Bài giảng Miễn dịch học - Chương 6: Cytokin (CKs)

9/18/2020 1 Chương 6. Cytokin (CKs)  Là nhóm các polypeptide hoặc protein có trọng lượng phân tử thấp được tiết ra bởi các tế bào miễn dịch đã hoạt hóa hoặc tế bào tiết (matrix cell).  Có hoạt tính cao và đảm nhận nhiều chức năng khác nhau.  Chức năng chính là làm trung gian điều hòa các đáp ứng miễn dịch và các phản ứng viêm.  Tham gia vào quá trình dẫn truyền thông tin tê bào. 9/18/2020 2 Một số tính chất chung của cytokin  Hầu hết cytokin là các polypeptides hay glycoprotein có trọng lượng phân từ thấp (8~80 kDa), và là các monomer.  Cytokines tự nhiên được tiết bởi các tế bào đã hoạt hóa.  Một loại cytokin có thể được tiết bởi nhiều tế bảo khác nhau và một loại tế bào có thể tiết được nhiều loại cytokin khác nhau.  Để khởi đầu phản ứng, cytokin phải gắn vào các thụ thể màng đặc hiệu trên tế bào đích.  Hiệu quả hoạt động của cytokine thường có tính đa hướng (pleiotropism), dư thừa (redundant), hiệp lực (synergy), đối lập (antagonism) và tạo ra mạng lưới cytokin (cytokine network).  Cytokin hoạt động trên tế bào đích thông qua các cách thức; cận tiết (paracrine), tự tiết (autocrine) và nội tiết (endocrine) Autocrine Endocrine Blood circulation Paracrine 9/18/2020 3 9/18/2020 4  Interleukin, IL  Interferon , IFN  Tumor necrosis factor, TNF  Colony stimulating factor, CSF  Chemokine  Transforming growth factor, TGF Phân loại cytokin  Là các cytokin được tiết bởi các tế bào bạch cầu (leukocyte), chúng có khả năng hoạt động như các phân tử tín hiệu giữa quần thể tế bào bạch cầu khác nhau . Interleukin (IL) 9/18/2020 5 Là nhóm các phân tử glycoprotein sinh ra ở tế bào người cũng như các động vật khác sau khi bị nhiễm virus và tiếp xúc với các tác nhân kích thích khác nhau. Interferon (IFN) 9/18/2020 6 Loại IFN Lớp (Type) Nguồn gốc Chức năng chính IFN- Type I Tế bào bạch cầu Kháng virus, điều hòa miễn dịch IFN- Nguyên bào sợi Kháng u IFN- Type II Th1,NK Kháng virus yếu, điều hòa miễn dịch mạnh và kháng u IFN- Type III Ngăn chặn sự xâm nhiễm của virus Phân lớp Interferon IFN lớp I ức chế sự tái bản virus virus Viral replication Induction of “antiviral state” IFN- Induction of enzymes that block viral replication Potent stimulus nucleus nucleus Virus infected cells Nearby uninfected cell 9/18/2020 7 Các TNF được biết đến đầu tiên như là các nhân tố kháng u chọn lọc, tuy nhiên cho đến ngày nay đã khám phá ra nhiều cơ chế hoạt động của nó.  TNF- được tạo ra chủ yếu bởi các đại thực bào (macrophage) và các tế bào bạch cầu đơn nhân (monocyte) được kích hoạt bởi LPS.  TNF-(lymphotoxin, LT) được tạo ra chủ yếu bởi Th0 và Th1 đã hoạt hóa. Nhân tố gây hoại tử u (Tumor Necrosis Factor – TNF) Hoạt tính sinh học của TNF  Kích thích tập trung tế bào trung tính và tế bào mono đến nơi nhiễm trùng và hoạt hóa những tế bào này để tiêu diệt vi khuẩn.  TNF còn khởi động cái chết lập trình (apotosis) đối với một số tế bào.  Khi nhiễm trùng nặng, TNF được sản xuất với lượng lớn và gây nên những triệu chứng lâm sàng toàn thân cùng với các tổn thương giải phẫu bệnh. Nếu sự kích thích sản xuất TNF đủ mạnh thì nó có thể gây ra sản xuất thừa TNF và lượng này sẽ tràn vào máu để đến gây ra các tác động ở xa vị trí nhiễm trùng giống như một hormon. Các tác động toàn thân của TNF bao gồm: • TNF tác động lên vùng dưới đồi để gây ra sốt, do đó người ta gọi nó là chất gây sốt nội sinh (để phân biệt với LPS là chất gây sốt ngoại sinh). Sốt xảy ra do TNF (và cả IL-1) được thực hiện qua trung gian của sinh tổng hợp prostaglandin. Do vậy, các chất kháng prostaglandin có thể giảm sốt do TNF và IL-1. 9/18/2020 8 • TNF tác động lên tế bào gan làm tăng tổng hợp protein huyết thanh. Những protein huyết tương do gan sản xuất dưới tác động của TNF, IL- 1 và IL-6 tạo nên đáp ứng pha cấp của phản ứng viêm. • Sự sản xuất TNF kéo dài gây ra tiêu hao tế bào cơ và mỡ và cuối cùng dẫn đến suy kiệt. • Khi một lượng lớn TNF được sản xuất thì khả năng co cơ tim và cơ trơn thành mạch bị ức chế gây ra tụt huyết áp và đôi khi cả sốc. • TNF gây ra huyết khối nội mạch do tế bào nội mô mất tính chất chống đông bình thường. TNF kích thích tế bào nội mô bộc lộ yếu tố mô là một chất hoạt hóa đông máu mạnh. • Lượng TNF lớn lưu thông trong máu còn có thể gây ra rối loạn chuyển hóa, cụ thể là hạ đường huyết do tăng tiêu thụ đường nhưng gan không bù lại được. 9/18/2020 9 Các cytokine kích thích quá trình tăng trưởng và biệt hóa của tế bào gốc tạo máu hoặc các tế bào mầm khác nhau  Multi-CSF (IL-3)  Granulocyte macrophage-CSF(GM-CSF)  Monocyte-CSF(M-CSF)  Granulocyte-CSF(G-CSF)  Stem cell factor(SCF)  Erythropoietin (EPO) Nhân tố kích thích mở rộng (Colony-Stimulating Factor– CSF) 9/18/2020 10 Chemokine là các cytokine có khả năng dẫn dụ bạch cầu đơn nhân (monocyte), bạch cầu có hạt (granulocyte) và các tế bào lympho (lymphocyte) trong máu đến các vị trí tham gia phản ứng viêm (inflammation). Chemokine  CXC chemokines (α subgroup):IL-8  CC chemokines (β subgroup):MCP-1  C chemokines (γ subgroup)  CX3C chemokines (δ subgroup) *C: cysteine; X: amino acid bất kỳ Phân lớp chemokine 9/18/2020 11 9/18/2020 12 Đây là các cytokine có khả năng kích thích sự sinh trưởng của các tế bào đích.  Transforming growth factor- (TGF- )  Nhân tố tăng trưởng biểu mô (Epithelia growth factor - EGF)  Nhân tố tăng trưởng nội mô mạch (Vascular endothelial cell growth factor - VEGF)  Nhân tố tăng trưởng nguyên bào sợi (Fibroblastic growth factor - FGF) Nhân tố tăng cường sinh trưởng (Transforming Growth Factor– TGF) 9/18/2020 13  Type I cytokine receptors  Type II cytokine receptors  Ig superfamily  TNF receptors  Seven-transmembrane -helical receptors Thụ thể cytokin (CRs): Thụ thể màng 9/18/2020 14 -S-S- -S-S- -S-S- C C C C C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2 G protein Ig superfamily Type I cytokine-R Type II cytokine-R TNF-R Chemokine-R IL-1 M- CSF C- kit IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM GM-CSF G-CSF EPO IFN- IFN- IFN- IL-10 TNF- TNF- CD40L NGF FASL IL-8 RANTES MIP-1 PF4 WSXWS Conserved cycteins Thụ thể cytokin (CRs): Thụ thể hòa tan