Chuyển hóa calcium and phosphorus trên bệnh nhân suy thận

Chuyeån hoùa Calcium and Phosphorus treân bn suy thaän Laurence Chan, MD, PhD University of Colorado KIEÁN THÖÙC CÔ BAÛN Cöôøng tuyeán phoù giaùp ñaëc tröng baèng taêng PTH keùo daøi vaø roái loïan chuyeån hoùa khoùang chaát Haäu quaû toån thöông lan toûa cuûa cöôøng tuyeán phoù giaùp laø beänh xöông Nhöõng thay ñoåi cuûa chuyeån hoùa Calci vaø Phosphor gaây ra do cöôøng tuyeán phoù giaùp thöù phaùt hoaëc do nhöõng bieän phaùp ñieàu trò cöôøng tuyeán phoù giaùp daãn ñeán calci hoùa moâ meàm vaø voâi hoùa maïch maùu, beänh tim maïch vaø nguy cô gaây töû vong Calci hoùa ngoøai xöông trong hoäi chöùng ureù maùu cao Beänh lyù voâi hoùa maïch maùu Voâi hoùa maïch maùu vaø nguy cô tim maïch ôû bn Suy thaän maïn giai ñoïan cuoái Blacker J et al,Hypertension (2001) 38;938 Calci hoùa trong ureù maùu caomoät quaù trình lyù hoùa ( “di caên”) Nguyeân nhaân cuûa calci hoùa maïch maùu Saûn phaåm cuûa phöùc hôïp Ca x PO4 ( “di caên” hoaëc quaù trình hoïat hoùa Vai troø cuûa lipids Vai troø cuûa vieâm Caùc chaát dieàu hoøa khaùc Vai troø cuûa caùc chaát öùc cheá CaSR vaø baøi tieát PTH Teá baøo tuyeán caän giaùp Thuï theå nhaïy caûm Calcium Caùc chaát taùc ñoäng leân CaSR Caùc thaønh phaåm gioáng calci Gia taêng hoïat tính cuûa CaSR Giaûm phoùng thích PTH trong vaøi phuùt Giaûm PTH huyeát töông trong vaøi ñeán nhieàu giôø Caùc thaønh phaåm ly giaûi Calci Kích hoïat CaSR Kích thích phoùng thích PTH trong vaøi phuùt Taêng PTH huyeát töông trong vaøi giôø ñeán nhieàu giôø Caùc chaát gioáng calci vaø vitamine DCô cheá taùc duïng Caùc chaát gioáng Calci Giaûm phoùng thích PTH - Tröïc tieáp qua kích hoïat CaSR - Taùc duïng khôûi ñaàu nhanh - Taùc duïng vôùi nhieàu möùc taêng PTH khaùc nhau Giaûm Ca huyeát töông Giaûm PO4 huyeát töông Coù theå caûi thieän tình traïng taêng saûn tuyeán phoù giaùp Vitamine D Giaûm chuyeån maõ gene PTH - tröïc tieáp nhöng chaäm qua VDRE - giaùn tieáp vaø töø töø qua Ca huyeát töông - Vôùi moät möùc PTH coá ñònh Taêng Ca huyeát töông Taêng PO4 huyeát töông Khoâng coù taùc duïng taêng saûn tuyeån phoù giaùp Giaûm PTH huyeát töông töøng ñôït vaø lieân tuïc Chieán löôïc ñieàu trò cöôøng tuyeán phoù giaùp thöù phaùt baèng caùc chaát gioáng calci Can thieäp ñaàu tieân nhaèm kieåm soaùt PTH - Hieäu quaû laøm giaûm PTH - Khoâng aûnh höôûng leân phosphate HT vaø Ca xP - Ñieàu chænh lieàu sao cho giaûm Ca maùu ôû möùc toái thieåu Duøng ñoàng thôøi Calci vieân uoáng - Theâm Calci ñeà duy trì noàng ñoä Calci maùu - Coù theå quan troïng trong ñieàu trò taêng saûn tuyeán caän giaùp Duøng ñoàng thôøi Vitamine D sterols - Vitamine D giuùp duy trì Calci maùu - Cô cheá phuï trong giaûm PTH Chaát gioáng Calci: cô cheá taùc duïng Cô cheá taùc duïng khaùc vôùi Vitamine D Laøm thuï theå nhaïy caûm Calci trôû neân taêng nhaïy caûm vôùi Calci ngoïai baøo ÖÙc cheá phoùng thích PTH Giaûm PTH ngaøy sau vaøi giôøi duøng Nghieân cöùu duøng 1 lieàu Cinacalcet HCl Nghieân cöùu ngaãu nhieân,muø ñoâi, chöùng-giaû döôïc, ña trung taâm - 5,10,25,50 vaø 100 mg cinacalcet HCl Tieâu chuaån nhaän beänh - Ngöôøi tröôûng thaønh ñang chaïy thaän nhaân taïo - iPTH  250pg/ml vaø  1500 pg/ml - Ca huyeát töông  9mg/dL Thay ñoåi cuûa PTH Thay ñoåi cuûa calci maùu Duøng vitamine D vaø chaát gaén keát Phosphate Khoâng khaùc bieät veà lieàu duøng trung bình caùc chaát gaén keát phosphate vaø sterol vitamine D giöõa 2 nhoùm Tyø leä bn duøng Vitamine D laø - 82% nhoùm Cinacalcet HCl - 78% nhoùm giaû döôïc Cinacalcet gaây giaûm PTH khoâng tuøy thuoäc vaøo nhöõng thay ñoåi cuûa lieàu duøng Vitamine D Tyû leä phaàn traêm tích soá CaxP gia taêng trong nhoùm Cinacalcet HCl khoâng tuøy thuoäc vaøo lieàu Vit D Block CE et al, N Engl J med 2004;350:1516-25 Toång keát veà tính an toøan Block CE et al, N Engl J med 2004;350:1516-25 Toùm taét iPTH trung bình giaûm 43% trong nhoùm cinacalcet nhöng taêng 9% trong nhoùm chöùng Tích soá CaxP huyeát töông giaûm 15% trong nhoùm cinacalcet vaø khoâng ñoåi trong nhoùm chöùng Cinacalcet coù hieäu quaû trong giaûm iPTH khoâng tuøy thuoäc vaøo möùc traàm troïng cuûa beänh’ Noùi chung, Cinacalcet dung naïp toát Khaû naêng ñaït ñöôïc muïc tieâu cuûa NKF-K/DOQI Nghieân cöùu duøng 180mg Cinacalcet trong 2 naêm Ngaãu nhieân chia theo tyû leä 1:1 thaønh 2 nhoùm, duøng Cinacalcet HCl hoaëc chöùng vaøo 2 nghieân cöùu: - Nghieân cöu A: Cinacalcet HCl hoaëc giaû döôïc duøng lieàu taêng daàn töø 20-50mg ( n= 78) - Nghieân cöùu B : Cinacalcet HCl hoaëc giaû döôïc duøng lieàu taêng daàn töø 25-100mg ( n= 78) Sau 1 naêm, bn trong caû 2 nyhoùm ñeàu tham gia vaøo nghieân cöùu môõ roäng, moïi ngöôøi ñeàu duøng cinacalcet Lieàu duøng haèng ngaøy trong nghieân cöùu môõ roäng töø 30-180mg Keát luaän ( phaàn 1) Cinacalcet, moät chaát gioáng Calci, ñaõ minh chöùng laø moät böôùc tieáp caän raát môùi vaø lyù thuù trong vieäc kieåm soùat Cöôøng tuyeán PG treân bn ñang chaïy TNT Cinacalcet HCl gaây giaûm iPTH ñaùng keå, khoâng tuøy thuoäc lieàu ngay caû khi taêng lieàu cinacalcet ñeán 180mg Cinacalcet gaây giaûm ñaùng keå CaxP Noàng ñoä Calci maùu thaáp khi duøng Cinacalcet, ñieån hình laø khoâng coù trieäu chöùng, vaø ñöôïc ñieàu trò baèng ñieàu chænh thuoác gaén keát phosphate chöùa Calcium, Sterol cuû Vitamine D hoaëc giaûm lieàu cinacalcet Keát luaän (phaàn 2) Cinacalcer HCl dung naïp toát Trong thöïc haønh, cinacalcet HCl giuùp nhieàu bn ñaït ñöôïc iPTH, Calcium vaø phosphor muïc tieâu nhö trong höôùng daãn môùi Ñieàu naøy daãn ñeán caûi thieän hieäu quaû laâm saøng Keát quaû caùc thöû nghieäm xaùc nhaän hieäu naêng cuûa cinacalcet theo höôùng nhìn naøy Calcium, Phosphorus, Parathyroid Hormone, and Cardiovascular Disease in Hemodialysis Patients: The USRDS Waves 1,3, and 4 Study Cô sôû Gaàn ñaây, Ca, Phos, vaø PTH loâi keùo ñöôïc söï quan taâm cuûa giôùi nghieân cöùu Theo nhieàu nghieân cöùu, Phospho taêng, tích soá CaxP taêng, vaø PTH taêng coù lieân quan tôùi taêng töû vong Cô sôû Block et al. AJKD 1998 Döõ lieäu töø nghieân cöùu Case Mix Adequacy vaø Dialysis M&M Wave 1 Nguy cô töông ñoái (RR) töû vong ôû nhöõng bn coù P> 6.5 mg/dL cao gaáp 1.27 so vôùi nhöõng bn coù P 2.4-6.5 Ca khoâng coù lieân quan ñeán RR töø vong, nhöng tích soá Ca x P > 72 coù RR 1.34 so vôùi bn coù tích soá 42-52 Töû vong khoâng tuøy thuoäc vaøo PTH Nguy cô töû vong töông ñoái cuûa phosphor huyeát töông Cô sôû Ganesh et al. JASN 2001 Döõ lieäu töø CMAS and Dialysis M&M Waves 1, 3, and 4 Bn coù P > 6.5, tích soá Ca x P, and PTH > 495 thì coù töû vong cao hôn Döïa treân nhieàu nguyeân nhaân gaây töû vong Cô sôû Haàu heát nghieân cöùu Ca/Phos/PTH taäp trung vaøo töû vong Ít nghieân cöùu ñaàu tö vaøo moái lieân quan giöõa Ca/Phos/PTH vaø beänh lyù tim maïch Giaû thuyeát Ca, Phos, vaø PTH coù lieân quan vôùi taêng beänh lyù tim maïch do vaäy laøm gia taêng töû vong Muïc tieâu nghieân cöùu Nghieân cöùu moái töông quan giöõa nhöõng bieán soá sau: Calcium huyeát töông ñaõ hieäu chænh albumine Phosphor huyeát töông Tích soá Ca x P PTH huyeát töông Keát quaû sô khôûi- beänh lyù tim maïch gaây töû vong hoaëc khoâng töû vong Moïi nguyeân nhaân gaây töû vong Nhöõng ñònh nghóa Nhöõng beänh lyù tim maïch khoâng töû vong- Lyù do nhaäp vieän Beänh cô tim do thieáu maùu cuïc boä Suy tim xung huyeát, Tai bieán maïch maùu naõo Côn thoùang thieáu maùu naõo Beänh maïch maùu ngoïai bieân Beänh lyù tim maïch gaây töû vong – Nguyeân nhaân töû vong ñöôïc phaân loïai döïa treân maãu hoà sô ghi nhaän töû vong treân bn suy thaän maïn giai ñoïan cuoái : Nhoài maùu cô tim caáp Taêng kali maùu Vieâm maøng ngoïai tim Beänh tim do xô môû maïch maùu CM Roái loïan nhòp tim Ngöng tim khoâng roõ nguyeân nhaân Beänh van tim Phuø phoåi caáp do truyeàn dòch quaù taûi Tai bieán maïch maùu naõo hoaëc toån thöông naõo do thieáu maùu Ñoái töôïng vaø phöông phaùp nghieân cöùu Nghieân cöùu hoài cöùu, quan saùt nghieân cöùu Waves 1, 3, and 4 Dialysis M&M Ñoaøn heä hoäi cöùu nhöõng bn TNT taïi Myõ Hôn 1300 ñôn vò TNTñöôïc choïn ngaãu nhieân Döõ lieäu ñöôïc thu thaäp treân moãi 1 bn trong nhoùm 5 bn coøn soáng ñeán ngaøy 12/31/93 Toùm löôïc döõ lieäu töø 1995 vaø keùo daøi lieân tieáp 3 naêm sau Ñoái töôïng vaø phöông phaùp Döõ lieäu goác coù 16,733 bn Loïai tröø 1751 vì khoâng ñöôïc xaùc nhaän trong heä thoáng döõ lieäu beänh thaän thöôøng nieân cuûa Myõ (USRDS) Loïai tröø 7 bn vì ñöôïc löu 2 laàn Loïai tröø 98 bn vì khoâng coù ngaøy sinh Loïai tröø 48 bn vì cheát tröôùc ngaøy nghieân cöùu ñöôïc tieán haønh Maãu nghieân cöùu cuoái cuøng coøn 14,829 bn Duøng xeùt nghieäm tröôùc moãi kyø chaïy TNT Veà Ca, Phos, Hb, vaø creùatinine Töø caùc giaù trò trong thaùng 12/93, choïn laïi 1 giaù trò Ngöôïc laïi, thu thaäp giaù trò cuûa thaùng 11/93, neáu giaù trò cuûa thaùng 12/93 khoâng thích hôïp Ca ñöôïc hieäu chænh khi albumin huyeát thanh<4 g/dl Veà PTH vaø albumine* Haàu heát söû duïng giaù trò giöõa thaùng 7/93-12/93 Ñoái töôïng vaø phöông phaùp Keát quaû Bn ñöôïc theo doõi töø thaùng 1/1/94-12/31/01 Duøng maõ soá phaân loïai beänh taät quoác teá (ICD), maõ soá bieán ñoåi laâm saøng ñeå xaùc ñònh beänh lyù tim maïch töø baûng töôøng trình Medicare phaàn A daønh cho bn noäi vieän Hoà sô bn trong heä thoáng soá lieäu beänh thaän thöôøng nieân cuûa Myõ (USRDS) ñöôïc duøng ñeå xaùc ñònh ngaøy töû vong vaø ngaøy gheùp thaän Nguyeân nhaân töû vong ñöôïc ghi nhaän töø boä hoà sô ghi nhaän töû vong treân bn suy thaän maïn giai ñoïan cuoái Keát quaû Toång soá 14,829 bn Ñaëc ñieåm laâm saøng ôû thôøi ñieåm 12/31/93 Tuoåi trung bình 60 tuoåi Thôøi gian trung bình bò suy thaän maïn giai ñoïan cuoái laø 3,2 naêm Thôøi gian trung bình theo doõi laø 3,9 naêm Ñaëc ñieåm nhoùm nghieân cöùu Keát quaû Qua theo doõi 4.9% nhoài maùu cô tim caáp 31.4% suy tim xung huyeát 7.1% Tai bieán maïch maùu naõo hoaëc côn thoùang thieáu maùu naõo 9.6% beänh maïch maùu ngoïai bieân 77.2% coù beänh lyù tim maïch coù theå gaây töû vong hoaëc khoâng töû vong 79.1% cheát vì baát kyø nguyeân nhaân naøo Tyû leä nguy cô d = p<0.05, e = p< 0.0001 d = p<0.05, e = p< 0.0001 Tyû leä nguy cô Tyû leä nguy cô d = p<0.05, e = p< 0.0001 Tyû leä nguy cô d = p<0.05, e = p< 0.0001 Keát quaû Söû lyù Dichotomized döõ lieäu ñeå phaân tích töông taùc giöõa 3 bieán soá sau : P – 5.5 mg/dl Ca – 10.2 mg/dl PTH 408 pg/ml (trung bình daân soá) Keát luaän Phosphor cao vaø tích soá CaxP cao coù lieân quan ñeán tyû suaát cao maéc beänh lyù tim maïch, vaø taêng töû vong Nhöõng nghieân cöùu tröôùc ñaây öôùc ñoùan sai thieáu veà töông taùc cuûa Ca vaø phosphor leân tyû leä maéc beänh vaø töû vong Nghieân cöùu naøy ñeà nghò ñieàu trò Ca, Phos vaø PTH nhö nhöõng yeáu toá nguy cô tim maïch treân bn ñang chaïy thaän nhaân taïo Nhöõng giôùi haïn cuûa nghieân cöùu Nghieân cöùu hoài cöùu, quan saùt Bn nghieân cöùu khoâng ôû cuøng moät giai ñoïan thoáng nhaát cuûa beänh thaän maïn Ca/P/PTH chæ ñöôïc nghieân cöùu taïi moät thôøi ñieåm Albumin ñöôïc nghieân cöùu ôû nhieàu thôøi ñieåm Keát quaû xeùt nghieäm chöa ñöôïc chuaån hoùa cho nghieân cöùu vaø töøng khoaûng 1/5 soá lieäu cuõng bò thu heïp Khoâng ñuû döõ lieäu veà thuoác duøng Nghieân cöùu ñoøan heä töø döõ lieäu treân 10 naêm tröôùc Töông lai Nhöõng thöû nghieäm ngaãu nhieân, coù chöùng Coù nhieàu hôn chæ döõ lieäu 1 thôøi ñieåm Duøng Calcium ion hoùa ? Ñaùnh giaù treân Bn treû hôn Beänh nhaân khoâng ñaùi thaùo ñöôøng Bn chöa coù beänh tim maïch saün Sinh beänh hoïc cuûa voâi hoùa maïch maùu: ñaâu laø nguyeân nhaân? 1- Taêng tiaùch soá CaxPhosphate 2- Khaùc bieät veà quaù trình taïo xöông treân thaønh maïch maùu 3- Khoâng coù yeáu toá öùc cheá 4- Phaûn öùng vieân 5- Vai troø cuûa yeáu toá nguy cô tim maïch Phaûn öùng vieâm (taêng CRP huyeát töông) döï baùo tyû leä soáng coøn treân bn STM giai ñoïan cuoái Hieän höõu protein taïo xöông trong ñoäng maïch cuûa bn suy thaän maïn giai ñoïan cuoái Calci hoùa maïch maùu ôû bn STM giai ñoïan cuoái- Ngaên ngöøa coù hieäu quaû/ tieáp caän ñieàu trò