Cephalosporin

CEPHALOSPORIN Cephalosporin = Azetidin-2-on + dihydrothiazin (cephem) Cephalosprin I NHÓM 1: cefalotin, NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin,… NHÓM 3: cefalexin, cefadroxil, cefaclor,… Cephalosprin thế hệ II Cefamandol, cefuroxim, cefoxitin… Cephalosporin thế hệ thứ IIICefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefepim, moxalactam Cephalosporin thế hệ thứ IVCefpirom, cefipim Cephamycin: khung cephem, C7  methoxylation Carbacephem: khung cephem, S5  C Oxacephem: khung cephem, S5  O DẪN CHẤT CEPHEM Cephalosporin BTH có những nhóm thế rất khác nhau trên C3 và chuỗi acylamino ở vị trí 7. Nhóm -COOH có thể ở dạng acid, muối hay este. Phân tử có 2C* [C6(R) và C7(R)]: có hoạt tính Nhóm R làm biến đổi đặc tính kháng khuẩn (phổ, MIC) và tính bền của phân tử. DẪN CHẤT CEPHEM Liên quan cấu trúc – tác dụng Sự đề kháng với β-lactamase có thể có được bằng sự lựa chọn hợp lý R, R7 và X. Sự thay đổi trên R3 làm thay đổi đặc tính dược động học của phân tử (gia tăng hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt đối với St.và Pseudomonas). DẪN CHẤT CEPHEM Liên quan cấu trúc – tác dụng Tất cả các Cef. sử dụng trong điều trị được là d/c BTH. Bán tổng hợp từ cephalosporin C Cephalosporin C thủy giải tạo 7-amino-cephalosporanic (7-ACA), sau đó có thể biến đổi (hoặc không) ở R3, tiếp tục được acyl hóa bằng acid clorid thích hợp. ĐIỀU CHẾ ĐIỀU CHẾ Bán tổng hợp từ penicillin Nguyên tắc là mở rộng vòng thiazolidinyl của PNC bằng cách gắn thêm một nhóm CH2 ở vị trí 2 sau đó biến vòng penam thành vòng cephem. ĐIỀU CHẾ Các base mở vòng azetidin-2-on  d/c acid cephalosporic không có hoạt tính sinh học. Những tác nhân ái nhân mở vòng có thể là: NaOH, KOH: tạo muối của acid cephalosporic Các alcol: tạo các este của acid cephalosporanic. HÓA TÍNH Tính không bền của vòng beta lactam các amin (amino phân) tạo amid không có hoạt tính sinh học Sự tấn công của tác nhân ái điện tử AE: ngược lại với penicillin, các cephalosporin bền hơn trong môi trường acid. HÓA TÍNH Tính không bền của vòng beta lactam Nhóm COOH ở C2, các cephalosporin thể hiện như các acid , bất bão hòa khá mạnh: Tạo muối: muối Na, dạng thuốc tiêm Tạo các este được xem là tiền chất (cefuroxim acetyl và cefpodoxim procetyl). HÓA TÍNH Tính acid Nhóm bền: CH3, NH2-COCH2-(carbamoyloxymethyl), Cl Nhóm phản ứng: CH3-COCH2- (acetoxymethyl) rất dễ bị thủy giải, bằng enzym hoặc hóa học HÓA TÍNH Phản ứng nhóm thế R3 Nhóm acetoxymethyl cũng là mục tiêu của phản ứng SN bởi các tác nhân ái nhân nitơ hoặc lưu huỳnh. Phản ứng này được ứng dụng để điều chế nhiều cephalosporin bán tổng hợp. HÓA TÍNH Phản ứng nhóm thế R3 Nhóm acylamino ở 7-  tính bền cephalosporin. Sự cản trở không gian gần vòng -lactam ngăn cản tác dụng của -lactamase do vậy có t/d bảo vệ. Điều này đặc biệt đúng trong trường hợp các dẫn chất -alcoxyimin. HÓA TÍNH Phản ứng chuỗi acylamino Cephalosprin I NHÓM 1: cefalotin, cefapirin, cefacetril Bị thủy giải bởi cephalosporinase, dùng tiêm Có mặt nhóm acetoxymethyl ở vị trí 3 Có sự biến đổi của chuổi acylamin ở vị trí 7. Cefalothin, BTH đầu tiên sử dụng vào 1963. R và R3 là dị vòng: thienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl Nhóm methyl piridin tạo cấu trúc betain. Bền vững hơn của phân tử và dị vòng thiazdiazolyl Cải tiến rõ ràng về mặt dược động học. Nhóm này được sử dụng bằng đường tiêm. Cephalosprin I NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin Cephalosprin IN.3: cefalexin, cefadroxil, cefradin, cefaclor, cefatrizin Có chứa nhóm - amino trong phân tử (tương tự ampicillin) Cefaclor chứa Cl ở C3  lipophile, nhưng làm vòng  lactam kém bền. Cấu trúc - amino  phân tử thêm một C*, cấu dạng R có hoạt tính. Nhóm này dùng đường uống Cephalosprin IN.3: cefalexin, cefadroxil, cefradin, cefaclor, cefatrizin Phổ kháng khuẩn gồm cầu khuẩn gram (+), gram (-) và vài trực khuẩn gram (-). Tụ cầu khuẩn nói chung nhạy cảm. Trên cầu khuẩn, cepha thế hệ I không thể hiện ưu điểm nào hơn so với penicillin. Công hiệu trên E.coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella… , Không có hoạt tính trên trực khuẩn gram âm sản xuất cephalosporinase: Enterobacter, Serratia, Providencia, Pseudomonas. PHỔ KHÁNG KHUẨN Những phân tử có cấu trúc thay đổi, Có đặc tính kháng lại beta lactamase. Cephalosprin thế hệ II cefamandol, cefuroxim, cefuroxim acetyl, cefoxitin… Cefamandol: OR (R = H, cephalosporin -hydroxyl), dùng dạng este của acid formic (R = CHO, nafat cefamandol). Cefuroxim (cepha -alcoxyimin) là tiền chất của những cephalosporin thế hệ sau. Nhóm N-OCH3 (bền đối với beta lactamase và hướng phổ sang vi khuẩn gram âm, thường gặp lại trong cepha thế hệ 3); nhóm R3 là carbamat. Cefoxitin (cephamycin), R3 là carbamat, R giống cefalotin, OCH3 ở vị trí R7 Trên cầu khuẩn gram (+) không bằng cephalosporin I. Trên cầu khuẩn gram (-) cephalosporin II mạnh hơn cephalosporin I, đặc biệt trên cầu khuẩn kháng penicillin. hoạt tính tốt đối với vi khuẩn gram âm (đường ruột đề kháng với cephalosporin I) mắc phải tại bệnh viện: cefamandol hoạt tính hơn trên Enterobacter cefuroxim và cefamandol đặc biệt có hoạt tính trên Hemophilus influenzae. Cephalosporin thế hệ thứ IIIcefotaxim, ceftriaxon, cefixim, … Xuất hiện từ 1980, nhiều tiến bộ so với các thế hệ trước: Tác dụng mạnh hơn đối với vi khuẩn gram âm, MIC thấp. Phân phối tốt ở những vùng cephalosporin I và II không đến được. Nhóm này gồm những kháng sinh sử dụng chủ yếu bằng đường tiêm nhưng cũng có vài phân tử hoạt tính khi dùng uống. -Sulfocephalosporin: cefsulodin, rất bền đối với beta lactamase. Ureido cephalosporin: cefoperazon, Aminothiazolyl cephalosporin: cefotiam, tác dụng phụ trên sự đông máu và có tác động giống antabuse. Methoxyimino cephalosporin: hoạt tính kháng khuẩn mạnh; gồm: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, ceftizoxim, ceftazidim, cefixim, cefpodoxim proxetil, và cefetamet pivoxyl. Cephalosporin thế hệ thứ III Hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram (-) Trên chủng gram (+) và hiếu khí ít có thay đổi. Hoạt tính chủ yếu trên Enterobacterie đa đề kháng: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, moxalactam Cefotaxim có MIC rất thấp với Enterobacterie đa đề kháng, Haemophilus influenzae và Neisseria (meningitidis và gonorrhoeae). Cefotaxim tác động trên những vi khuẩn gram âm (trừ Pseudomonas aeruginosae) tốt hơn từ 10 đến 100 lần so với các cephalosporin cổ điển. Phổ kháng khuẩn Cephalosporin III Kháng sinh này cũng nhạy với các vi khuẩn gram dương (Streptococcus ABCG và Streptococcus. pneumoniae). Cefmenoxim và ceftriaxon hoạt tính mạnh hơn trên Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria. Moxalactam cũng có tác động trên pneumococcus và trên vài mầm yếm khí. Cefsulodin có hoạt tính đặc biệt trên P. aeruginosae, nhưng ít công hiệu trên Enterobacterie. Phổ kháng khuẩn Cephalosporin III Cephalosporin III đa tác dụng: Cefoperazon tốt trên VK gram (-), cả P. aeruginosae. Ceftazidim hoạt tính rất tốt trên P. aeruginosae. Cefotiam hiệu quả trên đa số Enterobacterie và Haemophilus. Phổ của chất này cũng bao gồm cầu khuẩn gram dương và gram âm, nhất là Staphylococcus nhạy meticillin. Phổ kháng khuẩn Cephalosporin III Cephalosporin thế hệ thứ IVCefpirom, cefipim Cefpirom (1994) có chứa ở C3 của nhân cephem một nhân cyclopentenopyridin  tăng hoạt tính kháng cầu khuẩn gram (+) và enterobacterie, VK tiết cephalosporinase. Cefepim (1994) chứa ở C3 của nhân cephem nhân 3-(N-methyl pyrrolidin). Cephalosporin thế hệ thứ IV Cefpirom có phổ kháng khuẩn rất cân bằng với hoạt tính tốt trên cầu khuẩn gram dương bao gồm cả S. pneumoniae đề kháng Penicillin G. Hoạt tính trên Enterobacterie cũng rất tốt gồm cả những chủng tiết beta lactamase. Hoạt tính tốt trên Pseudomonas aeruginosae. Cefepim kém hoạt tính trên S. aureus so với cefpirom, nhưng hoạt tính này tốt hơn so với ceftazidim. Hoạt tính trên Enterobacterie và P.aeruginosae tương tự cefpirom. Phổ kháng khuẩn Cef. IV Cefotetan, chất này tương tự cefoxitin bởi dị vòng dithietan ở vị trí 7 và nhóm tetrazolylthiomethyl ở vị trí 3, trong điều trị được dùng ở dạng muối dinatri. NHÓM CEPHAMYCIN Cấu trúc 1-oxacephem  kháng mạnh trên gram (-) hiếu khí Ưùc chế không thuận nghịch đối với beta lactamase, nhờ nguyên tử Oxy ở vị trí 1, giới hạn đề kháng vi khuẩn. Sự hiện diện của nhóm 7-methoxy  bền với beta lactamase. NHÓM OXACEPHAMYCIN (Cef. III) Moxalactam (Latamoxef) Cephalosporin thế hệ 1 và 2 được dùng trong dự phòng phẫu thuật nhất là những trường hợp có nguy cơ nhiễm Staphylococcus sau mổ. Có thể dùng trong những trường hợp nhiễm trùng ngoài bệnh viện… Cephalosporin thế hệ 3 và 4 được dùng điều trị nhiễm trùng Pseudomonas; điều trị những nhiễm trùng chưa xác định nhưng đặc biệt nặng: nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ khoa, hô hấp, tiêu hóa hoặc vùng bụng, nhiễm trùng máu mắc phải tại bệnh viện… CHỈ ĐỊNH CHUNG Dị ứng: ít hơn Penicillin Độc tính với thận: đặc biệt đối với cefaloridin, khi phối hợp với các kháng sinh khác có độc tính ở thận Rối loạn về máu: ks có nhóm thế tetrazol (cefoperazon, cefotiam, cefamandol, cefotetan, moxalactam). Nhóm SH có thể đưa tới sự thành lập prothrombin, có thể xảy ra xuất huyết. Một số cephalosporin như cefamandol, cefoperazon, cefotetan, moxalactam có tác động antabuse, tránh dùng chung với rượu. ĐỘC TÍNH