Điều trị bệnh truyền nhiễm

ơng ứng, vì vậy chúng có tác dụng khi nồng độ khá cao và dễ bị mất tác dụng khi cơ chất chuyển hóa có nồng độ cao một cách áp đảo. Tuy vậy, do các enzym trong cơ thể thường được thay đổi thế hệ liên tục nên tính thuận nghịch của phản ứng kết hợp này giúp chất kháng sinh không bị đào thải cùng với enzym bị lão hóa mà được giải phóng và duy trì tác động trong thời gian kéo dài hơn với enzym mới được tổng hợp. Ngược lại, trong cơ chế che phủ chất kháng sinh kết hợp không thuận nghịch với trung tâm hoạt động của enzym làm phản ứng sinh hóa trên enzym đó không thể xảy ra cả khi hàm lượng chất kháng sinh thấp. Tuy vậy, khi cơ thể vi khuẩn tiếp tục tổng hợp enzym khác thay thế enzym lão hóa thì tác dụng của chất kháng sinh bị hạn chế. Khi đó ngoài yếu tố nồng độ khá cao thì chất kháng sinh muốn có tác dụng đối với vi khuẩn phải được bổ sung mới thường xuyên. 8 2.2. Điểm tác động Cơ chất cần chuyển hóa trong cơ thể vi khuẩn nói chung có nhiều loại cũng như số lượng chủng loại enzym là rất phong phú. Tuy nhiên có thể chia các phản ứng sinh hóa đó thành bốn điểm chính: vách tế bào, màng tế bào chất, bộ máy di truyền và bộ máy tổng hợp protein. Các chất kháng sinh vì vậy cũng có các điểm tác động ở các vùng tương ứng nêu trên. Như vậy các điểm tác động của chất kháng sinh có thể là vách tế bào, màng tế bào chất, cấu trúc nhân và ribosom. Các chất kháng sinh tác động đến vách tế bào (như penicillin) có đích tác động là enzym xúc tác quá trình kết nối các mạch hở của phân tử peptidoglycan là thành phần chính của vách tế bào (đặc biệt vi khuẩn Gram dương). Mạch hở này là kết quả tất yếu cần thiết cho sự phát triển về thể tích của vi khuẩn khi quá trình sinh trưởng xảy ra. Mối liên kết giữa các monomer của peptidoglycan liên tục được tháo ra bởi một enzym và ráp thêm monomer mới nhờ enzym khác. Khi enzym tái lắp ráp không hoạt động các mạch hở vách tế bào hình thành ngày càng nhiều làm vách tế bào không thể duy trì được tế bào chất ở bên trong. Màng tế bào chất khi đó bị vỡ dẫn đến việc dung giải tế bào vi khuẩn. Do ở các vi khuẩn Gram âm vách tế bào cấu tạo từ lớp peptidoglycan mỏng được bổ sung thêm màng 9 ngoài cấu tạo từ lipopolysaccharid (LPS) và protein nên nói chung chúng thường ít mẫn cảm với các chất kháng sinh nhóm này. 3. Chủng loại kháng sinh và hoạt phổ kháng sinh 3.1. Phân loại kháng sinh Kháng sinh có thể phân loại theo nhiều cách: theo nguồn gốc, theo tính chất chữa bệnh, theo hiệu quả tác động, theo cơ chế tác động và theo họ (theo bản chất hóa học). Phân loại theo nguồn gốc: theo nguồn gốc các chất kháng sinh có thể là kháng sinh lấy từ nguyên liệu vi sinh vật (kháng sinh tự nhiên), kháng sinh sản xuất theo con đường tổng hợp hóa học hoàn toàn (kháng sinh hóa tổng hợp) và kháng sinh bán tổng hợp. Các loại sinh vật khác nhau (vi khuẩn gồm cả xạ khuẩn, các loại nấm men, nấm sợi, thực vật và động vật) đều có thể sản sinh ra chất kháng sinh. Khởi đầu, khái niệm của chất kháng sinh bắt nguồn từ sự nghiên cứu hiện tượng kháng sinh, vì vậy yếu tố "do các sinh vật, chủ yếu là vi sinh vật, sản sinh ra" là yếu tố xác định nghĩa hẹp của khái niệm chất kháng sinh. Nhưng do nhiều chất kháng sinh được tổng hợp bằng con đường hóa học hoàn toàn (như chloramphenicol) nên quan niệm chất kháng sinh thay đổi và bao gồm tất cả các chất có thuộc tính diệt khuẩn hoặc chế khuẩn ở tầm phân tử (hay liều thấp) một cách đặc hiệu vào một hoặc một số quá trình chuyển hóa của vi khuẩn. Những chất kháng sinh bán tổng hợp là những chất thu từ nguyên liệu vi sinh vật nhưng sau đó được cải biến cấu trúc hóa học bằng con đường hóa học. Phân loại theo tính chất chữa bệnh: các chất kháng sinh có thể chia thành hai nhóm: các chất kháng sinh thông dụng (như penicillin, streptomycin, ampicillin,... và các chất kháng sinh không thông dụng. Phân loại theo hiệu quả tác động lên tế bào vi khuẩn: chất kháng sinh có thể là chế khuẩn (kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn) hoặc diệt khuẩn (phá hủy tế bào). Việc phân loại này có ý nghĩa lớn trong điều trị các bệnh cảm nhiễm vi khuẩn. Trường hợp bệnh nặng thì nên dùng các chất kháng sinh diệt khuẩn vào kỳ đầu của bệnh, sau đó sử dụng các chất kháng sinh chế khuẩn. Các thuốc kháng sinh diệt khuẩn như penicillin và 10 dẫn xuất, oxacyclin, ampicillin, carbenicillin, xeporin, gentamycin, ristomycin,... Các thuốc kháng sinh chế khuẩn bao gồm erythromycin, oleandomycin, lincomycin, furidin, tetracyclin, morfocyclin, levomycetin (chloramphenicol),... Phân loại theo cơ chế tác động: nghĩa là xác định chính xác phần gen chịu tác động hoặc khâu nào đó trong quá trình chuyển hóa của tế bào vi khuẩn chịu tác động. Theo cách này có thể chia các chất kháng sinh thành 4 nhóm: - Các chất kháng sinh kìm hãm tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: penicillin, bacitracin, vancomycin,... - Các chất kháng sinh làm tăng thẩm thấu màng tế bào chất: streptomycin, polymyxin,... Hai nhóm trên có hiệu quả diệt khuẩn. - Các chất kháng sinh kìm hãm tổng hợp protein: chủ yếu gồm các chất kháng sinh tác động lên ribosom (chủ yếu) hoặc kìm hãm sự tổng hợp ARN. Thuộc nhóm này có chloramphenicol, streptomycin, kanamycin, tetracyclin,... - Các chất kháng sinh tác động lên di truyền: là những chất có tính ái lực cao đối với ADN hai sợi và ngăn trở quá trình tách đôi của chuỗi xoắn kép hoặc phong tỏa hệ thống enzym tham gia quá trình tổng hợp ADN. Ví dụ, actinomycin, novobiocin,... Hai nhóm sau có hiệu quả chế khuẩn. Phân loại theo họ: Cách sắp xếp này được coi là hợp lý hơn cả. Các chất kháng sinh tùy thuộc chủ yếu vào bản chất hóa học được chia thành các họ khác nhau. - Họ aminosid: gồm streptomycin, kanamycin, gentamycin, neomycin, framycetin, paromycin. - Họ tetracyclin: gồm tetracyclin, oxytetracyclin, chlortetracyclin, domycyclin, dimethylchlortetracyclin,... - Nhóm các chloramphenicol: chloramphenicol (chlorocid, levomycetin), thiamphenicol, synthomycin, eulevomycin,... được sản xuất chủ yếu bằng con đường hóa tổng hợp, ngày nay chloramphenicol cấm dùng trong thủy sản và thú y vì vấn đề dư lượng kháng sinh gây hại cho sức khỏe người tiêu dùng (tuy vẫn sử dụng trong nhân y). - Các sulfamid: là họ gồm nhiều hợp chất khác nhau, những chất ban đầu có hoạt phổ rộng nhưng càng ngày càng phát hiện ra những chất có hoạt phổ hẹp. 11 - Các nitrofuran: furagin, furazolidon,... Các chất này gần đây bị cấm sử dụng trong thú y vì dư lượng của chúng trong thực phẩm gây tác hại đối với sức khỏe người tiêu dùng. - Họ beta-lactam gồm một số nhóm, như sau: Nhóm penicillin G (benzylpenicillin) và các phân tử gần gũi là những chất có tác dụng lên vi khuẩn Gram dương và dễ bị phân hủy bởi enzym penicillinaza do các vi khuẩn tiết ra. Nhóm methicillin - oxacillin và dẫn xuất là những chất có cấu trúc phân tử gần giống các penicillin nêu trên nhưng không bị penicillinaza phân hủy. Ampicillin là dẫn xuất penicillin có hoạt phổ rộng, tác động lên tất cả các vi khuẩn Gram dương. Cũng giống penicillin chất kháng sinh này cũng bị một số penicllinaza phân hủy. Cephalosporin có chung ba nhóm nhân beta-lactam, có hoạt phổ rộng như penicillin nhưng ít nhạy cảm với các penicillinaza. - Các dẫn xuất của axit izonicotinic: izoniazid (rimifon), etionamid,... Hoạt phổ hẹp (hoạt phổ chọn lọc) và có tác động lên các Mycobacterium. - Họ các macrolid có tác động lên các vi khuẩn Gram dương và một số vi khuẩn Gram âm thuộc họ Parvobacteriaceae (họ cũ, gồm Pasteurella, Brucella, Bordetella, Francisella, Malleomyces (Burkholderia)). Họ này gồm erythromycin, oleandomycin, spiramycin, lincomycin, katazamycin,... - Họ các synergistin gồm pristinamycin, verginiamycin,... - Họ các polymyxin gồm các chất có cấu trúc hóa học là polypeptid vòng, thường chỉ tác động lên vi khuẩn Gram âm: colistin, polymyxin,... - Nhóm các chất tác động lên vi khuẩn Gram dương có bản chất hóa học khác nhau: bacitracin, novobiocin, axit furidic, vancomycin, rifamycin SV,... - Nhóm các chất kháng sinh chỉ tác động lên vi khuẩn Gram âm: axit nalidixic,... - Các chất kháng sinh chống nấm: gồm nhiều loại, có bản chất hóa học khác nhau (xem kháng sinh chống nấm), thường dùng nistatin, griseofulvin, các azol. 3.2. Hoạt phổ của các loại chất kháng sinh 12 Tác động của các thuốc kháng sinh có tính chọn lọc hay có tính đặc hiệu, cũng nhờ vậy mà chúng có tính độc thấp đối với động vật trong khi tác động mạnh đến những loại vi sinh vật nhất định. Thuốc kháng sinh có tính đặc hiệu nghĩa là nó có tác dụng ngăn cản sự sinh sản hoặc tiêu diệt vi khuẩn nhóm này mà không có tác dụng đối với vi khuẩn nhóm khác. Tính đặc hiệu của một thuốc kháng sinh càng cao thì hoạt phổ của nó càng hẹp. Hoạt phổ của một chất kháng sinh được hiểu là tỷ lệ giữa các vi khuẩn mẫn cảm với chất kháng sinh đó so với toàn bộ giới vi khuẩn hay vi sinh vật. Các kháng sinh hoạt phổ rộng có tác dụng đối với cả vi khuẩn Gram âm lẫn vi khuẩn Gram dương, trong khi các kháng sinh có hoạt phổ hẹp chỉ tác động lên một số ít nhóm vi khuẩn. Chất kháng sinh có hoạt phổ càng rộng thì thường có độc tính càng cao đối với động vật do tính chọn lọc thấp. Nhờ độc tính chọn lọc thuốc kháng sinh có tính độc đối với vi khuẩn (vi sinh vật) mà không có tính độc đối với động vật và đây là điểm khác biệt cơ bản với các chất sát trùng (có tính độc với cả hai phía và tác động toàn bộ). Bảng dưới đây nêu hoạt phổ của một số kháng sinh đối với các vi khuẩn mầm bệnh cảm nhiễm tiêu biểu ở gia súc, gia cầm. 13 Bảng: Hoạt phổ của một số kháng sinh chủ yếu đối với một số vi khuẩn mầm bệnh tiêu biểu ở gia súc, gia cầm Mầm bệnh Hóa dược S t a p h y l o c o c c u s S t r e p t o c o c c u s E r y s i p e l o t h r i x C o r y n e b a c t e r i u m C l o s t r i d i u m t e t a n i B a c i l l u s a n t h r a c i s P a s t e u r e l l a B o r d e t e l l a A c t i n o b a c i l l u s H a e m o p h i l u s E s c h e r i c h i a c o l i S a l m o n e l l a K l e b s i e l l a P r o t e u s P s e u d o m o n a s p y o g e n e s L e p t o s p i r a S e r p u l i n a N ấ m M y c o p l a s m a R i c k e t t s i a C h l a m y d i a Các chất kháng sinh (nghĩa hẹp) Nhóm penicillin Penicillin G 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 Benzyl penicillin procain 2 2 2 2 2 2 1 1 2 Dichloxysacillin 1 1 1 Nafcillin 1 1 1 Ampicillin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 2 Amoxicillin 1 1 1 1 1 1 Mesilinam 1 2 Aspoxicillin 1 1 Nhóm cephalosporin Cephalonium 1 1 1 1 1 2 Cephazolin 1 1 1 1 1 2 Cefloxim 1 1 1 1 1 2 Linkomycin 1 1 14 Colistin 1 1 2 1 1 2 Nhóm aminoglycosid(e) Streptomycin 1 1 1 1 1 1 1 1 2 Dihydrostreptomycin 1 1 1 1 1 1 1 1 2 Kanamycin 1 1 1 1 1 2 1 2 2 1 Fladiomycin 1 1 1 1 1 1 Gentamycin 1 2 1 1 1 2 Spectinomyci n 1 1 1 Aplamyc in 1 Nhóm macrolid(e) Erythromycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Oleandomycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Kitasamycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Mypolamycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Spiramycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Tylosin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Zusamycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Tirmycosi n 1 1 1 Chloramphenicol 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 Nhóm tetracyclin Tetracyclin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 Oxytetracyclin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 Chlortetracyclin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 Doxicyclin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 Terdecamycin 2 1 Phosphomycin 1 1 1 1 1 15 Tiamulin 1 1 1 1 1 2 2 Vicosamycin 1 1 Các chất kháng sinh chống nấm Siccanin 1 Nanaomycin 1 Các chất hóa trị liệu tổng hợp Nhóm nitrofuran Furazolido n 1 1 Diflazo n 1 1 Nhóm sulfamid(e) Sulfothiazin 1 1 1 1 1 Sulfamethoxin 1 1 1 1 1 Nhóm neoquinolon(e) Ofloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Enrofloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Danofloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Venofloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Orbifloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Các thuốc hóa trị liệu tổng hợp khác Carbado x 1 1 2 Axit oxolinic 1 1 1 1 1 1 1 Thiamphenicol 1 1 1 1 1 1 1 1 Florphenico l 1 Ghi chú: Các số 1 và 2 chỉ mức độ tác dụng của các chất kháng sinh với mầm bệnh tương ứng; 1, tác dụng tốt; 2, tác dụng rất tốt, là kháng sinh cần chọn thứ nhất trong điều trị bệnh tương ứng. 16 4. Ứng dụng khả năng kháng khuẩn của các chất kháng sinh 4.1. Các thuốc kháng sinh thông dụng Thuốc kháng sinh có nhiều loại. Dưới đây trình bày một số chất kháng sinh thông dụng. Penicillin được lấy từ một số nấm sợi Penicillum rotatum và Penicillum crysogenum. Có nhiều loại penicillin (F, G, X, K), trong đó penicillin G là tốt nhất. Các dạng penicillin về thực chất khác nhau ở cấu trúc nhóm bên còn nhóm chức tác dụng diệt khuẩn đều là vòng beta- lactam. Các dạng khác nhau có tính chất vật lý, hóa học khác nhau, do đó tính diệt khuẩn, tính tiện dụng, bảo quản và khả năng duy trì nồng độ điều trị trong cơ thể khác nhau. Ở liều thấp penicillin kìm hãm vi khuẩn, liều cao làm dung giải vi khuẩn. Tác dụng tốt đối với các vi khuẩn Gram dương (liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, vi khuẩn uốn ván, đóng dấu lợn, nhiệt thán,...). Tuy nhiên chất kháng sinh này có tác dụng yếu đối với vi khuẩn tụ huyết trùng và không có tác dụng đối với vi khuẩn lao, sẩy thai truyền nhiễm (các Brucella), phó thương hàn và các virut. Khi tiêm vào bắp thịt, penicillin G thấm rất nhanh vào máu, duy trì lâu được hàng giờ trong các tổ chức, tuy nhiên khó thấm vào các khớp, màng phổi, màng tim, phúc mạc, không thấm vào dịch não - tủy, hầu hết bài tiết qua thận. Trong khi đó, penicillin V nhờ tính thấm tốt qua niêm mạc ruột và đề kháng với axit dạ dày nên có thể áp dụng cho người và động vật dạ dày đơn qua đường miệng (cho uống). Penicillin gây rối loạn sự quá trình tổng hợp peptidoglycan của vách tế bào vi khuẩn nên làm cho tế bào vi khuẩn bị vỡ trong quá trình tế bào tăng trưởng thể tích. Vì vậy, các penicillin có tác dụng tốt đối với vi khuẩn đang phát triển mạnh (thường trong bệnh cấp tính) nhưng tác dụng rất hạn chế đối với vi khuẩn phát triển chậm (trong bệnh mãn tính). Các thuốc kháng sinh làm chậm quá trình tăng trưởng của vi khuẩn (như nhóm tetracyclin,...) có tác động làm giảm hiệu quả điều trị của penicillin. Penicillin thường gây hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc, còn ở người có thể gây dị ứng nặng. Streptomycin: được chiết xuất từ vi khuẩn dạng sợi Streptomyces griseus. Chất kháng sinh này có tác dụng rộng rãi đối với vi khuẩn Gram âm (tụ huyết trùng, Brucella, các trực khuẩn đường ruột,...), các vi khuẩn gram dương (tụ cầu khuẩn, liên cầu khuẩn,...), vi khuẩn lao và xạ khuẩn. Chất kháng sinh này có thể dùng tiêm hoặc cho uống do thuốc ít bị phá hủy ở ruột và thải trừ ra ngoài theo phân, còn nếu tiêm bắp thịt thuốc vào 17 máu rất nhanh, thấm dễ dàng vào các tổ chức, thấm cả vào bào thai, thấm không đều vào dịch não - tủy, màng phổi, phúc mạc. Streptomycin thải trừ ra ngoài chậm hơn penicillin, chủ yếu bài tiết qua thận, một phần nhỏ theo mật bài tiết ra ngoài. Streptomycin cũng dễ gây hiện tượng vi trùng kháng thuốc, nên khi dùng phải phối hợp các loại kháng sinh khác. Kháng sinh này cũng gây nên hiện tượng dị ứng, làm tổn thương dây thần kinh số VIII (phổ biến nhất ở người, gây điếc), dễ gây ngộ độc nặng và có khi làm chết gia cầm. Nhóm tetracyclin: Nhóm này gồm có ba chất thường dùng là chlortetracyclin, tetracyclin, oxytetracyclin, có tính chất dược lý giống nhau. Chúng có tác dụng đối với nhiều loài mầm bệnh: vi khuẩn gram dương, vi khuẩn gram âm, trực khuẩn lao, Rickettsia và Chlamydia, cũng như một số virut có kích thước lớn,... Ngoài tác dụng chữa bệnh nhóm kháng sinh này trước đây còn được dùng bổ sung vào thức ăn để phòng bệnh và kích thích sinh trưởng gia súc non. Chlortetracyclin (oreomycin, biomycin) được sản xuất từ vi khuẩn dạng sợi Streptomyces aureofaciens, có tác dụng kháng khuẩn đối với nhiều loại vi khuẩn Gram dương và Gram âm, với một số virut có kích thước lớn (nhóm virut đậu), rickettsia, chlamydia và nhiều loại nguyên trùng (Coccidia hay Eimeria). Khi uống, ở ruột thuốc không bị phá hủy, dễ hấp thụ và phân phối đều trong cơ thể. Đậm độ thuốc trong vẫn cao sau khi uống 8 giờ. Thuốc này dùng chữa các bệnh nhiệt thán, ung khí thán, nhất là các bệnh viêm phổi, bệnh bạch lỵ, phó thương hàn, tụ huyết trùng, bệnh cầu trùng ở gà và các động vật khác, có tác dụng cả đối với cả những bệnh mà mầm bệnh đã kháng penicillin và streptomycin. Oxytetracyclin (teramycin, tetran) được sản xuất từ vi khuẩn dạng sợi Streptomyces grimosus, có tác dụng kháng khuẩn rộng tương tự chlortetracyclin, nhưng ít độc và có tác dụng kéo dài hơn. Tetracyclin (ambromycin, achromycin, tetracin, mediacyclin,...) là chất kháng sinh giữ được đậm độ trong máu lâu hơn các loại kháng sinh cùng nhóm, hoạt phổ rộng, kìm hãm vi khuẩn (chế khuẩn), với nhiều cầu trùng, các vi khuẩn Gram dương và Gram âm, xoắn khuẩn, rickettsia và một số virut lớn nhưng hiện nay đã xuất hiện nhiều chủng kháng thuốc. Thuốc được chỉ định điều trị các bệnh cảm nhiễm Pasteurella, Haemophilus, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Brucella, lậu cầu, xoắn khuẩn, phẩy khuẩn tả (ở người),... các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp, sinh dục, tiết niệu, mắt, tai - mũi - họng. Kháng sinh này có tác dụng kích thích sinh trưởng gia súc non cho nên trước đây thường được phối chế vào thức ăn gia súc, nhưng cũng vì vậy mà dẫn đến hiện tượng phát sinh nhiều chủng kháng thuốc, đồng thời dư lượng kháng sinh trong sản phẩm động vật gây hại cho sức khỏe người tiêu dùng. Các loại sulfamid được dùng hiện nay ở nước ta là sulfathiazol, sulfadiazin, sulfamerazin, sulfadimethoxin,... Chúng có tác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn do làm rối loạn trao đổi chất của tế bào vi khuẩn, tác dụng mạnh đối với các loại cầu khuẩn, một số vi khuẩn Gram âm, một số virut và các vi khuẩn đường ruột. Đại đa số sulfamid được hấp thụ tốt qua ruột. Tiêm bắp thịt, thuốc thấm nhanh vào máu, khuyếch tán vào khắp cơ thể, dịch thể và thải ra ngoài chủ yếu qua thận nhanh chóng. Dùng sulfamid cũng có thể gây tai biến, vi khuẩn có thể quen thuốc và kháng thuốc, nên phải dùng liều lượng cao ngay từ đầu, tránh ngừng dùng quá sớm, cho uống nhiều nước khi dùng hoặc uống natri bicarbonat (NaHCO3) để tránh sulfamid kết tủa trong thận. Cần phối hợp nhiều loại sulfamid với chất kháng sinh khác (penicillin, streptomycin). 4.2. Phối hợp thuốc 18 Hiệu quả phối hợp một số thuốc kháng sinh thông dụng được trình bày ở bảng sau. Chất kháng sinh thường được sử dụng đơn độc nhưng nhiều khi cần phối hợp hai thuốc trong việc điều trị bệnh cảm nhiễm. Mục đích của việc phối hợp thuốc là để 1) tăng cường năng lực diệt khuẩn, 2) mở rộng hoạt phổ kháng khuẩn, 3) ức chế xuất hiện vi khuẩn kháng thuốc và 4) giảm tác dụng phụ bất lợi đối với cơ thể,... Hiệu quả tác dụng tăng cường diệt khuẩn thường thấy khi phối hợp trimethoprim (hay thuốc cùng nhóm) với thuốc sulfamid, đặc biệt trong điều trị bệnh tiêu chảy ở lợn, tác dụng tăng cường diệt khuẩn và mở rộng hoạt phổ kháng khuẩn thu được nhờ phối hợp penicillin G với streptomycin. Phối hợp thuốc mở rộng hoạt phổ kháng khuẩn có ý nghĩa lớn khi chưa kịp phân lập và đồng định (giám biệt) mầm bệnh, khi cảm nhiễm vi khuẩn hỗn hợp như bệnh đường hô hấp hay viêm vú,... Cần lưu ý rằng phối hợp thuốc chứ không phải pha trộn thuốc, mặc dù trong nhiều trường hợp có thể pha trộn các thuốc kháng sinh với thuốc kháng sinh khác cũng như các thuốc kháng sinh với các thuốc khác. 19 Bảng: Tương tác của một số thuốc kháng sinh khi sử dụng phối hợp để điều trị bệnh cảm nhiễm 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 C hất kháng sinh N hóm penicillin O xacillin A m picillin C ephalosporin Erythrom ycin Lincom ycin N ovobiocin Fusadin natri R istom ycin R ifam ycin N hóm streptom ycin M onom ycin K anam ycin G entam ycin sulfat(e) Levom ycetin* Tetracyclin C ác sulfam id(e) N ístatin Polym yxin 1 x 2 2 + x 3 2 + + x2 4 2+ 2+ 2+ x 5 ± ± ± ± x 6 ± ± ± ± 2+ x 7 ± ± ± ± 2+ 2+ x 8 ± ± ± ± 2+ 2+ 2+ x 9 ± ± ± ± 2+ 2+ 2+ 2+ x 10 ± ± ± ± 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ x 11 3+ 3+ 3+ 3+ ± ± ± ± + + x 12 3+ 3+ 3+ 3+ ± ± ± ± + + - x 13 3+ 3+ 3+ 3+ ± ± ± ± + + - - x 20 14 3+ 3+ 3+ 3+ ± ± ± ± + + - - - x 15 ± ± ± ± 3+ 2+ 2+ 2+ - 2+ + + + + x 16 ± ± ± ± 3+ 2+ 3+ 2+ 2+ 2+ + + + + 2+ x 17 2+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+ 3+ - + + + + + - 3+ x 18 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ x 19 2+ 2+ 2+ 2+ + + + 2+ + + - - - - + + - 3+ x 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 N hóm penicillin O xacillin A m picillin C ephalosporin Erythrom ycin Lincom ycin N ovobiocin Fusadin natri R istom ycin R ifam ycin N hóm streptom ycin M onom ycin K anam ycin G entam ycin sulfat(e) Levom ycetin* Tetracyclin C ác sulfam id(e) N ístatin Polym yxin Ghi chú: 3+, tác dụng hợp đồng; 2+,tác dụng cộng; +, phối hợp không phát huy tác dụng; ±, đôi khi biểu hiện đối kháng; -, đối kháng; gạch chân, phối hợp không hợp lý đôi khi tăng tính độc của thuốc; x, phối hợp gây độc; *chloramphenicol là thuốc kháng sinh đã bị cấm dùng trong thú y và thủy sản nhưng vẫn dùng trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn ở người. 21 5. Ứng dụng các đặc tính dược lý của chất kháng sinh Khi cần sử dụng thuốc kháng sinh có hai điểm cần lưu ý là cần chọn những thuốc có tính chất dược lý thích hợp dễ xâm nhập vào tổ chức ổ bệnh (bệnh sào) và với một liều lượng quy định cần đưa thuốc vào cơ thể với một khoảng cách nhất định và thời điểm nhất định. 5.1. Đường đưa vào cơ thể Tùy theo mục đích điều trị và đặc tính dược lý của thuốc mà đưa thuốc theo đường miệng (đưa thuốc từng lần hoặc đưa thuốc liên tục nhờ bổ sung vào thức ăn, nước uống), theo đường tiêm (trong cơ, dưới da, trong tĩnh mạch, trong phúc mạc), tiêm vào bầu vú và bơm vào tử cung và âm đạo. Trong trường hợp không thể điều trị cá thể thường sử dụng biện pháp đưa thuốc liên tục qua miệng theo thức ăn, nước uống với mục đích điều trị, trừ khử và dự phòng. Các biện pháp đưa thuốc khác ứng dụng trong các trường hợp điều trị cá thể. 5.2. Tính hấp thu của chất kháng sinh và nồng độ trong huyết tương Sau khi đưa vào cơ thể tính hấp thu vào máu của chất kháng sinh và sau đó là nồng độ của chúng trong huyết tương có sự khác biệt phụ thuộc vào loại thuốc và đường đưa thuốc vào cơ thể. Sự tăng giảm nồng độ và thời gian duy trì thuốc sau khi đưa vào cơ thể được coi là động thái trong cơ thể của thuốc và là một trong những chỉ tiêu quan trọng của thuốc cần vận dụng trong quá trình điều trị. Đặc biệt, trong các trường hợp bệnh có ổ bệnh trong cơ thể (như viêm phổi, viêm thận,...) để thực hiện trị liệu đích xác cần nắm nồng độ của thuốc trong máu và trong tổ chức. Nếu đưa thuốc qua đường miệng có thuốc hấp thụ, nhóm neoquinolon, nhóm sulfamid,...) và có thuốc khó hấp thụ kém (nhóm aminoglycosid, colistin,...). Hơn nữa trong số các thuốc dễ hấp thụ ở ống tiêu hóa nếu bổ sung thuốc vào thức ăn hay nước uống thì nồng độ thuốc tăng dần trong tổ chức. Mặc dù nồng độ thuốc trong tổ chức tăng chậm so với tiêm thuốc nhưng trong thời gian dùng thuốc nồng độ duy trì tương tự. Do đó đây là phương pháp thích hợp trong trị liệu, dự phòng và trừ khử, đặc biệt trong trường hợp dự phòng và trừ khử biện pháp cho thuốc vào nước uống tiện lợi vì cả khi động vật biếng ăn cũng có thể tiếp thụ được thuốc. Khi ép cho động vật uống thuốc hay cho uống từng lần, nồng độ thuốc trong máu tăng nhanh hơn so với bổ sung kéo dài vào nước uống, duy trì một thời gian nhất định nhưng thời gian duy trì dài hay ngắn phụ thuộc vào loại thuốc. Do đó phương pháp này thích hợp đối với trừ khử, dự phòng hoặc trị liệu vào kỳ đầu của bệnh nhưng khi bệnh đã tiến triển thì có nhiều trường hợp không hiệu quả. Nếu cho uống các thuốc khó hấp thu qua đường ruột thì có thể có hiệu quả điều trị bệnh tiêu chảy nhưng nếu mầm bệnh đã xâm nhập vào trong niêm mạc ruột hoặc trong trường hợp các bệnh có ổ bệnh trong cơ thể (như viêm phổi) thì do không đạt nồng độ hữu hiệu của thuốc trong tổ chức nên không thể mong có hiệu quả điều trị. Với trường hợp trâu bò chỉ nên cho bò cái và bò trưởng thành uống thuốc thời gian ngắn, tránh cho uống thuốc kéo dài vì thuốc ảnh hưởng xấu đến các vi sinh vật có lợi trong dạ cỏ (đặc biệt nhóm tetracyclin). 22 Trong trường hợp tiêm thuốc, nồng độ thuốc trong máu tăng nhanh hơn cho uống. Nếu tiêm tĩnh mạch nồng độ thuốc tăng rất nhanh nhưng thời gian duy trì nồng độ trong máu ngắn. Do đó nên áp dụng biện pháp này khi cần điều trị cấp tốc và khi tổ chức ổ bệnh khó thẩm thấu đối với thuốc, nhưng sau đó cần kèm phương pháp tiêm trong cơ để duy trì nồng độ thuốc kéo dài trong tổ chức. Hơn nữa tiêm tĩnh mạch cần thực hiện chậm rãi. Các thuốc như kanamycin và streptomycin nếu tiêm tĩnh mạch sẽ gây hại thận vì vậy cần phải tránh. Mặc dù nồng độ trong máu tăng chậm so với tiêm tĩnh mạch nhưng tiêm trong cơ và dưới da duy trì nồng độ thuốc trong cơ thể kéo dài hơn. Thời gian duy trì nồng độ phụ thuộc vào loại thuốc, penicillin G có thời gian duy trì trong máu ngắn trong khi các thuốc nhóm tetracyclin kéo dài. Để kéo dài thời gian duy trì nồng độ trong máu người ta chế các thuốc tiêm hấp thu chậm như penicillin G procain (hơn 24 giờ) và oxytetracyclin LA (đến 5 ngày) là những thuốc hấp thu từ từ khi tiêm trong cơ. Trước khi tiêm những thuốc này cần tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm trong cơ các thuốc cùng loại có tính hấp thu nhanh để đạt nồng độ hữu hiệu nhanh chóng. Với phương pháp tiêm vào buồng vú và trong tử cung - âm đạo chủ yếu tác dụng điều trị tại chỗ, lượng rất ít thuốc có thể được hấp thu nhưng không vượt quá mạch máu. 5.3. Di hành và phân bố ở tổ chức Sau khi đưa vào cơ thể thuốc được hấp thu vào máu, khi đạt đến một nồng độ nào đó thì di hành (thấm) vào tổ chức tiếp theo. Bình thường khi nồng độ thuốc trong tổ chức tăng dần thì nồng độ của nó trong máu giảm dần rồi sau một thời gian nhất định đạt đến mức bằng nhau. Tuy nhiên, ngay cả khi đó, ở các tổ chức (đặc biệt các tổ chức có chức năng bài tiết như gan và thận) nồng độ thuốc tăng lên cao và có khuynh hướng tồn lưu ngay cả khi hết thuốc trong máu. Tính di hành vào tổ chức của các thuốc kháng sinh phụ thuộc vào loại thuốc, có thuốc di hành tốt vào tổ chức (nhóm macrolid, nhóm tetracyclin, nhóm neoquinolon) và các thuốc khó di hành vào tổ chức (nhóm aminoglycosid). Penicillin là thuốc trung gian về thuộc tính di hành vào tổ chức. Có thuốc có tính di hành mạnh đối với tổ chức nhất định, như tính di hành vào phổi của các thuốc nhóm macrolid, nhóm tetracyclin và các sulfamid,... mạnh, ngược lại các thuốc nhóm aminoglycosid có tính di hành vào phổi kém hơn. Các thuốc bài xuất qua thận như penicillin và các thuốc nhóm aminoglycosid có nồng độ ở thận cao hơn nhiều so với trong máu và các tổ chức khác. Các thuốc có tính di hành mạnh vào tổ chức thường có hiệu quả điều trị cao đối với cảm nhiễm toàn thân, viêm phổi, viêm thận,... nhưng có khuynh hướng tồn lưu kéo dài trong tổ chức (như trong trường hợp tiêm các thuốc nhóm aminoglycosid, nhóm tetracyclin, nhóm macrolid). Ngoài ra còn lưu ý thêm rằng nếu dùng liều cao các thuốc nhóm aminoglycosid thường dẫn đến suy thận. 6. Ứng dụng lâm sàng của chất kháng sinh 6.1. Điểm chú ý với kháng sinh diệt khuẩn và kháng sinh chế khuẩn 23 Các thuốc kháng sinh (kháng khuẩn) bao gồm các thuốc diệt khuẩn (gây chết vi khuẩn) và các thuốc chế khuẩn (ức chế sự sinh trưởng của vi khuẩn). Khi sử dụng nên chú ý một số điểm sau. Các thuốc nhóm penicillin và nhóm cephalosporin có tác dụng chỉ đối với các vi khuẩn ở kỳ tăng trưởng (pha log). Do trong ổ bệnh thường có lẫn các tế bào vi khuẩn mầm bệnh ở kỳ dừng phát triển nên nếu chỉ sử dụng thuốc một lần thì sau một thời gian, khi nồng độ thuốc trong tổ chức ổ bệnh đã hết, những tế bào vi khuẩn này bắt đầu phát triển và làm bệnh tái phát. Cho nên dù là kháng sinh diệt khuẩn cũng phải dùng nhiều lần, đồng thời duy trì thời điểm dùng thuốc cũng như khoảng cách dùng thuốc thích hợp. Mặt khác khi dùng thuốc kháng sinh chế khuẩn, các thuốc này do chỉ ức chế vi khuẩn phát triển mà không làm chết vi khuẩn nên sau một thời gian khi nồng độ thuốc hữu hiệu không còn vi khuẩn lại bắt đầu phát triển. Do đó, thuốc này cũng cần áp dụng lại nhiều lần với thời gian và khoảng cách dùng thuốc nhất định. Khi đó, các hệ thống miễn dịch (thực bào, bổ thể,...) sẽ tiêu diệt các vi khuẩn ở trạng thái tĩnh. Trong các trường hợp bệnh nặng cũng như các bệnh làm suy giảm cơ năng miễn dịch, do chức năng đề kháng giảm, cơ thể không thể có sự hiệp lực diệt khuẩn nên không thể lành bệnh. Trong những trường hợp đó cần dùng các thuốc kháng sinh diệt khuẩn. 6.2. Khoảng cách và thời điểm đưa thuốc vào cơ thể Nguyên tắc quan trọng của việc dùng thuốc kháng sinh là sao cho nồng độ của thuốc trong ổ bệnh cao hơn nồng độ tối thiểu gây ức chế (MIC) mầm bệnh. Phụ thuộc vào loại thuốc kháng sinh, thời gian tiếp xúc của liều cao hơn nồng độ tối thiểu gây ức chế của thuốc kháng sinh với mầm bệnh để có tác dụng dài ngắn khác nhau. Các thuốc nhóm aminoglycosid và nhóm neoquinolon chỉ tiếp xúc một thời gian ngắn cũng có hiệu quả nhưng các thuốc nhóm penicillin và cephalosporin thì phải tiếp xúc kéo dài. Điều này liên quan đến khoảng cách dùng thuốc. Gần đây người ta thấy rằng sau khi vi khuẩn mầm bệnh hết tiếp xúc với liều lớn hơn nồng độ tối thiểu gây ức chế của thuốc, mỗi thuốc duy trì hiệu quả ức chế tăng trưởng (PAE) bởi thuốc trong một khoảng thời gian nhất định. Trong ống nghiệm đối với đa số thuốc kháng sinh, các vi khuẩn Gram dương có thời gian duy trì hiệu quả ức chế tăng trưởng khoảng từ 1 - 3 giờ, trong khi ở các vi khuẩn Gram âm không nhận thấy thời gian duy trì hiệu quả ức chế tăng trưởng với các thuốc nhóm penicillin và cephalosporin nhưng với đa số thuốc khác thường 1 - 4 giờ. Trong cơ thể thời gian duy trì hiệu quả ức chế tăng trưởng có thể dài hơn ít nhiều và điều này cũng liên quan đến khoảng cách đưa thuốc vào cơ thể. Về phương pháp đưa thuốc đối với trường hợp điều trị cá thể nếu nói cụ thể thì, nếu sử dụng liều quy định với cách đưa thuốc nhất định thì nồng độ thuốc trong máu thiết định vượt mức nồng độ tối thiểu gây ức chế nên không lo về liều sử dụng đối với các thuốc kháng sinh bán ra thị trường. Về khoảng cách đưa thuốc vào cơ thể thì nếu tiêm trong cơ các thuốc penicillin (trừ thuốc chế để tiêm hấp thụ chậm) do thời gian duy trì nồng độ trong máu ngắn nên nếu tính cả hiệu quả ức chế tăng trưởng thì thời gian tiêm lại khoảng 12 giờ (1 ngày 2 lần) là hữu hiệu. Điều này rất quan trọng trong trường hợp bệnh nặng. Ngược lại, trong trường hợp tiêm trong cơ các thuốc nhóm aminoglycosid và nhóm macrolid hoặc cho uống các thuốc nhóm macrolid thì do thời gian duy trì nồng độ trong máu và hiệu quả ức chế tăng trưởng kéo dài nên dùng thuốc mỗi ngày một lần cũng có hiệu quả điều trị. Các thuốc tiêm nhóm tetracyclin, nhóm macrolid và nhóm sulfamid 24 cũng có tác dụng tương tự nhưng do ba nhóm thuốc này dễ phân giải nếu pha vào nước cho uống nên cần cho uống một lúc, đặc biệt các thuốc nhóm macrolid cho uống một ngày hai lần thì có hiệu quả điều trị. Trên cơ sở những nguyên tắc nêu trên, trong thực tế tùy bệnh trạng nặng nhẹ và thể bệnh mà quyết định khoảng cách dùng thuốc thích hợp. Mặt khác, trong trường hợp bệnh cảm nhiễm vi khuẩn ở động vật chăn nuôi tập đoàn và điều trị cá thể khó khăn thì bệnh dễ lây lan cả tập đoàn nhanh chóng. Lúc này nhiều động vật có thể cảm nhiễm hoặc đang ở giai đoạn ủ bệnh. Do đó, khi phát hiện bệnh ở một bộ phận động vật trong tập đoàn cần thực hiện biện pháp đưa thuốc thích hợp vào thức ăn hoặc nước uống cho cả tập đoàn (biện pháp trừ khử). Mặc dù phương pháp đưa thuốc này làm tăng nồng độ thuốc trong máu không nhanh chóng như phương pháp tiêm hay uống một lần nhưng trong quá trình cho thuốc nồng độ thuốc duy trì ở một mức nhất định gây ức chế sự xâm nhập và phát triển của vi khuẩn mầm bệnh trong cơ thể. Trong trường hợp bệnh cấp tính và á cấp tính cần chọn phương pháp đưa thuốc để đạt nồng độ hữu hiệu nhanh và để phòng tái phát và phát sinh vi khuẩn kháng thuốc cần duy trì cho thuốc kéo dài thêm một đến một số ngày sau khi động vật khỏi bệnh. Mặt khác khi dùng thuốc hơn một tuần mà không thấy hiệu quả thì thay thuốc khác có thể đưa lại hiệu quả điều trị. Trong trường hợp bệnh hô hấp mãn tính ở lợn và gà thì dù dùng thuốc cũng thường không trừ khử hoàn toàn được mầm bệnh trong ổ bệnh. Tuy nhiên, nếu định kỳ sử dụng thuốc thích hợp có thể cải thiện tình trạng sức khỏe của đàn, phòng cảm nhiễm thứ phát, tăng hiệu quả sử dụng thức ăn và tăng trọng, phòng cảm nhiễm mẹ sang con. 7. Sự kháng thuốc kháng sinh Từ khi sử dụng thuốc kháng sinh trên phạm vi rộng dù là những thuốc diệt khuẩn, đã xuất hiện và tăng nhanh ở mức độ khác nhau những chủng vi khuẩn đề kháng với thuốc được sử dụng (các chủng kháng thuốc) làm hiệu quả điều trị của các thuốc kháng sinh giảm. Khi đó nếu phân lập kiểm tra các chủng vi khuẩn kháng thuốc thường thấy nồng độ tối thiểu gây ức chế (MIC) của nhiều thuốc kháng sinh đã sử dụng thường lớn hơn nồng độ tối thiểu gây ức chế đối với các chủng vi khuẩn thông thường. Những chủng như vậy gọi là vi khuẩn kháng thuốc (drug resistant bacteria). Các loại vi khuẩn kháng thuốc nhóm penicillin, nhóm tetracyclin, nhóm aminoglycosid và nhóm sulfamid phân lập được từ gia súc, gia cầm ngày càng có xu hướng gia tăng. Tuy nhiên, cho đến nay thế giới chưa nhận thấy chủng vi khuẩn đề kháng colistin. Cơ chế của quá trình kháng thuốc ở vi khuẩn trước hết là do cơ chế di truyền, sự vận chuyển gen kháng thuốc sau đó trên cơ sở sự điều khiển của gen được phát huy cơ cấu sinh hóa học được phát động. 7.1. Cơ chế sinh hóa học Cơ chế sinh hóa học quá trình kháng thuốc ở vi khuẩn có những thể thức đa dạng và rất phức tạp phụ thuộc vào loại vi khuẩn cũng như chủng loại chất kháng sinh mà chúng đề kháng. Những cơ cấu sinh hóa học phức tạp đó có thể phân chia thành hai nhóm lớn: 1) vi khuẩn sản sinh các enzym vô hoạt các chất kháng sinh làm thuốc mất tác dụng đối với vi khuẩn và 2) vi khuẩn biến đổi cơ cấu chuyển hóa thiết yếu của mình làm cho chất kháng sinh mất tác dụng. 25 Cơ chế thứ nhất (vô hoạt kháng sinh) có thể chia thành hai nhóm là vi khuẩn sản sinh enzym phân giải chất kháng sinh làm thuốc mất hiệu lực (đại bộ phận đề kháng với nhóm penicillin và nhóm cephalosporin) và thứ hai là vi khuẩn sản sinh enzym thay đổi cấu trúc chất kháng sinh làm vi khuẩn chịu đựng được sự có mặt của thuốc hay thuốc mất tác dụng (đa số trường hợp đề kháng aminoglycosid và chloramphenicol). Trong cơ chế thứ hai (cải biến kháng sinh) cũng có hai nhóm khác nhau. Thứ nhất là cơ chế làm giảm tính thẩm thấu của màng tế bào chất đối với chất kháng sinh làm cho thuốc không xâm nhập được vào bên trong tế bào vi khuẩn (một bộ phận vi khuẩn đề kháng các thuốc nhóm macrolid và một bộ phận đề kháng sulfamid) hoặc cơ chế bắt giữ và bài xuất chất kháng sinh đã xâm nhập vào tế bào (đa số trường hợp đề kháng với thuốc nhóm tetracyclin). Thứ hai là biến đổi vị trí kết hợp nguyên phát của chất kháng sinh như thay đổi ARN ribosom (đại bộ phận đề kháng nhóm macrolid và một bộ phận đề kháng nhóm aminoglycosid), hoặc thay đổi enzym liên quan sự tổng hợp ADN (DNase) (đại bộ phận đề kháng nhóm neoquinolon) hoặc liên quan tổng hợp PBP (penicillin-binding protein: các enzym liên quan sự tổng hợp vách tế bào; trong trường hợp đề kháng nhóm penicillin), đều có điểm chung là làm giảm năng lực kết hợp điểm tác động của chất kháng sinh với chất kháng sinh đó. Chính vì những cơ chế phức tạp nêu trên thường thấy hiện tượng đề kháng chéo (cross resistance). Hiện tượng này thường thấy với sự đề kháng các thuốc nhóm penicillin, nhóm macrolid, nhóm neoquinolon và các sulfamid, đó là hiện tượng vi khuẩn phát sinh đề kháng với một thuốc kháng sinh thường đề kháng với cả các thuốc cùng nhóm). Tuy nhiên, cũng có cơ cấu cảm ứng dẫn đến hiện tượng không tiếp thụ tác dụng của enzym vô hoạt thuốc của vi khuẩn kháng thuốc, như amicasin là chất cảm ứng của kanamycin được khai phát và sử dụng trong y dược. Với những cơ chế đề kháng nêu trên, trong sử dụng lâm sàng cần lưu ý lựa chọn những chất kháng sinh thích hợp. 7.2. Cơ chế di truyền Có thể chia các cơ chế di truyền chi phối tính đề kháng thuốc kháng sinh thành hai nhóm: gen nhiễm sắc thể bị biến đổi và sự vận chuyển plasmid kháng thuốc (plasmid R, resistance factor). Trong hai cơ chế trên, đối với nhiễm sắc thể gen nhiễm sắc thể có thể bị đột biến (đề kháng nhóm neoquinolon, axit nalidixic,...) hoặc bình thường ở trạng thái lặn nhưng do cảm ứng của liều nhỏ chất kháng sinh mà trở nên hoạt động (đề kháng nhóm macrolid). Trong số các chủng vi khuẩn phân lập từ các trường hợp lâm sàng có thể gặp nhiều chủng đề kháng thuộc cơ chế thứ nhất (biến dị gen nhiễm sắc thể) nhưng thông thường sự phổ biến của các chủng kháng thuốc thuộc cơ chế thứ hai (truyền plasmid) có tần suất cao hơn nhiều. Tuy nhiên, dù cơ chế thế nào đi nữa thì việc sử dụng rộng rãi của các chất kháng sinh với vai trò của yếu tố chọn lọc làm tăng nhanh sự phổ biến của các chủng kháng thuốc, đặc biệt là các chủng kháng thuốc do plasmid. Vì vậy, không được lạm dụng thuốc kháng sinh, dùng thuốc phải thận trọng, cần vận dụng liều cao ngay từ đầu và duy trì liều hữu hiệu trong suốt liệu trình điều trị, tránh dùng liều thấp không làm chết vi khuẩn mà ngược lại có tác dụng như yếu tố tuyển lựa và yếu tố cảm ứng kháng thuốc. 26 Plasmid là yếu tố di truyền cấu tạo từ một ADN hai sợi mạch vòng nằm ngoài nhiễm sắc thể ở vi khuẩn, thường tồn tại và sao chép độc lập với nhiễm sắc thể. Trong số các plasmid có plasmid R, plasmid F (liên quan sự tiếp hợp ở vi khuẩn), plasmid quy định độc tính hay tính gây bệnh (các plasmid quy định sản sinh độc tố ở trực khuẩn đường ruột, sinh yếu tố kết bám,...). Các plasmid R liên quan đến tính kháng thuốc của vi khuẩn, trong số đó, có 1) các plasmid R lan truyền được có thể vận chuyển được từ tế bào này sang tế bào khác và 2) các plasmid R không lan truyền được (không có tính tiếp hợp). Các vi khuẩn mang plasmid R lan truyền được có thể tiếp hợp với tế bào vi khuẩn khác và truyền plasmid kháng thuốc cho nó làm cho số lượng và chủng loại vi khuẩn kháng thuốc tăng nhanh trong tập đoàn, đặc biệt khi trong môi trường có mặt chất kháng sinh. Các plasmid R được thấy ở trực khuẩn đường ruột, Pseudomonas, Bordetella,... Ở trực khuẩn đường ruột có thể gặp các plasmid kháng tetracyclin, streptomycin, ampicillin, kanamycin, chloramphenicol, trong đó có các plasmid quy định đề kháng hai chất kháng sinh, thậm chí có trường hợp plasmid đề kháng 5 chất kháng sinh. Các plasmid này có thể chi phối các cơ chế sinh hóa kháng thuốc khác nhau. Điều lưu ý nữa là các plasmid có thể vận chuyển cho vi khuẩn khác loại (như E. coli vận chuyển cho Salmonella,...) làm cho vấn đề hiệu quả điều trị bệnh nhiễm khuẩn ngày càng trầm trọng. Các plasmid R không lan truyền được thường gặp ở các tụ cầu khuẩn và cũng chi phối đề kháng đối với nhiều loại thuốc kháng sinh khác nhau (tetracyclin, penicillin, chloramphenicol,...). Thông thường những plasmid chỉ quy định đề kháng một loại thuốc kháng sinh nhưng cũng có trường hợp một plasmid quy định đề kháng nhiều thuốc (plasmid đa kháng). Hơn nữa, trong một vi khuẩn có thể có một số plasmid kháng thuốc mặc dù nhiều chủng vi khuẩn không mang plasmid. Các plasmid không lan truyền được không có miền gen chi phối sự tiếp hợp nhưng chúng có thể được vận chuyển sang tế bào khác nhờ các phage độc. Trên bộ gen của một số plasmid R còn có transposon (gen nhảy) là yếu tố có khả năng chuyển dịch và kết hợp với nhiễm sắc thể hoặc plasmid khác. Có thể nhờ yếu tố này mà hình thành các plasmid đa kháng. III. Điều trị bệnh cảm nhiễm nấm Nói chung do nấm là sinh vật nhân thật, có nhân hoàn chỉnh và ty thể như tế bào động vật, lại có cấu trúc vách tế bào khác với vi khuẩn nên các chất kháng sinh chống vi khuẩn không có tác dụng đối với nấm, và vì vậy thuốc kháng nấm (antifungal agent) không nhiều và phần nhiều các thuốc có tác dụng phụ đối với cơ thể động vật. Thuốc kháng sinh chống nấm chủ yếu tác động lên màng tế bào chất. Để điều trị bệnh nấm da ta có thể dùng các tác nhân hóa học như iod (povidoniodine, KI), axit béo, axit salicylic, muối ammoni, ether, muối đồng, muối thủy ngân, thuốc nhuộm,... Các chất kháng sinh chống nấm được sử dụng trong điều trị chủ yếu thuộc các nhóm polyen và imidazol. Thuốc dùng cục bộ có nanaomycin, siccanin, gryseofulvin và nistatin. Trong đó ba thuốc đầu có hiệu lực điều trị các bệnh nấm sợi trên da ở ngựa, bò, trâu, chó,... do cảm nhiễm Trichophyton và Microsporium còn nistatin có tác dụng đối với Candida. Amphotericin B có biểu hiện tác động chống Histoplasma, Aspergillus, Coccidioides, Cryptococcus, Candida, Sporothrix, Mucor,... có thể dùng để tiêm nhưng thường gây tác dụng phụ như suy thận, phát sốt,... Clotrimazol, miconazol, econazol,... nhờ có tác dụng nguyên phát đối với gốc azol không bão hòa và tác dụng thứ sinh trở ngại sự tổng hợp các hợp chất cao phân tử mà có tác dụng mạnh đối với các nấm da và Candida nhưng nếu dùng đường 27 miệng thì gây hại đối với dạ dày. Riêng miconazol được dùng khá rộng rãi dưới dạng thuốc dùng ngoài, thuốc tiêm, thuốc uống trong nhân y. Cyclopiroxolamin không gây hại đối với cấu trúc của màng nhưng có tác dụng chống nấm do tác dụng trực tiếp đến protein ATPaza. Bên cạnh đó, một số vi khuẩn dạng sợi vốn được coi là nấm như Actinomyces có thể điều trị bằng thuốc nhóm sulfamid, ampicillin, các thuốc họ beta-lactam và nhóm macrolid, còn các thuốc tetracyclin, thuốc nhóm aminoglycosid, các sulfamid hữu hiệu trong điều trị bệnh cảm nhiễm Nocardia. IV. Điều trị bệnh cảm nhiễm Rickettsia, Chlamydia Các Rickettsia và Chlamydia cảm thụ với các thuốc nhóm tetracyclin, nhóm macrolid (đặc biệt streptomycin) và chloramphenicol,... nên có thể dùng với liều cao các thuốc này điều trị các bệnh cảm nhiễm Anaplasma ở bò và trâu cũng như bệnh sốt vẹt hay sốt chim (psitacosis, ornithosis) do cảm nhiễm Chlamydia ở gà và bò, chó, mèo,... V. Điều trị bệnh cảm nhiễm virut 1. Thuốc chống virut Cho đến nay hiệu quả của các thuốc kháng sinh chống virut đã được thử nghiệm sử dụng trong y học nhưng hiệu quả của chúng còn hạn chế. Các thuốc chống virut phải có tác dụng hoặc là ngăn trở sự xâm nhập của virut vào tế bào hoặc là ức chế một cách đặc hiệu quá trình sinh sản của các virut đã xâm nhập vào bên trong tế bào. Tuy nhiên, do quá trình tổng hợp axit nucleic của virut và của tế bào động vật ký chủ giống nhau nên các thuốc chống virut thường độc đối với cơ thể động vật. Trong đa số trường hợp khi phát bệnh virut thường sinh sản lượng lớn virion ở trong cơ quan mục tiêu nhất định cho nên khó có thể trông đợi hiệu quả dùng thuốc chống virut đơn độc. Cho nên, thuốc chống virut phải dùng trong giai đoạn rất sớm của cảm nhiễm. Các thuốc chống virut được khai phát cho đến nay có phổ tác dụng hẹp. Thuốc chống virut vì vậy chỉ giới hạn sử dụng thử nghiệm trong y học ở những trường hợp bệnh mà vacxin chưa được khai phát hoặc vacxin chưa cho hiệu quả phòng bệnh. Trong thú y việc sử dụng các thuốc kháng virut còn chưa được sử dụng, dưới đây liệt kê một số thuốc sử dụng trong nhân y. IDU (idoxuridin) áp dụng cục bộ điều trị bệnh cảm nhiễm viêm giác mạc do herpesvirut ở người. Ara-A (bidalavin) tiêm để điều trị bệnh viêm não do herpesvirut (mụn đơn thuần,...), ACV (acyclovir) điều trị bệnh cảm nhiễm herpesvirut đặc biệt trong các trường hợp miễn dịch suy yếu. Amantasin, limantasin và rivlivin,... dùng điều trị hô hấp cấp tính do virut cúm gây ra. 2. Interferon Interferon là một loại chất glycoprotein được sản sinh ra trong tế bào dưới tác dụng cảm ứng của virut hoặc các chất do chúng sản sinh ra trên cơ sở thông tin di truyền trong nhiễm sắc thể, tuy không trực tiếp vô hoạt virut nhưng tác động đến tế bào đưa tế bào vào trạng thái chống virut mà có tác dụng ức chế sự sinh sản của virut. Interferon chỉ phát huy tác dụng đối với các loại tế bào của loài sinh ra nó (đặc hiệu loài) nhưng có tác dụng với nhiều loại virut, không biểu hiện tính đặc hiệu loài virut. Bên cạnh tác dụng với 28 virut, interferon còn có tác dụng đối với các vi khuẩn, nguyên trùng sinh sản nội bào. Hiện nay interferon cũng chỉ được sử dụng trong lĩnh vực y học với mục đích điều trị, đặc biệt đối với một số bệnh cảm nhiễm virut chưa thể chế được vacxin hoặc vacxin không hiệu quả. Interferon có ba các loại alpha, beta và gamma, khác nhau ở tế bào sản sinh cũng như các chất cảm ứng sản sinh. Các alpha- và beta-interferon có hiệu quả điều trị với bệnh viêm giác mạc do herpesvirut, mụn đơn thuần, viêm gan B,... các alpha-interferon có hiệu quả trong điều trị bệnh viêm não do virut cấp tính. Trong lĩnh vực thú y interferon còn đang giai đoạn thử nghiệm, đã có thể thực nghiệm ở một số nước trong điều trị bệnh cảm nhiễm calicivirut ở mèo. VI. Điều trị bệnh cảm nhiễm nguyên trùng Do các bệnh cảm nhiễm Theileria ở bò, bệnh cảm nhiễm Toxoplasma ở lợn và bệnh Coccidia ở gà gây nhiều thiệt hại lớn cho nền kinh tế nên việc ứng dụng các biện pháp dự phòng, điều trị và trừ khử các bệnh này là vấn đề quan trọng và được quan tâm nghiên cứu trên thế giới. Hiện nay, việc điều trị các bệnh này được mở rộng nhiều. Dưới đây liệt kê một số bệnh với biện pháp điều trị được biết đến. Điều trị bệnh cảm nhiễm Theileria ở bò (Theileria sergenti): các sulfamid (sulfamonomethoxin, sulfadimethoxin), thuốc phối hợp sulfamoyldapson, hoặc là sulfadimethoxin với pirimethamin có hiệu quả điều trị. Điều trị bệnh cảm nhiễm Toxoplasma (Toxoplasma gondii): thuốc phối hợp amprolium với sulfakinoxalin, sulfamonomethoxin, sulfadimethoxin,... Điều trị bệnh cảm nhiễm Coccidia (Coccidia tenella,...): thuốc điều trị bệnh coccidiosis ở gia cầm có thể là sulfamonomethoxin, sulfadimethoxin, thuốc phối hợp amprolium với sulfakinoxalin. Từ lâu đối sách phòng bệnh này là thiết yếu. Để phòng bệnh này người ta thường sử dụng thuốc phối hợp amprolium với etopabet, naicalvasin,... và các chất kháng sinh nhóm polyether cũng có hiệu quả. Điều trị bệnh cảm nhiễm Leucocytozoon (Leucocytozoon caulleryi): các thuốc có thể sử dụng điều trị và dự phòng bệnh này là sulfamonomethoxin, sulfadimethoxin, hoặc thuốc phối hợp sulfadimethoxin với pyrimethamitamin,... hoặc với mục đích dự phòng có thể sử dụng thuốc phối hợp amprolium với etopabet và sulfakinoxalin và chlorpidol,... Điều trị bệnh cảm nhiễm Giardia và Trichomonas (Pentatrichomonas): các thuốc metronidazol có hiệu quả điều trị. Tuy nhiên cần lưu ý rằng dư lượng thuốc này gây ảnh hưởng xấu đến sức khỏe người sử dụng vì vậy phải tuân thủ thời điểm giết mổ sau sử dụng thuốc kháng sinh sao cho không còn dư lượng thuốc trong sản phẩm. VIII. Quy tắc sử dụng thuốc kháng sinh Dùng kháng sinh có thể gây nhiều tai biến do thuốc có tính độc, do phản ứng dị ứng, do một lúc tiêu diệt nhiều vi khuẩn làm giải phóng một lượng lớn nội độc tố, làm giảm phản ứng miễn dịch của cơ thể (do tác động xấu đến các loại tế bào thẩm quyền miễn dịch, làm giảm lượng kháng nguyên phòng bệnh và kháng sinh có thể tiêu diệt cả các vi khuẩn có ích cho cơ thể). Dùng bừa bãi còn gây nên hiện tượng kháng thuốc làm 29 giảm thấp tác dụng chữa bệnh của chất kháng sinh. Vì vậy, khi dùng cần theo những nguyên tắc sau đây: - Phải chẩn đoán đúng bệnh để dùng thuốc. Dùng hấp tấp thuốc không được lựa chọn trên cơ sở kết quả chẩn đoán sẽ không chữa khỏi bệnh, mà còn làm cho việc chẩn đoán bệnh về sau gặp khó khăn. - Chọn loại kháng sinh có tác dụng tốt nhất đối với mầm bệnh đã xác định. Dùng liều cao ngay từ đầu, những lần sau đó có thể giảm liều lượng. Có thể sử dụng thuốc hấp thu chậm nhưng trước đó phải tiêm thuốc hấp thu nhanh cùng loại. - Không nên vội vàng thay kháng sinh mà phải chờ một thời gian để phát huy tác dụng của kháng sinh. - Phải dùng phối hợp nhiều loại kháng sinh để làm giảm liều lượng và độc tính của từng loại, làm phổ tác động đến vi khuẩn rộng hơn, tăng tác dụng điều trị và hạn chế hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc. Khi phối hợp thuốc, cần chọn những thuốc có tác dụng tăng cường lẫn nhau (tác dụng hợp đồng) hoặc các thuốc cộng hợp, tránh phối hợp các thuốc đối kháng (về hoạt tính hóa học cũng như tác dụng điều trị, tham khảo bảng tác dụng phối hợp thuốc). - Phải tăng cường sức đề kháng của cơ thể như nuôi dưỡng tốt, dùng thêm vitamin, tiêm nước sinh lý, phối hợp thuốc giảm đau, giảm sốt và an thần (trấn tĩnh) và thuốc chống viêm khi cần thiết để làm giảm tác động gây stress của quá trình bệnh lý. Tuy nhiên, cần chú ý rằng các thuốc chống viêm nhóm steroid (hydrocortisol, prednisolon,...) có tác dụng gây giảm bạch cầu nên dẫn đến giảm sức đề kháng của cơ thể nếu sử dụng kéo dài. Chất kháng sinh chế khuẩn chỉ có thể có tác dụng khi cơ thể có sức đề kháng: tiêu diệt và bài xuất mầm bệnh. - Một số hóa dược khi dùng có thể làm yếu sự hoạt động của tim và gây nên nhiều hiện tượng bệnh lý khác, một phần là do tác động của thuốc, một phần là do tác động của nội độc tố mầm bệnh. Vì vậy, khi dùng các loại thuốc này cần phải theo dõi hoạt động tim và có biện pháp can thiệp kịp thời.