Chiến lược phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp

CHIẾN LƯỢC PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP PGS.TS. Nguyễn Quang Tuấn., FACC Giám đốc Bệnh Viện Tim Hà Nội Chủ tịch Hội Tim mạch Hà Nội Tiền THA THA + Tổn thương cơ quan đích THA + Bệnh lí trên lâm sàng B. Williams. Lancet 2006 Số thuốc • Co mạch • tăng kháng lực ngoại vi • tái cấu trúc mạch máu • hoạt hóa hệ RAAS & SNS Trẻ hơn Già hơn • Giảm GFR • Giữ muối • Tăng cung lượng tim •Cứng động mạch– THA tâm thu renin huyết tương A: ƯCMC/ƯCTT B: chẹn beta C: chẹn canxi D: lợi tiểu (loại thiazide) Cơ chế gây THA ở người trẻ = người lớn tuổi? Hệ thần kinh giao cảm Hệ Renin-angiotensin Tổng lượng muối của cơ thể Bệnh nhân 1  hoạt động RAS Bệnh nhân 2  tổng lượng muối Bệnh nhân 3  Hệ TK giao cảm Cơ chế gây THA Lợi tiểu Bệnh nhân 2  tổng lượng muối Bệnh nhân 1  hoạt động RAS Đơn trị liệu không đủ kiểm soát HA 12 18 17 27 23 0 10 20 30 % Placebo ACEI Beta- blockers CCB Diuretics Morgan TO, et al. Am J Hypertens. 2001;14:241-247. Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu < 140 mmHg Phối hợp hay tăng liều ? 1.40 1.20 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 T ă n g m ứ c đ ộ h ạ H A T T h Thiazide Beta-blocker ACE inhibitor CCB All classes 1.04 (0.88-1.20) 0.19 (0.08-0.30) 1.00 (0.76-1.24) 0.23 (0.12-0.34) 1.16 (0.93-1.39) 0.20 (0.14-0.26) 0.89 (0.69-1.09) 0.37 (0.29-0.45) 1.01 (0.90-1.12) 0.22 (0.19-0.25) Thêm thuốc nhóm khác Tăng gấp đôi liều Wald DS et al. Am J Med. 2009;122:290-300. P<0.05 Các thuốc trong nhóm ƯCMC không giống nhau Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc. Ther 2005;3:15-29 Ceconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6 Perindopril làm giảm chết và cải thiện đời sống của các tế bào nội mạc Ngăn ngừa ACS Khuyến cáo Nếu lợi tiểu được lựa chọn là đầu tay hoặc thêm vào điều trị, khuyến cáo chọn lợi tiểu Thiazid-like, như là Chlortalidone (12,5 – 25mg mỗi ngày) hoặc Indapamide (1,5mg dạng phóng thích kéo dài hoặc 2,5mg mỗi ngày) thay vì sử dụng lợi tiểu Thiazid như là Bendroflumenthiazid hoặc hydrocholorothiazide Các nghiên cứu lớn perindopril + indapamide aMean at baseline was 171/113 mmHg in the losartan/HCTZ group. Adapted from Salerno CM, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2004;6(11):614–620. Baseline SBP <180 mmHg Baseline SBP ≥180 mmHg T h a y đ ổ i tr u n g b ìn h s o v ớ i b a n đ ầ u a ( m m H g ) –35 –30 –25 –20 –15 –10 –5 0 n=262, P<0.001 n=106, P=0.001 SBP –22.1 ±14.5 –16.2 ±10.3 –32.6 ±17.5 –18.5 ±8.6 DBP SBP DBP Đánh giá lúc tuần 6 Bệnh nhân tăng huyết áp độ 3 Khởi trị với phối hợp thuốc Losartan/HCTZ Bệnh nhân THATT đơn độc vừa – nặng Losartan/HCTZ giảm huyết áp mạnh mẽ aStages defined by baseline severity of ISH. ISH defined as mean SBP of 140 to 200 mmHg with DBP of 70 to 89 mmHg. b50 mg titrated to 50 mg/HCTZ 12.5 mg or to losartan/HCTZ 100/25 mg as needed. Adapted from Cushman WC, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2):101–107. Stage 1 (140–159 mmHg)a T h a y ñ o ài H A T T h u t r u n g b ì n h t u a àn 1 2 s o v ô ùi b a n ñ a àu ( m m H g ) Losartan/Losartan/HCTZb Placebo n=32 P=NS n=31 n=98 P<0.001 vs placebo n=95 n=27 P<0.001 vs placebo n=25 Stage 2 (160–179 mmHg)a Stage 3 (180–200 mmHg)a –35 –30 –25 –20 –15 –10 –5 0 –10.6 –4.6 –8.3 –19.2 –8.2 –28.4 Phaân tích goäp töø 43 nghieân cöùu ngaãu nhieân, muø ñoâi, ñoái chöùng giaû döôïc Losartan 50 mg + HCTZ 12.5 mg (n = 1,605) Valsartan 80 mg + HCTZ 12.5mg (n = 190) Irbesartan 150 mg + HCTZ 12.5 mg (n = 181) C h a n g e F ro m B a s e li n e ( m m H g ) -16.5 -12.0 -19.7 -13.6 -16-1 -12.4 Adapted from Conlin et al. Am J Hypertens. 2000;13:418–426. SBP SBP SBP DBP DBP DBP -20 -15 -10 -5 0 N » 40 bệnh nhân mỗi nhóm -2,3 -8,9 -14,9 -15,9 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 Giả dược H12.5 I300 I300/H12.5 -23,1 I300/H25 Hiệu quả hạ HA của Irbesartan + HCTZ: thay đổi HA tâm thu ở tuần 8 Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805 H25 -11,5 I: Irbesartan H: HCTZ, hydrochlorothiazide M ứ c t h a y đ ổ i H A t â m t h u ( m m H g ) Irbesartan/HCTZ 300/25 >180 mmHg (n=120) - 43 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 - 30 160-179mm Hg (n=406) - 22 140-159 mmHg (n=80) Kết quả hạ áp cộng lực của phối hợp irbesartan/HCTZ Franklin S et al. J Clin Hypertens. 2007;9(12 suppl 5):15–22 M ứ c t h a y đ ổ i H A t â m t h u ( m m H g ) Mức độ huyết áp ban đầu càng cao, phối hợp này càng giảm huyết áp mạnh Mức độ huyết áp ban đầu tăng vừa phải, phối hợp này không làm tụt huyết áp Liều HCTZ (mg/ngày) Liều Irbesartan (mg/ngày) T h a y đ ổ i k a li h u y ế t th a n h s o v ớ i b a n đ ầ u v à o t u ầ n 8 (m E q /L ) Ảnh hưởng của irbesartan/HCTZ trên kali máu Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805 0 6.25 12.5 25 0 37.5 100 300 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 Phối hợp irbesartan 300 mg & HCTZ 25 mg làm trung hòa tình trạng giảm kali huyết thanh do lợi tiểu HCTZ 25 12.5 6.25 0 300 100 37.5 0 Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805 T h a y đ ổ i A c id U ri c h u y ế t th a n h s o v ớ i b a n đ ầ u v à o tu ầ n 8 ( m g /d L ) -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Liều HCTZ (mg/ngày) Liều Irbesartan (mg/ngày) Phối hợp irbesartan 300 mg & HCTZ 25 mg làm giảm tình trạng tăng acid uric huyết thanh do lợi tiểu HCTZ Ảnh hưởng của irbesartan/HCTZ trên acid uric máu ƯCMC  Giãn tĩnh mạch  Giảm phù chân  Hiệu quả trên BN có renin cao  Không có hiệu quả chống thiếu máu cơ tim ƯCMC  Ưc chế hệ renin- angiotensin  Chống suy tim, hiệu quả trên BN suy thận Mistry et al. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:575–581; Sica. Drugs. 2002;62:443–462; Quan et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:103113. Tác dụng hiệp đồng BP Chẹn Calci  Giãn tiểu động mạch  Gây phù chân  Hiệu quả trên BN có renin thấp  Giảm thiếu máu cơ tim Chẹn Calci  Hoạt hóa RAS  Không có lợi ích trên BN suy tim, suy thận Chẹn kênh Calci + Ức chế RAS Hiệp đồng tác dụng CAFE Study. Circulation. 2006;113, 1213-25 Perindopril/ Amlodopine: kiểm soát hiệu quả HA động mạch chủ trung tâm Rothwell et al. Lancet. 2010;375:469-80 All patients M ea n w it h in -v is it C V S B P Perindopril/ Amlodopine: giảm biến thiên HA tại phòng khám AMLODIPINE/LOSARTAN 5/100 MG GIẢM HA TỐT HƠN AMLODIPINE 5 MG HOẶC LOSARTAN 100 MG1,A -16.19 -16.06 -12.81 -11.69 -9.66 -10.45 -20 -15 -10 -5 0 -24.5 -23.99 -18.18 -15.48-15.63 -16.00 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 COZAAR XQ 5/100 mg (n=41) Amlodipine 5 mg (n=40) Losartan 100 mg (n=40) At week 8: P=0.0143 COZAAR XQ 5/100 mg vs amlodipine 5 mg P=0.0027 COZAAR XQ 5/100 mg vs losartan 100 mg At week 8: P=0.0092 COZAAR XQ 5/100 mg vs amlodipine 5 mg P=0.0229 COZAAR XQ 5/100 mg vs losartan 100 mg < 1% bệnh nhân dùng COZAAR XQ báo cáo có phù ngoại biên aPatients on previous antihypertensives were stopped 4 weeks prior to study. bThe primary end point was the mean change from baseline in DBP between combination therapies with the corresponding monotherapies after 8 weeks of treatment. Baseline BP: COZAAR XQ 5/100 mg = 154/101 mmHg; amlodipine 5 mg = 151/101 mmHg; losartan 100 mg = 158/102 mmHg. BP = blood pressure; sitDBP = sitting diastolic BP; sitSBP = sitting systolic BP. 1. Park C-G et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2012;12:35–47. ∆ s it D B P , m m H g Week 4 Week 8b ∆ s it S B P , m m H g Week 4 Week 8 PERINDOPRIL+AMLODIPINE+INDAPAMIDE BẢO VỆ MỌI DẠNG BỆNH NHÂN Overall study population Subpopulation with diabetes Subpopulation without diabetes Berthet K. Blood Pressure 2004; EUROPA Investigators. Lancet 2003;362:782-88. Dahlof B. Lancet 2005;366:895-906. Total CV events and procedures -15 -10 -5 0 -20 RRR (%) -13% -18% -16% Bệnh nhân THA Perindopril+Amlodipine CV death, MI, cardiac arrest -15 -10 -5 0 -20 RRR (%) -20% -19% -19% Bệnh nhân MV Perindopril Recurrent stroke -30 -20 -10 0 -40 RRR (%) -38% -28% -28% Bệnh nhân đột quị Perindopril+Indapamide Kết hợp nhiều thuốc trong 1 viên duy nhất • Nhanh chóng đạt được HA mục tiêu hơn so với đơn trị liệu1-4 • Hạ áp mạnh hơn 1,2 Tỉ lệ kiểm soát HA cao hơn 3,4 so với đơn trị liệu • Giảm tác dụng phụ thông quan tác dụng hiệp đồng giữa các thuốc 3,4 • Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm số viên thuốc uống hàng ngày,1,2 cải thiện tuân thủ điều trị,3,4 và có thể giảm được chi phí điều trị. Lợi ích • Liều cố định, khó hiệu chỉnh trên một số BN cụ thể 2 Hạn chế • Phần lớn BN đều cần hai hoặc hơn thuốc hạ HA1,2 Bệnh nhân • Phát huy được tác dụng hiệp đồng của nhiều cơ chế 2 • Hiệu quả hạ áp tốt hơn khi kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất 2 Kết hợp thuốc 1. Chobanian et al. Hypertension. 2003;42:1206–1252; 2. Mancia et al. Eur Heart J. 2007:28:1462–1536; 3. Tedesco et al. J Clin Hypertens. 2006;8:634–641; 4. Wald et al. Am J Med. 2009;122:290–300. 334 402 1,120 1,322 3,179 410 1,229 1,646 1,952 5,236 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 p < 0.0001 Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm chi phí điều trị Dickson, Plauschinat. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8:45–50. NS = not significant Hospital Single-pill combinations (n = 2,336) Component therapy (n = 3,368) C h i p h í đ iề u t rị ( U S $ ) Other Ambulatory Drug Total p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001 NS Kết luận 1. Chiến lược phối hợp thuốc điều trị THA hiện nay là:  Ức chế hệ RAS + Lợi tiểu  Ức chế hệ RAS + Chẹn kênh calci  Ức chế hệ RAS + Chẹn kênh calci + Lợi tiểu 2. Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp cải thiện tuân trị và giảm chi phí điều trị HCTZ CCB ARB ACEi RAS + CCB + HCTZ XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN!