Bài giảng Sinh tổng hợp Lipid

Sinh tổng hợp Lipid 1.T ổng hợp Acid b éo 2.T ổng hợp lipid 3. T ổng hợp Cholesterol 4. T ổng hợp Acid m ật 5. V ận chuyển qua phức hợp Lipoprotein Tổng hợp Acid Béo T ổng hợp và thoái hoá acid b éo theo 2 con đường và 2 cách khác nhau Nguồn Acetyl- CoA trong bào tương Thoái hoá Amino acid tạo acetyl- CoA bào tương Oxy hoá AB tạo acetyl- CoA ty thể Pyruvate bào tương , sản phẩm của thoái hoá G chuyển thành acetyl- CoA trong ty thể Chuỗi pư Citrate- malate-pyruvate cung cấp acetate bào tương và giảm tổng hợp AB Hoạt hoá bởi Malonyl-CoA Nhóm Acetate được hoạt hoá để đi vào con đường tổng hợp acid béo nhờ Malonyl-CoA AB được tổng hợp từ những mẩu 2-Carbon: acetyl- CoA Acetate được hoạt hoá bằng cách chuyển sang malonyl-CoA Khử carboxyl của malonyl-CoA và sử dụng năng lượng của NADPH Chuỗi carbon kéo dài đến 16C Một số enzyme xúc tác cho chuỗi C có liên kết đôi và kéo dài thêm chuỗi C Acetyl- CoA Carboxylase "ACC enzyme" chuy ển acetate th ành AB Carboxyl ho á acetyl- CoA để tạo thành dạng malonyl-CoA kh ông đảo ngư ợc được . Bước chuyển quan trọng trong tổng hợp AB ACC s ử dụng bicarbonate and ATP ( v à biotin) Enzyme động vật là một polypeptide c ó 3 chức năng - mang biotin carboxyl, biotin carboxylase v à transcarboxylase Acetyl- CoA Carboxylase II ACC được kiểm soát chặt chẽ S ản phẩm Palmitoyl-CoA thi ên về monomers Phosphoryl ho á điều chỉnh hoạt hoá citrate v à s ự ức chế palmitoyl-CoA Ảnh hưởng của sự phosphoryl hoá Enz không phosphoryl hoá có ái lực thấp với citrate và được hoạt hoá với nồng độ citrate thấp Enz không phosphoryl hoá có ái lực cao với palm- CoA và cần nồng độ cao palm- CoA ức chế E Phosphoryl hoá có ái lực cao với citrate và cần nống độ cao citrate để hoạt hoá Enz Phosphoryl hoá có ái lực thấp với palm- CoA và bị ức chế ở nồng độ thấp palm- CoA Tổng hợp AB T ổng hợp AB nhờ một phức hợp enzym - multienzyme Dimer c ủa 250 kD polypeptides đa chức năng Vai tr ò của vị trí hoạt đông serin trên AT & MT C ơ chế xúc tác và vai trò của ACP B ước 3-6 được nhăc lại để kéo dài chuỗi Sự khác nhau  ( Tổng hợp và thoái hoá ) S ự tổng hợp gián tiếp thông qua liên kết với nhóm -SH c ủa acyl carrier proteins (so v ới -SH c ủa CoA ) T ổng hợp tại cytosol ; tho ái hoá tại ty thể Enzymes t ổng hợp là một polypeptide Sinh t ổng hợp cần NADPH/NADP + ; tho ái hoá cần NADH/NAD + Protein mang Acyl L à chất vận chuyển trung gian trong quá trình tổng hợp AB-ACP Ph át hiện bởi P. Roy Vagelos – l à 1 protein 77aa tìm thấy ở E.coli – c ó 1 phosphopantetheine L à một phân tử CoA lớn H ình so sánh ACP v à CoA Kéo dài chuỗi AB QU á trình kéo dài AB xảy ra trong ty thể và ER Eukaryotes th êm liên kêt đôi vào giữa chuỗi C và cần O 2 AB nhi ều liên kết đôi có trong thực vật hơn là ở động vật Kéo dài acid béo Kéo dài AB chưa bão hoà Điều hoà tổng hợp AB Malonyl-CoA b ất hoạt carnitine acyltransferase v à v ì vậy ức chế beta- oxi ho á Citrate ho ạt hoá acetyl- CoA carboxylase Acyl-CoAs ưc chế acetyl- CoA carboxylase Hormones điều hòa ACC Glucagon ho ạt hoá lipases/ ức chế ACC Insulin ức chế lipases/ ho ạt hoá ACC Sinh tổng hợp Lipid Con đường tổng hợp phụ thuộc loài Sphingolipids và triacylglycerols chỉ được tổng hợp ở eukaryotes Không tổng hợp PC, PI, sphingolipids , cholesterol ở E.coli Một số loài vi khuẩn sản xuất PC TH Triacylglycerol Tổng hợp Glycerolipid Phosphatidic acid l à chất tiền th ân để t ổng hợp các loại glycerolipids trong t ế bào có nhân PA được tạo thành từ DAG v à CDP-DAG Vai tr ò của CDP- choline v à CDP-ethanolamine trong t ổng hợp PC v à PE ở hình sau S ự trao đổi ethanolamine cho serine (*) TH phosphatidic acid TH PTethanolamin TH PT Choline Tổng hợp Cholesterol T ổng hợp Cholesterol bắt đầu bằng phản ứng TH mevalonate t ừ acetyl- CoA trong b ào tương B ước 1: Pư thiolase B ước 2: tạo HMG- CoA B ứơc 3: HMG- CoA reductase HMG- CoA reductase bi ến 6 đơn vị isopren thành squalen Điều hoà HMG- CoA Reductase Điều hoà Enz này là điều hoà khâu quan tr ọng trong quá trình TH Cholesterol 1) Phosphorylation by cAMP -dependent kinases inactivates the reductase 2) Thoaid ho á HMG- CoA reductase – c ó half-life l à 3hrs v à phụ thuộc nồng độ cholesterol 3) Bi ểu hiện Gene ( s ản phẩm mRNA) được kiểm soát bởi nồng độ cholesterol ức chế tổng hợp Cholesterol Merck v à câu chuyện Lovastatin HMG- CoA reductase có vai trò quan trong trong TH cholesterol Lovastatin ( mevinolin ) khoá HMG- CoA reductase và TH cholesterol Lovastatin là 1 lactone Trong cơ thể , lactone bị thuỷ phân thành mevinolinic acid, 1 chất cạnh tranh , ức chế Enz reductase Lipid vận chuyển & Lipoproteins Lipoproteins là các chất mang lipids của cơ thể Lipoprotein – l à một cụm lipids, th ường ở dạng màng monolayer, k ết hợp với apolipoprotein HDL, VLDL t ạo thành ở ER c ủa tế bào gan D ạng Chylomicrons ở ruột non LDL Kh ông t ạo thành trực tiếp mà từ VLDL Chức năng của Lipoproteins Chylomicrons ch ủ yếu mang triglycerides LDLs ch ất mang ester T ương quan lượng HDL v à LDL ảnh hưởng đến cholesterol v à sự hình thành mảng cholesterol v à c holesterol vữa xơ động mạch T ỷ lệ cholesterol/HDL r ất quan trọng : nếu lớn hơn 4.5 l à yếy tố nguy cơ cho bệnh tim mạch Giá trị for HDL, LDL Cholesterol: N ữ 157-167, nam 150-174 HDL: n ữ 52-55, nam 45 LDL: N ữ 100-106, nam 97-116 Tuy nhi ên tuỳ theo tuổi, l ượng cholesterol to àn phần tăng và HDLs c ó thể giảm , V í vậy thể dục và ăn kiêng là cần thiết ys T ập thể dục thường xuyên làm tằng HDLs v à chế độ ăn giảm béo tránh thịt đỏ làm giảm cholesterol huy ết thanh Lipoproteins trong tuần hoàn Tho ái hoá nhờ lipases Lipoprotein lipases thuỷ phân triglycerides từ lipoproteins, tạo lipoprotein nhỏ hơn và tăng tỷ trọng của nó trong mao mạch của cơ và tế bào mỡ Vì vậy chylomicrons và VLDL biến đổi dần thành IDL và sau đó là LDL, các chất này quay lại gan để lại được gửi tới tổ chức mỡ và tuyến thượng thận LDL Receptor Là 1 phưc hợp protein màng LDL gắn đoạn có N- tận N- nối với đoạn oligosaccharide Bất hoạt hay không có LDL receptors dẫn đến hypercholesterolemia: H/c tăng Cholesterol máu có tính gia đình Tổng hợp Bile Acids D ạng acid Carboxylic c ủa cholesterol Quan tr ọng cho tiêu hoá thức ăn đ ặc biệt dung dịch hoá chất béo Được tổng hợp từ cholesterol Cholic acid k ết hợp với taurine v à glycine để tạo taurocholic v à glycocholic acids Oxy hoá cholesterol