Bài giảng Miễn dịch học - Chương 2: Các thành phần của hệ miễn dịch

9/18/2020 1 Chương 2. Các thành phần của hệ miễn dịch  Các cơ quan tham gia quá trình đáp ứng miễn dịch đặc hiệu gọi là cơ quan miễn dịch hay cơ quan lympho  Cơ quan miễn dịch có nhiệm vụ sản sinh, duy trì, huấn luyện, biệt hóa và điều khiển hoạt động của các tế bào lympho.  Cơ quan lympho gồm 02 loại; • Cơ quan lympho trung ương: là nơi mà tế bào lympho lần đầu tiên thể hiện thụ thể kháng nguyên và trưởng thành về mặt chức năng. Cơ quan này bao gồm tuỷ xương, nơi sản xuất ra toàn bộ tế bào lymphô, và tuyến ức, nơi tế bào T trưởng thành và đạt đến giai đoạn phát triển chức năng đầy đủ • Cơ quan lympho ngoại biên: là nơi xảy ra đáp ứng của tế bào lympho với kháng nguyên lạ. Cơ quan này bao gồm hạch bạch huyết, lách, hệ thống miễn dịch da và hệ thống miễn dịch niêm mạc. Các cơ quan của hệ miễn dịch 9/18/2020 2 Cơ quan lympho ngoại biên Lách Cơ quan Lympho Cơ quan lympho trung ương Tuyến ức Tủy xương Hạch bạch huyết Hệ thống MD niêm mạc Hệ thống MD da  Các cơ quan lympho trung ương xuất hiện sớm trong đời sống của phôi  Hoạt động của chúng không cần sự có mặt của kháng nguyên.  Chúng có nhiệm vụ biệt hoá nhiều loại tế bào máu khác nhau trong đó có tế bào gốc lympho thành lympho B, T chín và tế bào NK.  Các tế bào lympho sau khi rời khỏi cơ quan lympho trung ương sẽ không quay trở lại đây nữa.  Gồm có: Tủy xương, Tuyến ức và túi fabricius (ở các loài chim). Các cơ quan Lympho trung ương 9/18/2020 3 Tủy xương (Bone marrow) 9/18/2020 4 Tủy xương (Bone marow)  Ở người trưởng thành, tuỷ xương là nơi sản sinh tất cả các tế bào máu lưu động kể cả tế bào lympho non.  Trong quá trình phát triển bào thai quá trình tạo máu xuất hiện đầu tiên trong các đảo máu của túi phôi và trong nhu mô cạnh động mạch chủ và sau đó thì tại gan và lách.  Chức năng này được chuyển giao dần dần cho tuỷ xương và đặc biệt là các xương dẹt chủ yếu là xương ức, đốt sống, xương chậu và xương sườn.  Tuỷ đỏ được tìm thấy trong một cấu tạo lưới dạng mô xốp nằm giữa các bè dài. Khoảng không giữa các cấu tạo này được làm đầy bởi tế bào mỡ, nguyên bào sợi, và tế bào tiền thân của tế bào máu.  Những tế bào tiền thân này sẽ phát triển đến trưởng thành và đi ra khỏi tuỷ qua một hệ thống dày đặc các xoang mạch để vào hệ tuần hoàn.  Khi tuỷ xương bị tổn thương, hoặc khi có các nhu cầu tạo nhiều tế bào máu mới thì gan và lách cũng được huy động để làm chức năng tạo máu  Tất cả tế bào máu đều xuất phát từ một loại tế bào gọi là tế bào mầm, những tế bào này rồi sẽ phân hoá để tạo ra nhiều dòng tế bào máu khác nhau.  Tế bào mầm không có các dấu ấn của tế bào biệt hoá và thay vào đó là 2 protein màng có tên là CD34 và kháng nguyên-1 của tế bào mầm (Sca-1), những dấu ấn này dùng để nhận diện và làm giàu tế bào mầm từ các hỗn dịch tuỷ xương.  Sự tăng sinh và trưởng thành của tế bào máu tiền thân trong tuỷ xương được kích thích bởi các cytokin.  Các cytokin tạo máu được sản xuất bởi tế bào đệm và đại thực bào trong tuỷ xương hoặc tế bào T được kháng nguyên kích thích hoặc các đại thực bào bị cytokin hay vi sinh vật kích thích.  Ngoài ra tuỷ xương còn chứa nhiều Z tương bào sản xuất kháng thể, chúng được tạo ra trong mô lymphô ngoại biên (do sự kích thích của kháng nguyên lên tế bào B) và di chuyển vào tuỷ xương, chúng sẽ sống ở đây và sản xuất kháng thể trong nhiều năm 9/18/2020 5 Pluripotent: Đa năng Hematopoiesis: Sự tạo máu Myeloid: Dạng tủy Platelet: Tiểu cầu Erythrocyte: Hồng cầu Dendritic: phân nhánh Sơ đồ hoạt động biệt hóa các tế bào máu 9/18/2020 6 Tuyến ức (Thymus) 9/18/2020 7 Tuyến ức (Thymus)  Tuyến ức là một cơ quan có hai thuỳ nằm ở trung thất trước. Mỗi thuỳ được phân chia thành nhiều tiểu thuỳ ngăn cách nhau bởi các vách sợi và mỗi tiểu thuỳ có vùng vỏ bên ngoài và vùng tuỷ bên trong.  Vùng tuỷ chứa dày đặc tế bào lympho T. Rải rác trong tuyến ức là các tế bào biểu mô không phải lymphô (đó là những tế bào có nhiều bào tương), đại thực bào có nguồn gốc tuỷ xương và tế bào hình sao.  Một số tế bào hình sao trong tuyến ức có mang các dấu ấn như CD8α là dấu ấn đặc trưng của tế bào lympho nên được gọi là tế bào hình sao dạng lympho để phân biệt với tế bào hình sao dạng tuỷ.  Ở vùng tuỷ có những cấu trúc gọi là tiểu thể Hassall được cấu tạo bởi những vòng xoắn tế bào biểu mô mà có lẽ là vết tích của các tế bào thoái hoá.  Tuyến ức được hình thành trong quá trình lõm vào của ngoại bì (ectoderm) trong thời kỳ bào thai để tạo nên cổ và ngực.  Tế bào T non đi vào vỏ tuyến ức qua hệ thống mạch máu, trưởng thành ở vùng vỏ rồi di cư qua vùng tuỷ và ra khỏi tuyến ức để vào máu và mô lympho ngoại biên  Chức năng tạo lympho: Tế bào tuyến ức được hình thành từ lớp biểu mô của tuyến ức và từ các tế bào nguồn chuyển đến từ tủy xương. Dưới sự tác động của các yếu tố nội tiết các tế bào này trở thành một dòng tế bào có chức năng riêng gọi là tến bào lympho phụ thuộc tuyến ức hay Lympho T.  Chức năng nội tiết: Tuyến ức tiết ra các hormon như Thymosin 1, Thymosin 4, Thymulin, Thymopoietin tham gia vào quá trình kích thích tạo lympho và quá trình biệt hóa của lympho T.  Chức năng miễn dịch: Tuyến ức là cơ quan có thẩm quyền miễn dịch của cơ thể, là nơi diễn ra quá trình phát triển, biệt hóa chọn lọc tế bào lympho T. Chức năng của tuyến ức 9/18/2020 8  Hoạt đông tại tuyến ức: • Chuyển hóa tế bào lympho chưa biệt hóa thành tế bào lympho T có thụ thể với kháng nguyên (TCR-T cell receptor) tại vùng vỏ. • Trên bề mặt các tế bào Lympho dần xuất hiện các dấu ấn màng CD (Cluster of Differentiation) như CD2, CD4, CD8, chúng có vai trò quan trọng trong việc nhận diện và trình diện kháng nguyên • Khi xuất hiện đầy đủ các CD trên bề mặt, lympho chưa biệt hóa trở thành lympho chín. • Chọn lọc dương: chỉ cho phép những tế bào mang 02 đặc tính sau tồn tại và phát triển; Không nhận biết thành phần của bản thân là kháng nguyên; nhận biết được các phân tử MHC của bản thân. • Chọn lọc âm: tất cả các tế bào lympho qua tuyến ức không đạt được 02 đặc tính đó sẽ bị hủy bỏ tại tuyến theo chương trình (apoptosis) • Chỉ còn 5% tế bào lympho T chín rời khỏi tuyến ức. Các hoạt động chính của tuyến ức  Hoạt đông ở xa tuyến ức: • Tế bào tuyến ức còn có khả năng tiết ra các yếu tố dịch thể như Thymosin, Thymulin, Thymopoietin theo máu và thể dịch đến các cơ quan lympho ngoại vi. • Tại các vùng phụ thuộc tuyến ức, ở đó các yếu tố dịch thể này tác động đến các tế bào lympho T cư trú để hoàn tất quá trình biệt hóa của chúng. 9/18/2020 9 Túi Fabricius (Bursa of Fabricius )  Túi Fabricius chỉ có ở các loài chim, không có ở người và động vật có vú.  Tùy từng loài, giai đoạn phát triển mà có kích thước khác nhau. Ở gà 2-3 tuần tuồi túi to bằng hạt lạc, hoạt động mạnh nhất lúc 3 tháng tuổi sau đó teo dần từ tháng thứ 4 và biến mất hoàn toàn ở tháng 11-12.  Giống như tuyến ức, túi Fabricius cũng có cấu tạo dạng lympho biểu mô, quá trình biệt hóa diễn ra ở đây không bị ảnh hưởng bởi các kích thích bên ngoài.  Túi Fabricius có cuống thông với trực tràng, chứa các nang lypmpho gồm 02 vùng; vùng vỏ và vùng tủy.  Tại đây các nguyên bào lympho được biệt hóa thành các tế bào lympho chín với các dấu ấn màng CD19, CD20 và thụ thể của lympho B.  Lympho B chín sẽ đi vào máu, đến cư trú tại vùng không phụ thuộc tuyến ức của cơ quan lympho ngoại vi.  Trước đây người ta cho rằng túi Fabricius ở người do cac cơ quan tương đương đảm nhận như ruột thừa, hạch amidan, nang lypmpho đường hô hậpNgày nay đã chứng minh được nơi biệt hóa tế bào lypmpho B là tủy xương. Túi Fabricius (Bursa of Fabricius ) 9/18/2020 10  Là nơi tiếp nhận, cư trú chủ yếu của các tế bào lympho B, lympho T, đại thực bào.  Nơi tiếp nhận thông tin kháng nguyên do tế bào trình diện kháng nguyên đem đến.  Nơi các tế bào lympho biệt hóa sản xuất kháng thể đặc hiệu tương ứng.  Gồm có: Hạch bạch huyết, lách, cơ quan miễn dịch da và niêm mạc. Các cơ quan Lympho ngoại biên Hạch bạch huyết (Lympho nodes)  Hạch bạch huyết hay hạch lympho là những cơ quan nhỏ dạng nốt của mô lympho được tìm thấy dọc theo hệ thống bạch mạch ở khắp cơ thể.  Hạch được bao bọc bởi vỏ liên kết, bên trong chứa các tế bào lympho.  Hạch tập trung thành đám hạch tại chỗ giao nhau của mạch bạch huyết (cổ, nách, bẹn) hay cửa ngõ vào các cơ quan (hạch rốn thận, màng treo ruột). 9/18/2020 11 Cấu tạo của hạch bạch huyết Dải cơ Mạch bạch huyết đi ra Mạch bạch huyết đi vào Nang vỏ Tĩnh mạch và động mạch Mao mạch Hạch lympho chia làm nhiều thùy, mỗi thùy chia làm 03 vùng liên tiếp  Vùng vỏ nông: Là nơi tập trung các tế bào lympho B,các tế bào này phân bố dày, nằm sát nhau tạo ra các nang lympho. Trước khi có sự kích thích kháng nguyên các nang này gọi là nang nguyên phát. Vùng này không phụ thuộc tuyến ức.  Vùng vỏ sâu: Nằm ở khoảng giữa của hạch gồm các tế bào lympho T và đại thực bào. Các tế bào lympho T sau khi nhận được thông tin của kháng nguyên chúng được biệt hóa thành lympho T mẫn cảm. Vùng này phụ thuộc tuyến ức.  Vùng tủy: Nằm ở trong cùng gồm các tế bào Lympho B, T, tương bào, đại thực bào...  Sự phân cách về mặt giải phẫu của tế bào T và B là nhằm đảm bảo cho mỗi tế bào được tiếp xúc trực tiếp với tế bào trình diện kháng nguyên thích hợp (tế bào T thì tiếp xúc với tế bào hình sao, tế bào B thì với tế bào hình sao vùng nang). Đồng thời giúp cho các quần thể tế bào T và B được giữ riêng rẽ nhau cho đến khi cần tương tác để thực hiện chức năng. 9/18/2020 12  Sự chia tách về mặt giải phẫu của các loại tế bào lympho trong hạch bạch huyết là quá trình phụ thuộc vào cytokin.  Tế bào lympho T và B nguyên vẹn được đưa vào hạch qua động mạch. Những tế bào này đi vào vùng đệm của hạch qua một loại mạch máu đặc biệt gọi là tiểu tĩnh mạch giàu nội mô nằm ở vùng vỏ.  Tế bào T nguyên vẹn có mang một thụ thể dành cho một cytokin hấp dẫn hoá học gọi là chemokin; thụ thể này có tên là CCR7. CCR7 chỉ nhận diện những chemokin được sản xuất trong vùng tế bào T của hạch bạch huyết, và những chemokin này có chức năng thu hút tế bào T nguyên vẹn vào vùng tế bào T này.  Tế bào hình sao cũng mang CCR7, và đó là lý do vì sao chúng di cư vào cùng một nơi với tế bào T nguyên vẹn trong hạch.  Tế bào B nguyên vẹn mang thụ thể của một chemokin khác là CXCR5 có chức năng nhận diện một chemokin chỉ được sản xuất trong nang. Vì thế mà tế bào B được thu hút vào nang là vùng của tế bào B trong hạch bạch huyết.  Có một chemokin khác có tên là lymphotoxin có khả năng kích thích sự sản xuất chemokin ở các vùng khác nhau trong hạch, nhất là vùng nang 9/18/2020 13 Chức năng của hạch lympho  Là nơi cư trú của tế bào lympho B, T chín  Nhận các kháng nguyên từ mạch bạch huyết đưa đến  Là nơi sản xuất các kháng thể đặc hiệu: Kháng thể tế bào và kháng thể dịch thể  Kháng thể đặc hiệu sau đó rời hạch theo dịch bạch huyết, rồi vào máu đi khắp cơ thể. 9/18/2020 14  Kháng nguyên được vận chuyển đến hạch chủ yếu qua hệ thống bạch mạch. Hệ bạch mạch đảm trách chức năng thu thập và vận chuyển kháng nguyên từ nơi xâm nhập đến hạch bạch huyết.  Da, biểu mô và những cơ quan có nhu mô chứa rất nhiều mao mạch bạch huyết là nơi để hấp thụ và vận chuyển dịch gian bào (thoát ra từ bào tương) đi khỏi các nơi này.  Dịch gian bào được hấp thụ vào được gọi là bạch huyết, nó sẽ di chuyển dần qua các mao mạch lớn hơn để cuối cùng đổ vào một mạch bạch huyết lớn nhất gọi là ống ngực.  Bạch huyết từ ống ngực được đổ vào tĩnh mạch chủ trên để trở lại hệ tuần hoàn. Mỗi ngày có nhiều lít bạch huyết được đổ vào hệ tuần hoàn, do đó tắc hệ bạch mạch sẽ nhanh chóng dẫn đến phù ở các mô.  Vi sinh vật thường xâm nhập vào cơ thể qua da, đường tiêu hoá và hô hấp. Tất cả các mô này đều được bao phủ bởi một lớp biểu mô chứa nhiều tế bào hình sao. Tế bào hình sao bắt giữ kháng nguyên vi sinh vật và di chuyển vào bạch mạch Mạch bạch huyết (Bạch mạch) 9/18/2020 15 Lách (Spleen) Primary follicle: nang khởi nguyên Marginal zone: vùng viền Periarterial: Quanh động mạch Germinal center: trung tâm mầm Trabecula: dải cơ Vascular sinusoid: mạch hình sin Red pulp: Tủy đỏ White pulp: tủy trắng 9/18/2020 16  Lách là cơ quan nằm trong tuần hoàn máu, nằm trong ổ bụng, vùng hạ sườn trái.  Khi đi vào lách động mạch chia nhiều nhánh nhỏ dần; các nhánh này được bao bọc và nâng đỡ bởi các bè sợi.  Các tiểu động mạch nhỏ được bao bọc bởi tế bào lympho, đó là vùng tế bào T của lách gọi là tấm lymphô quanh tiểu động mạch.  Các nang lympho (một số có trung tâm mầm) được gắn liền với vùng tế bào T giống như trong hạch, đây là vùng tế bào B.  Các nang này được bao bọc bởi một vòng tế bào lymphô và đại thực bào gọi là vùng viền. Những mô dày đặc tế bào lympho này tạo nên mô lách trắng.  Các tiểu động mạch cuối cùng đổ vào các xoang mạch nằm rải rác trong lách. Các xoang này chứa chủ yếu là hồng cầu, đại thực bào, tế bào hình sao, một ít tế bào lympho và tương bào. Các xoang này tạo nên mô tuỷ đỏ của lách  Từ các xoang máu sẽ đổ về tĩnh mạch lách sau đó đi khỏi lách qua hệ thống tuần hoàn. Chức năng của lách  Lách là một cơ quan lọc máu quan trọng  Các đại thực bào trong mô lách đỏ chịu trách nhiệm làm sạch các vi sinh vật và vật lạ khác có trong máu  Là nơi chủ yếu để thực hiện việc thực bào các vi sinh vật đã được gắn kháng thể (tức là đã opsonin hoá).  Là nơi cư trú của các tế bào lympho B, T  Nhận kháng nguyên vào cơ thể bằng đường tĩnh mạch  Là nơi sản xuất kháng thể đặc hiệu 9/18/2020 17 9/18/2020 18 Hệ thống miễn dịch da  Da là cơ quan rộng nhất trong cơ thể tạo nên hàng rào vật lý quan trọng nhất ngăn cách cơ thể với vi sinh vật và các vật lạ của môi trường bên ngoài.  Da có chứa một hệ thống miễn dịch được chuyên môn hoá bao gồm tế bào lympho và tế bào trình diện kháng nguyên.  Da còn là một bộ phận tích cực của hệ thống bảo vệ cơ thể có khả năng tạo ra phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch tại chỗ.  Quần thể tế bào chính trong lớp biểu mô bao gồm tế bào sừng (keratinocyte), tế bào hắc tố (melanocyte), tế bào Langerhans biểu mô và tế bào T trong biểu mô (intraepithelial T cell). 9/18/2020 19  Tế bào sừng và tế bào hắc tố không có vai trò quan trọng trong miễn dịch thu được, mặc dù tế bào sừng có thể sản xuất nhiều cytokin đóng góp cho phản ứng miễn dịch bẩm sinh và phản ứng viêm ở da.  Tế bào Langerhans nằm ở phía trên lớp màng căn bản của biểu mô, đây là những tế bào hình sao chưa trưởng thành của hệ thống miễn dịch da.  Tế bào Langerhans tạo nên một mạng lưới gần như liên tục cho phép bắt giữ hầu như toàn bộ những kháng nguyên nào xâm nhập vào cơ thể qua da.  Khi bị kích thích bởi các cytokin tiền viêm, tế bào Langerhans sẽ co các sợi tua của mình lại, mất tính kết dính với tế bào biểu mô và di chuyển vào lớp bì. Sau đó chúng theo đường bạch mạch trở về các hạch bạch huyết.  Tế bào lympho trong biểu mô chiếm chỉ 2% tế bào lympho liên quan đến da (số tế bào lympho còn lại nằm ở lớp bì), và chúng đa số là tế bào T CD8+.  Lớp bì có chứa tế bào lympho T (cả CD4+ và CD8+), chủ yếu ở xung quanh các mạch máu, và rải rác trong lớp bì là đại thực bào. Hệ thống miễn dịch niêm mạc  Trong lớp niêm mạc của hệ tiêu hoá và hô hấp tập trung nhiều tế bào lympho và và tế bào trình diện kháng nguyên có vai trò khởi động đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên đường tiêu hoá và hô hấp.  Những hiểu biết về miễn dịch niêm mạc dựa chủ yếu vào những nghiên cứu ở đường tiêu hoá, còn những hiểu biết về miễn dịch niêm mạc hô hấp thì rất ít.  Trong niêm mạc của đường tiêu hoá, rất nhiều tế bào lympho tập trung ở ba khu vực: trong lớp biểu mô, phân tán rộng rãi ở các lamina propria, và ở những tấm Peyer (tức là những lamina propria được tổ chức lại).  Tế bào tại mỗi khu vực có đặc điểm kiểu hình và chức năng khác nhau. 9/18/2020 20 Mô lympho niêm mạc  Là là các mô lympho không có vỏ liên kết bao bọc  Nằm rải rác trên niêm mạc: đường tiêu hóa, hô hấp, sinh dục, tiết niệu..  Mô lympho niêm mạc được phân làm 02 loại; • Mô lympho niêm mạc tập trung: các tế bào lympho tạo thành nang lympho dưới niêm mạc, mỗi nang gồm có các tế bào lympho B có chứa các phân tử IgA bề mặt (SIgA), các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), xung quanh có các tế bào lympho TCD4, đại thực bào nằm rải rác. • Mô lympho niêm mạc phân tán: Đó là các tế bào Lympho B,T và tương bào tiết IgA nằm rải rác dưới niêm mạc và trong gian bào của toàn bộ niêm mạc. 9/18/2020 21  Đa số lymphô trong biểu mô là tế bào T. Ở người, phần lớn những tế bào này là CD8+.  Các lamina propria trong đường tiêu hoá chứa nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm lymphô T, mà đa số là CD4+, có kiểu hình của tế bào hoạt hoá. Lamina propria còn chứa nhiều tế bào B hoạt hoá và tương bào cũng như đại thực bào, tế bào hình sao, tế bào ái toan và dưỡng bào (tế bào mast).  Bên cạnh những tế bào lymphô nằm rải rác khắp nơi trong niêm mạc ruột, hệ thống miễn dịch niêm mạc còn chứa những mô lymphô được tổ chức hoá, mà nổi bật nhất là các tấm Peyer của ruột non.  Cũng giống như các nang lymphô ở lách và hạch, vùng trung tâm của những nang niêm mạc này là vùng giàu tế bào B. Các tấm Peyer còn chứa một lượng nhỏ tế bào T CD4+, chủ yếu là nằm ở vùng liên nang.  Các nang giống như tấm Peyer hiện diện rất nhiều trong ruột thừa, hạch hạnh nhân ở cổ; còn trong đường tiêu hoá và hô hấp thì ít hơn. Các tế bào chủ yếu của hệ thống miễn dịch  Đáp ứng miễn dịch thu được phát triển qua nhiều bước liên tục nhau mà trong mỗi bước cần đến tính chất đặc biệt khác nhau của tế bào và mô miễn dịch.  Tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch thu được bao gồm: • Các lympho bào đặc hiệu kháng nguyên; Lympho B, T, NK • Tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen Presenting Cells - APC); Tế bào trình diện kháng nguyên được chuyên môn hoá cao nhất là tế bào hình sao (dendritic). • Các loại tế bào hiệu quả: Sự hoạt hoá tế bào lympho bởi kháng nguyên dẫn đến sự hình thành nhiều cơ chế loại bỏ kháng nguyên bởi các loại tế bào khác nhau. 9/18/2020 22 Tế bào Lympho  Là loại tế bào duy nhất trong cơ thể có khả năng nhận diện một cách đặc hiệu và phân biệt được các quyết định kháng nguyên. Chịu trách nhiệm về tính đặc hiệu và tính nhớ miễn dịch  Các tế bào lymphô nguyên vẹn, tức là các lymphô bào chưa từng tiếp xúc với kháng nguyên được gọi là tế bào lymphô nhỏ. Tế bào có đường kính 8-10μm, có nhân lớn, với chất nhiễm sắc đậm đặc và một vành bào tương mỏng chứa ti thể, ribosome và lysosome, nhưng không có các tiểu cơ quan chuyên môn hoá.  Khi có kích thích, lympho bào trở nên lớn hơn (đường kính 10-12μm), có nhiều bào tương hơn, có tiểu cơ quan và gia tăng lượng RNA bào tương; lúc này nó được gọi là tế bào lympho lớn, hay nguyên bào lympho. 9/18/2020 23 9/18/2020 24  Tế bào lympho bao gồm nhiều tiểu quần thể khác nhau khác biệt về chức năng, về sản phẩm protein nhưng không phân biệt được về hình thái  Tế bào B là tế bào sản xuất kháng thể.  Tế bào T là tế bào trung gian của miễn dịch tế bào, gồm hai tiểu quần thể chính là tế bào T giúp đỡ (Helper T cells) và tế bào T gây độc (cytotoxic T cell)  Cả hai tế bào B và T đều có thụ thể kháng nguyên phân bố theo dòng (Clone), có nghĩa là những dòng của những tế bào này mang tính đặc hiệu kháng nguyên khác nhau, các tế bào trong mỗi dòng thì có thụ thể giống nhau nhưng khác với thụ thể trên tế bào của dòng khác.  Gen mã hoá cho thụ thể kháng nguyên được hình thành bởi sự tái tổ hợp của các đoạn DNA trong suốt thời kỳ phát triển của các tế bào, điều này đã dẫn đến hình thành một kho chứa rất đa dạng của tế bào lympho.  Tế bào giết tự nhiên (NK cells ) là quần thể thứ ba của lympho bào, có thụ thể khác với tế bào B và T và chức năng chủ yếu là trong miễn dịch bẩm sinh.  Protein màng tế bào lympho có thể xem như là các dấu ấn kiểu hình (phenotypic marker) để phân biệt các quần thể lymphô với chức năng khác nhau. 9/18/2020 25 Sự trưởng thành của tế bào lympho Những tế bào trưởng thành chưa tiếp xúc với kháng nguyên được gọi là tế bào lympho nguyên vẹn, chúng làm nhiệm vụ nhận diện kháng nguyên và tạo ra đáp ứng miễn dịch thu được. Sự hoạt hóa của tế bào lympho 9/18/2020 26 Trong đáp ứng miễn dịch thu được, tế bào lympho nguyên vẹn được hoạt hoá bởi kháng nguyên hoặc những kích thích khác để biệt hoá thành tế bào hiệu quả hoặc tế bào nhớ. Quá trình này trải qua một loạt các bước nối tiếp nhau. 1. Sinh tổng hợp protein mới Ngay sau khi được kích thích, tế bào lympho bắt đầu sao chép các gen mà trước đây vốn yên lặng và tổng hợp một loạt các protein mới. Những protein này gồm: • Các cytokin (trong tế bào T) là chất kích thích sự phát triển và biệt hoá của chính tế bào lympho và các tế bào hiệu quả khác. • Các thụ thể cytokin làm cho tế bào lymphô đáp ứng tốt hơn với cytokin. • Nhiều protein khác tham gia vào việc sao chép gen và phân chia tế bào 2. Tăng sinh tế bào • Khi đáp ứng với kháng nguyên và các yếu tố tăng trưởng, các tế bào lympho đặc hiệu kháng nguyên sẽ chuyển sang thời kỳ phân bào và tạo nên sự tăng sinh mạnh mẽ đối với dòng tế bào đặc hiệu kháng nguyên, hiện tượng này được gọi là phát triển dòng (clonal expansion). • Trong một số trường hợp nhiễm trùng virus cấp, số lượng tế bào T đặc hiệu virus có thể tăng lên 50.000 lần. 9/18/2020 27 3. Sự biệt hoá thành tế bào hiệu quả Một số tế bào lympho được kháng nguyên kích thích sẽ biệt hoá thành tế bào hiệu quả có chức năng loại bỏ kháng nguyên. • Các tế bào T giúp đỡ sau khi biệt hoá sẽ mang trên bề mặt những phân tử protein dùng để tương tác với các đầu nối tương ứng (ligand) trên các tế bào khác (như đại thực bào, tế bào B), đồng thời chúng cũng tiết các cytokin để hoạt hoá các tế bào khác. • Tế bào T gây độc sau khi biệt hoá sẽ mang những hạt chứa các protein có thể giết virus và tế bào ung thư. • Lympho bào B được biệt hoá thành những tế bào sản xuất và bài tiết kháng thể. Một số các tế bào tiết kháng thể này được nhận diện là tương bào (plasma cell). Chúng có nhân đặc biệt, bào tương lớn và chứa mạng lưới nội bào dày đặc, mang nhiều hạt; đây chính là nơi tổng hợp kháng thể, protein màng và protein tiết. 4. Sự biệt hoá thành tế bào nhớ • Một số tế bào lympho B và T được biệt hoá thành tế bào nhớ có chức năng tạo ra đáp ứng miễn dịch nhanh, mạnh hơn khi tiếp xúc lại với kháng nguyên lần thứ hai trở đi. Chúng có thể tồn tại một cách yên lặng trong nhiều năm sau khi kháng nguyên được loại bỏ. • Tế bào nhớ có mang trên bề mặt những protein giúp phân biệt chúng với tế bào nguyên vẹn và tế bào hiệu quả mới được hoạt hoá. • Tế bào B nhớ thể hiện một số lớp (tức isotyp) Ig màng như IgG, IgE, hoặc IgA. Đây là kết quả của quá trình chuyển đổi (switch) isotyp vì tế bào B nguyên vẹn chỉ có IgM và IgD. • Tế bào T nhớ mang nhiều phân tử kết dính (adhesion molecule) hơn so với tế bào T nguyên vẹn, ví dụ integrin, CD44 là những phân tử thúc đẩy sự di chuyển của tế bào nhớ đến nơi nhiễm trùng. 9/18/2020 28 • Quần thể lympho T = tiểu quần thể Th (T helper) + Tc (T Cytotoxin) + Ts (Suppressor) • Th có dấu ấn bề mặt là CD4 có chức năng hỗ trợ miễn dịch cho lympho B, Tc và Ts có dấu ấn bề mặt là CD8 có chức năng gây chết và gây độc cho tế bào. • Trong 1ml máu ngoại vi người: 450-1250 TCD4 và 250-800 TCD8 • Tỷ lệ TCD4 / TCD8 = 1,4 – 2,3 Tế bào lympho T • Có nguồn gốc từ tủy xương và được biệt hóa tại tuyến ức. • Cư trú tại các vùng phụ thuộc tuyến ức ở cơ quan lympho ngoại biên; lách, hạch lympho, mô lympho dưới niêm mạc. Chiếm 70% tổng số tế bào lympho trong máu ngoại vi. Thụ thể của lympho T với kháng nguyên (T cell receptor/ TCR) • TCR1: Có ở 5% các lympho T, có vai trò nhận biết kháng nguyên mà không cần sự kết hợp của kháng nguyên với MHC. • TCR2: Có ở 95% các lympho T, nó nhận biết kháng nguyên khi siêu kháng nguyên kết hợp với MHC của tế bào APC. Chúng được xếp vào họ globulin, cấu trúc gồm 02 chuỗi;  và . Các dấu ấn phân biệt của lympho T (Cluster of Differentiation/ CD) • CD2: Có ở mọi tế bào lympho (chín và chưa chín). • CD3: Có ở tế bào lympho chín, có vai trò tiếp xúc với siêu kháng nguyên, truyền thông tin kháng nguyên vào tế bào lympho. • CD4: Có ở tế bào lympho hỗ trợ, đây là yếu tố chính để TCD4 nhận biết MHC lớp II để kết hợp với nó. • CD8: Có ở tế bào lympho độc, đây là yếu tố chính để TCD8 nhận biết và kết hợp với MHC lớp I. 9/18/2020 29 Chức năng của tế bào lympho T  Nhận biết kháng nguyên: Đa số kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể được tế bào Th và Tc nhận biết khi chúng được trình diện bởi các tế bào APC trong khuôn khổ kết hợp với phân tử MHC.  Hỗ trợ miễn dịch: Sau khi nhận được thông tin kháng nguyên TCD4 được hoạt hóa, tiết ra các yếu tố miễn dịch hòa tan (lymphokin) để kích thích các tế bào khác tham gia đáp ứng miễn dịch.  Loại trừ kháng nguyên: Do nhóm tế bào TCD8 đảm nhiệm, đối tượng của nó là các tế bào mang kháng nguyên nội sinh; tế bào bị nhiễm virus, hay vi khuẩn nội bào, tế bào ung thư. Gây độc tế bào bằng các chất độc do chúng tiết ra.  Điều hòa miễn dịch: Do nhóm tế bào T ức chế (Ts: suppressor) đảm nhận. • Giữ cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu diễn ra ở mức cần thiết, tránh phản ứng có hại cho cơ thể. • Kìm hãm dòng tế bào lympho Th chống lại các kháng nguyên của bản thân, nhờ đó cơ thể bình thường không có đáp ứng tự miễn dịch.  Tiết ra các Lymphokin: Do tế bào Th và Tc đảm nhận, trong đó Tc tiết ra yếu tố gây hoại tử (TNF: Tumor Necrosis Factor).  Nhớ miễn dịch 9/18/2020 30 Tế bào lympho B • Là quần thể tế bào lympho hoạt động không phụ thuộc tuyến ức (Thymus) hoặc túi Fabricius (Bursa Fabricius). • Chiếm 5-15% tổng số lympho tuần hoàn. • Quá trình biệt hóa của lympho B từ tế bào gốc chia làm 02 giai đoạn: Biệt hóa ban đầu và hoạt hóa.  Từ tế bào gốc thành tế bào tiền B: • Trên bề mặt tế bào lympho xuất hiện các dấu ấn CD19, CD20, MHC lớp II. • Dấu ấn CD10 xuất hiện tạm thời.  Từ tế bào tiền B thành tế bào B chín: • Trên bề mặt lympho B còn xuất hiện các phân tử globulin miễn dịch bề mặt với các lớp SIgM, SIgD, SIgG, SIgA • Mỗi tế bào lympho có khoảng 105 phân tử Sig có vai trò là thụ thể của lympho B với kháng nguyên. • Lympho chín đi vào tuần hoàn máu đến cư trú tại vùng không phụ thuộc tuyến ức của các cơ quan lympho ngoại biên. • Giai đoạn này không có sự kích thích của kháng nguyên và sự hỗ trợ của lympho T. Giai đoạn biệt hóa ban đầu 9/18/2020 31  Phải có kích thích của kháng nguyên và sự hỗ trợ của các lympho T với các Lymphokin do chúng tiết ra.  Lympho B chín chuyển thành tương bào và tiết kháng thể dịch thể đặc hiệu.  Đặc trưng ở giai đoạn này là lympho B chín mất dần Sig và tiết Ig ra ngoài. Giai đoạn hoạt hóa  Dấu ấn màng trên bề mặt của lympho B luôn thay đổi trong quá trình biệt hóa.  Việc nhận biết các dấu ấn màng sẽ xác định được tế bào lympho B đang ở giai đoạn phát triển nào: • CD19, CD20 trên mọi tế bào lympho B (chín và chưa chín) • Thụ thể của lympho B (T cell receptor) o Thụ thể với bổ thể (Complement Receptor): CR1 hay CD35, CR2 hay CD21. o Thụ thể với Interleukin: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6 Các dấu ấn màng của lympho B 9/18/2020 32 Chức năng của tế bào lympho B  Tế bào lympho B có chức năng chủ yếu là chuyển thành tương bào tiết kháng thể dịch thể đặc hiệu.  Là tế bào trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T hỗ trợ. 9/18/2020 33 Tế bào trình diện kháng nguyên  Là những tế bào được chuyên môn hoá để bắt giữ vi sinh vật và các kháng nguyên khác, trình diện chúng cho tế bào lympho và cung cấp tín hiệu để kích thích, tăng sinh và biệt hoá tế bào lympho.  Theo kinh điển, tế bào trình diện kháng nguyên dùng để chỉ một loại tế bào có chức năng trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T.  Thể dạng chính của tế bào trình diện kháng nguyên tham gia khởi động đáp ứng tế bào T là tế bào hình sao (dendritic cell).  Đại thực bào trình diện kháng nguyên cho tế bào T trong đáp ứng miễn dịch tế bào, còn tế bào B thì làm chức năng trình diện kháng nguyên cho tế bào T giúp đỡ trong đáp ứng miễn dịch dịch thể.  Tế bào hình sao vùng nang trình diện kháng nguyên cho tế bào B trong những giai đoạn đặc biệt của đáp ứng miễn dịch dịch thể. 9/18/2020 34 Tế bào hình sao (dendritic cell)  Tế bào hình sao đóng vai trò quan trọng trong việc bắt giữ kháng nguyên và tạo ra đáp ứng tế bào T đối với kháng nguyên.  Tế bào hình sao được tìm thấy dưới lớp biểu bì và trong đa số các cơ quan, ở đó chúng được đặt ở tư thế sẵn sàng để bắt giữ kháng nguyên và vận chuyển kháng nguyên đến các cơ quan lymphô ngoại biên.  Đa số tế bào hình sao có nguồn gốc từ dòng tế bào mono và được gọi là tế bào hình sao tuỷ (myeloid dendritic cell). 9/18/2020 35 Thực bào đơn nhân  Gồm những tế bào có cùng chung nguồn gốc và có chức năng thực bào. Chúng đề xuất phát từ tuỷ xương, lưu thông trong máu, sau đó trưởng thành và được biệt hoá tại nhiều mô khác nhau.  Loại tế bào đầu tiên đi vào máu ngoại biên sau khi rời tuỷ xương được gọi là tế bào mono, đây là những tế bào chưa được biệt hoá hoàn toàn.  Đại thực bào có thể thay đổi hình dạng sau khi bị kích thích bởi các yếu tố bên ngoài như vi sinh vật.  Đại thực bào có thể hoà màng với nhau tạo thành tế bào khổng lồ nhiều nhân.  Có thể tìm thấy trong tất cả mọi cơ quan và mô liên kết và được đặt tên khác nhau tuỳ theo vị trí của chúng; ở hệ thần kinh trung ương thì chúng được gọi là tế bào thần kinh đệm (microglial cell); khi nằm ở thành xoang mạch máu của gan thì được gọi là tế bào Kupffer, khi nằm ở phổi thì gọi là đại thực bào phế nang; và đại thực bào khổng lồ đa nhân ở xương thì gọi là huỷ cốt bào (osteoclast).  Thực bào đơn nhân hoạt động như tế bào trình diện kháng nguyên trong đáp ứng miễn dịch tế bào.  Đại thực bào chứa vi sinh vật đã ăn vào sẽ trình diện kháng nguyên cho nhiều tế bào T hiệu quả khác nhau. Sau đó, tế bào T hiệu quả hoạt hoá đại thực bào để giết vi sinh vật. Đây là là cơ chế chủ yếu của miễn dịch tế bào.  Đại thực bào đã ăn vi sinh vật cũng có vai trò trong việc hoạt hoá tế bào T nguyên vẹn để tạo ra đáp ứng sơ cấp đối với kháng nguyên vi sinh vật.  Thực bào đơn nhân cũng là tế bào hiệu quả quan trọng trong cả miễn dịch bẩm sinh lẫn miễn dịch thu được. Chức năng hiệu quả của chúng trong miễn dịch bẩm sinh là thực bào vi sinh vật và sản xuất cytokin để thu hút và hoạt hoá các tế bào viêm khác. 9/18/2020 36 Tế bào hình sao vùng nang (Follicular Dendritic Cell)  Là những tế bào có màng, có rất nhiều chỗ lồi ra, hiện diện trong các trung tâm mầm của nang lympho (vì thế có tên gọi tế bào hình sao vùng nang) của hạch, lách và mô lympho niêm mạc.  Đa số tế bào hình sao vùng nang không xuất thân từ tuỷ xương và không liên quan gì đến tế bào hình sao trình diện kháng nguyên cho tế bào T.  Tế bào hình sao vùng nang bắt giữ những kháng nguyên đã gắn với kháng thể hoặc sản phẩm bổ thể và đưa những kháng nguyên này lên bề mặt để tế bào B nhận diện.  Điều này giúp chọn lựa tế bào B hoạt hoá tương ứng vì thụ thể kháng nguyên trên tế bào B có ái lực rất cao với kháng nguyên trình bày trên bề mặt tế bào hình sao vùng nang. 9/18/2020 37 Tóm tắt quá trình đáp ứng miễn dịch in vivo