). Khi duøng chung A vaø B, seõ cho moät hieäu öùng chung laø Σ Coù 3 tröôøng hôïp xaûy ra : ™ Hieäp ñoàng coäng (S.additive) : khi Σ = EA + EB ™ Hieäp ñoàng moät phaàn (S.partielle) : khi Σ < EA + EB ™ Hieäp ñoàng boäi taêng (S. potentialisatrice) : khi Σ > EA + EB Š Ñoái khaùng (Antagonisme) : Hai chaát A vaø B coù cuøng moät hoaït tính döôïc lyù, nhöng khaùc nhau veà cöôøng ñoä. Khi A vaø B phoái hôïp nhau seõ cho hieäu öùng Σ. Coù hai tröôøng hôïp xaûy ra : ™ Ñoái khaùng hoaøn toaøn (A.totale) : Σ = 0 ™ Ñoái khaùng moät phaàn (A.partiel) : Σ ≤ EB < EA Š Söï taêng cöôøng (Potentiallisation) Khi hai chaát A vaø B coù hoaït tính döôïc lyù khaùc nhau, hieäu öùng chung (Σ) cuûa A vaø B lôùn hôn moät trong hai hieäu öùng rieâng leõ : Σ > EA hoaëc Σ > EB 8.2. CÔ CHEÁ TÖÔNG TAÙC THUOÁC : Töông taùc döôïc löïc Töông taùc döôïc löïc laø töông taùc xaûy ra ngay taïi nôi taùc ñoäng cuûa thuoác : Š Hieäp ñoàng : Coù 4 cô cheá giaûi thích veà hieäp ñoàng döôïc löïc : ™ Baûo veä hoaït chaát ôû caùc receptor. ™ Taêng tính nhaïy caûm (hoaëc aùi tính) cuûa receptor ñoái vôùi thuoác. ™ Taêng gaén thuoác vaøo receptor ™ Taêng taùc ñoäng leân caùc receptor chuyeân bieät khaùc, ñeå cho nhöõng hieäu öùng döôïc löïc töông ñoàng. + Thuoác taùc ñoäng treân cuøng 1 receptor : - Töông taùc hieäp ñoàng hay ñoài khaùng, tuøy theo noàng ñoä töông ñoái cuûa thuoác ñöôïc cho. 48 Thuoác A lieàu thaáp, A gaén leân moät phaàn cuûa receptor chuyeân bieät. Thuoác B (hieäp ñoàng vôùi A) coù hoaït tính noäi taïi thaáp hôn, cho cuøng luùc vôùi A lieàu thaáp, seõ gaén phaàn coøn laïi cuûa receptor töï do. Keát quaû hieäu öùng chung (Σ) laø hieäp ñoàng coäng. Neáu taêng noàng ñoä [B], B seõ caïnh tranh chieám phaàn cuûa A treân receptor, hieäu öùng cuûa A seõ giaûm ñeán ñoä trieät tieâu. Neáu B coù ñuû soá löôïng caïng tranh laán heát vò trí cuûa A. Hieäp ñoàng coäng seõ trôû thaønh hieäp ñoàng töøng phaàn vaø cuoái cuøng B trôû neeân ñoái khaùng vôùi A + Thuoác taùc ñoäng hieäp ñoàng giaùn tieáp treân caùc receptor khaùc nhau : - Khi thuoác B huûy moät phaàn hieäu öùng cuûa chaát ñoái khaùng. Ví duï : Atropine phoái hôïp vôùi Adrenaline, seõ keùo daøi hieäu öùng taêng nhòp tim vaø taêng huyeát aùp cuûa adrenaline, baèng caùch huûy phaûn xaï cuûa daây X ( voán laøm chaäm nhòp tim) Hai thuoác A vaø B taùc ñoäng ôû nhöõng vò trí khaùc nhau treân caù receptor khaùc, nhöng ñeàu cho cuøng moät hieäu öùnh nhö nhau : Ví duï 1 : Phoái hôïp hai thuoác khaùng sinh ñeå dieät vi truøng - β lactamines + aminosides seõ ñaït ñeán hieäu öùng hôïp ñoàng boäi taêng ( taùc ñoäng leân caû 30S ribosome cuûa vi truøng). Ví duï 2 : Furosemide (taùc ñoäng taïi ngaønh leân cuûa quai Henle) - Sprironolactone (taùc ñoäng taïi oáng löôïn xa), seõ ñaït ñeán hieäu öùng hieäp ñoàng coäng. Ví duï 3 : Theophylline + thuoác kích thích β . Seõ cho hieäu öùng hieäp ñoàng coäng 2 ATP AMP voøng AMP Adenylare cyclase Phosphodiesterase Chaát kích thích β 2 Theophylline Š Ñoái khaùng : hai chaát ñoái khaùng coù aùi tính vaø hoaït tính noäi taïi khaùc nhau, caïnh tranh thuaän nghòch treân cuøng moät loaïi receptor. - Khi chaát ñoái khaùng chieám heát caùc R vaø coù hoaït tíanh noäi taïi = 0, ñoái khaùng hoaøn toaøn xaûy ra - Khi chaát ñoái khaùng coù hoaït tính noäi taïi yeáu, seõ xaûy ra ñoái khaùng moät phaàn - Khi hai chaát coù aùi tính khaùc bieät vaø coù noàng ñoä xaáp xæ nhau, seõ ñeán ñoái khaùng moät phaàn. 49 Ví duï : Caùc chaát phong toûa β öùc cheá caùc hieäu öùng cuûa Catecholamines : Kích thích β 1 ≠ Aceùbutol Kích thích β 2 ≠ Butoxamine adrenaline - Caùc antihistamimmique type H 1 vaø H phong beá hieäu öùng cuûa histaminees treân receptor H 1 vaø H 2 2 Kích thích H 1 ≠ Promeùthazine Kích thích H 2 ≠ Cimetidine Histamine - Naloxone thuoác giaûi ñoäc morphine coù aùi tính hôn vôùi R cuûa morphine nhöng coù hoaït tính noäi taïi yeáu. Khi Naloxone chieám lónh receptor cuûa morphine, tuy coù laøm giaûm cöôøng ñoä hieäu öùng cuûa morphine nhöng vì thôøi gian baùn huûy (1/2) cuûa naloxone ngaén, neân khi noàng ñoä naloxone giaûm, morphine seõ taùi hieän vaø chieám laïi receptor cuûa noù. Töông taùc döôïc ñoäng hoïc Töông taùc thuoác, dieãn ra ôû caùc giai ñoaïn chuyeån hoaù thuoác, nhôø nhöõng cô cheá sau : Š Tröôùc vaø trong haáp thu : Töông taùc thuoác xaûy ra raát nhieàu ôû oáng tieâu hoùa, sau khi cho thuoác qua ñöôøng uoáng : Phöùc hôïp hoaù (complexation) trong loøng ruoät. + Caùc tetracyclines, vaø caùc muoái nhö : + Cholestyramine haáp thu nhieàu thuoác vaø giaûm hoaït tính cuûa chuùng. Nhaát laø digitale, khaùng vitamine K loaïi uoáng vaø vitamines tan trong daàu Ion hoaù : taêng ion hoaù, seõ laøm giaûm haáp thu thuoác. + Nhöõng chaát kieàm hoaù, laøm giaûm haáp thu caùc thuoác coù tính acide yeáu nhö caùc thuoác choáng vieâm khoâng Steroides, khaùng vitamine K loaïi uoáng, caùc Sulfamides. Thay ñoåi thôøi gian tieáp xuùc vôùi nieâm maïc ñöôøng tieâu hoaù : + Caùc thuoác nhuaän traøng, laøm taêng vaän toác chuyeån vaän qua ruoät, giaûm haáp thu thuoác, nhaát laø caùc thuoác ôû daïng taùc duïng chaäm, daïng taùc duïng daøi. + Caùc anticholinegiques (atropine, hyoscyamine) trì hoaõn laøm choáng daï daøy, neân taêng haáp thu caùc thuoác ôû ñoù + Caùc thuoác che chôû ñöôøng tieâu hoaù phuû leân beà maët, ngaên chaën thuoác tieáp xuùc vôùi nieâm maïc, laøm giaûm taùi haáp thu. Söï bieán ñoåi cuûa vi truøng ôû ñöôøng ruoät : 50 + Caùc thuoác khaùng sinh duøng qua ñöôøng uoáng, coù theå giaûm hoaëc bieán ñoåi vi truøng ñöôøng ruoät, do ñoù bieán ñoåi taùc duïng cuûa thuoác. + Ví duï : Bònh nhaân ñieàu trò baèng khaùng vitamine K loaïi uoáng, coù theå bò xuaát huyeát vì nhöõng vi truøng toång hôïp vitamine K ôû ruoät bò giaûm. Söï hieän dieän Lipide (daàu ricin, olive) : + Seõ laøm taêng haáp thu quaù ñaùng ñoái vôùi moät soá thuoác (griseofulvine) Söï caïnh tranh caùc chaát chuyeân chôû cuûa nieâm maïc ñöôøng tieâu hoaù : laøm cho haøng raøo tiaâu hoaù bò khieám khuyeát, gaây taêng haáp thu quaù ñaùng. Söï thöông toån naëng neà nieâm maïc tieâu hoaù : laøm cho haøng raøo tieâu hoaù bò khieám khuyeát, gaây taêng haáp thu quaù ñaùng. Lieân quan ñeán caùc ñöôøng cho thuoác khaùc, coù theå xaûy ra : + Töông kî (incompatibilites) laøm keát tuûa hay voâ hoaït caùc chaát ngay trong vaät ñöïng tieâm truyeàn (β Lactamine trong dung dòch Glucose) + Caùc chaát tan trong lipide seõ laøm taêng söï khueách taùn qua da cuûa caùc thuoác duøng ngoaøi da Khi khueách taùn : Söï khueách taùn cuûa thuoác tieâm baép (IM) seõ taêng, neáu coù cho theâm hyaluronidase, ngöôïc laïi, söï khueách taùn cuûa thuoác teâ seõ bò giaûm neáu coù maët thuoác co maïch. Š Chuyeån vaän trong maùu : coù nguy cô caïnh tranh taïi nôi gaén keát treân proteine cuûa maùu nhaát laø albumine. Albumine laø nôi gaén keát cuûa caùc thuoác coù tính acide, thuoác khaùng vitamine K loaïi uoáng, thuoác choáng vieâm khoâng Steroides, peùnicilline, thuoác haï ñöôøng huyeát loaïi uoáng, tetracycline vaø Sulfamides Nhöõng thuoác ñöôïc phoùng thích ôû daïng töï do, maø vò trí cuõ cuûa noù ñaõ bò thuoác khaùc chieám cöù cuõng laïi taêng cöôøng hieäu öùng cuûa chuùng. Ngay trong chuyeån hoaù sinh hoïc : Töông taùc xaûy ra thöôøng xuyeân. Thuoác coù theå caûm öùng (induction) vôùi caùc enzymes chuyeån hoaù thuoác Cytochrome P450), gia toác chuyeån hoaù thuoác thaønh moät chaát voâ hoaït, chaát coù ñoäc tính hoaëc moät chaát coù hoaït tính cao hôn. Thuoác cuõng coù theå öùc cheá caùc enzymes chuyeån hoaù keùo daø hieäu öùng cuûa thuoác khaùc. Thuoác A, gaén chaët vaøo proteine Thuoác B, gaén trung bình vaøo proteine (bò A chieám vò trí) Nguy cô do töông taùc Pheùnyl-butazone Ph eùnytoine − Salicylates Acenocoumarol Tolbutamide Methotrexate Xuaát huyeát Haï ñöôøng huyeát Taêng ñoäc tính Methotrexate 51 Chaát gaây caûm öùng enzymes Thuoác duøng chung bò töông taùc • Pheùnobarbital • Pheùnytoine • Rifampicine • Griseùofulvine • Carbamazeùpine • Moät soá hydrocarbure coù Cl − • Huùt thuoác laù kinh nieân • Hydrocarbure ña voøng gaây ung thö • Röôïu 1. Ñöôïc voâ hoaït nhanh hôn • Thuoác choáng doøng khaùng vitamine K • [Estrogenest] thaáp, uoáng thuoác ngöøa thai • Digoxine • Theophylline • Cyclosporine 2. Bò bieán theå thaønh daïng : • Hoaït ñoäng : Cyclophosphamide • Ñoäc tính : INH Nhöõng thuoác öùc cheá enzymes Thuoác ñöôïc baûo veä tröôùc nguy cô bò phaù huûy vaø taêng hieäu öùng. • Cimetidine • Troleandomycine • Miconazole • Ketoconazole • I.M.A.O • Allopurinol • Thuoác choáng ñoâng khaùng vitamine K • Sulfamides haï ñöôøng huyeát • Benzodiazepine • Estrogenes, β bloquants • Lidocaine, theophylline, Phenytoine • Mercaptopurine Š Trong toàn tröõ : Nhöõng chaát coù tính acide, gaén chaët vaøo proteine cuûa moâ, toàn tröõ ôû ñoù vaø phoùng thích daàn. Ví duï : Tolbutamide khi duøng chung vôùi Sulfamides khaùng sinh, tolbutamide tuy bò caïnh tranh thay theá ôû noái keát treân albumine huyeát töông. Nhöng tolbutamide vaãn keùo daøi taùc ñoäng haï ñöôøng huyeát moät caùch khaùc thöôøng, laø vì do tolbutamide lieân tuïc gaén chaëc ôû moâ vaø töø ñoù phoùng thích lieân tuïc Š Trong thaûi tröø ôû thaän : + Loïc vaø taùi haáp thu : Nhöõng chaát laøm thay ñoåi pH cuûa nöôùc tieåu, (thuoác lôïi tieåu NH OH. NaHCO ), seõ laøm taêng ñoä ion hoaù cuûa thuoác mang 4 3 52 tính acide yeáu hoaëc base. Taêng ion hoaù seõ taêng baøi thaûi chuùng ra ngoaøi cô theå. + Tieán trình baøi thaûi chuû ñoäng cuûa oáng thaän : nhöõng thuoác coù tính acide (caùc Salicylate, acetazolamide, probennecide, phenylbutazone, indomethacine, chlorpromide, penicilline G) hoaëc caùc chuyeån hoaù chaát lieân hôïp hay khoâng lieân hôïp, ñeàu ñöôïc oáng thaän baøi thaûi chuû ñoäng nhôø enzymes chuyeân chôû. Coù hieän töôïng hai phaân töû khaùc nhau caïnh tranh treân cuøng moät chaát chuyeân chôû, keát quaû moät chaát ñöôïc giöõ laïi, coøn chaát kia bò thaûi ra. Ví duï : Probeùnecide giaûm vaän toác baøi thaûi cuûa penicilline G, penicilline G ñöôïc giöõ laïi, neân taùc duïng ñöôïc keùo daøi theâm, Indomeùthacine cuõng vaäy, neân coù nguy cô gaây ñoäc Indomeùthacine. TÖÏ TÌM GIAÛI ÑAÙP ™ Thuoác laø nhöõng chaát coù aûnh höôûng ñeán quaù trình soáng. Vaäy nhöõng thuoác coù löôïng phaân töû nhoû (<1000), nhöõng thuoác coù caáu truùc taäp theå vaø ngay caû tính chaát lyù hoaù cuûa chuùng ñaõ aûnh höôûng nhö theá naøo treân quaù trình soáng aáy ? ™ Phaân bieät, bieät döôïc vaø taùc duïng ñaëc hieäu cuûa thuoác ? ™ Caàn naém vöõng caùch ñaët teân thuoác döïa treân cô sôû tieáp ñaàu hoaëc tieáp vò ngöõ. ™ Döôïc löïc hoïc : 5 cô cheá toång quaùt. Moãi cô cheá neâu leân ñöôïc hai ví duï minh hoaï. ™ Chaát noái (Ligands) laø nhöõng chaát coù theå noái keát vaøo R, goàm caû nhöõng chaát noäi sinh vaø chaát ñöa töø beân ngoaøi vaøo. Haõy neâu ví duï moãi loaïi. ™ Moái noái ñeå gaén keát chaát noái (Ligands) vôùi receptor (R), coù theå thuaän nghòch. Haõy minh hoaï moãi loaïi baèng nhöõng ví duï cuï theå. ™ Baûn chaát cuûa Receptor laø proteines, gluco-proteine, AND vaø polysaccharides cuûa heä thoáng soáng goàm caû enzymes. Haõy neâu vaøi ví duï minh hoïa. ™ Chaát ñoàng vaän (agonistes) cuûa moät receptor laø nhöõng chaát vöøa coù aùi tính vöùa coù hoaït tính noäi taïi. Veõ sô ñoà chöùng minh. ™ Chaát ñoái vaän (antagonistes) goàm chaát ñoái vaän caïnh tranh vaø khoâng caïnh tranh, veõ sô ñoà chöùng minh. ™ Neâu vaøi ví duï chöùng minh raèng receptor coù tính ñieàu chænh. ™ Döôïc ñoäng hoïc : veõ sô ñoà toång quaùt, minh hoaï 4 giai ñoaïn noái tieáp vaø ñan xen nhau giöõa thuoác vaø heä thoáng soáng. 53 ™ Ñoä khaû duïng sinh hoïc (bio-availability) phaûn aûnh tyû suaát cuûa löôïng thuoác ñöôïc cho qua ñöôøng uoáng vaø löôïng thuoác thöïc teá coù maët trong tuaàn hoaøn maùu, tính baèng AUC. Veõ sô ñoà minh hoaï. ™ 5 cô cheá xuyeân maøng teá baøo. ™ AÙp duïng phöông trình Henderson Hasselbalch ñeå chöùng minh söï haáp thu caùc chaát acide yeáu vaø base yeáu. ™ Trình baøy 5 ñaëc tính cuûa chuyeân chôû chuû ñoäng (transport actif). ™ Söï haáp thu cuûa acid yeáu vaø base yeáu ôû moâi tröôøng pH daï daøy. ™ Do ñaëc tính cuûa ruoät, neân söï haáp thu thuoác taïi ñoù coù nhöõng thay ñoåi ôû töøng ñoaïn haõy neâu ví duï chöùng minh. ™ Lôïi haïi trong tieâm döôùi da, tieâm baép vaø tónh maïch. ™ Lôïi haïi khi ñöa thuoác qua tröïc traøng ™ Veõ sô ñoà toång quaùt veà phaân phoái thuoác trong giai ñoaïn huyeát töông ™ Neâu ví duï minh hoïa söï caïnh tranh treân cuøng moät moái noái cuûa thuoác ôû giai ñoaïn huyeát töông ™ Phaân bieät bôm vaø keânh ôû maøng teá baøo. ™ Phaân bieät aùi tính vaø hoaït tính noäi taïi cuûa thuoác treân receptor ñaëc hieäu. ™ Phaân bieät pH vaø pK ™ Nhöõng ñaëc ñieåm haáp thu thuoác ôû ñöôøng tieâu hoaù vaø ngoaøi ñöôøng tieâu hoaù ™ Nhöõng ñaëc ñieåm cuûa noái gaén keát thuaän nghòch vaø khoâng thuaän nghòch giöõa thuoác vaø proteine trong huyeát töông vaø trong mo⠙ Tính höùông tôùi (tropisme) ñaëc tính cuûa thuoác ñoái vôùi moät soá moâ. ™ Phaân phoái thuoác trong nöôùc vaø trong môõ. ™ Söï khueách taùn cuûa thuoác qua haøng raøo maùu – naõo vaø haøng raøo maùu nhau. ™ Trình baøy 2 pha bieán ñoåi sinh hoïc trong chuyeån hoaù thuoác vaø nhöõng yeáu toá aûnh höûông. ™ Hieän töôïng caûm öùng men vaø öùc cheá men trong chuyeån hoaù thuoác. ™ Trình baøy 3 cô cheá thaûi tröø thuoác qua thaän. ™ Tham khaûo nhöõng thoâng soá döôïc ñoäng hoïc vaø döôïc löïc cuûa thuoác. ™ Phaân bieät töông taùc döôïc ñoäng vaø döôïc löïc cuûa thuoác. 54