Bài giảng Các thiết kế nghiên cứu cơ bản & ứng dụng trong nghiên cứu lâm sàng

Các thiết kế nghiên cứu cơ bản & ứng dụng trong nghiên cứu lâm sàng TS. Lê Minh Giang Bộ môn Dịch tễ học, Viện YHDP & YTCC Phòng Quản Lý NCKH & CN Trung tâm Nghiên cứu và Đào tạo HIV/AIDS Trường ĐHYHN leminhgiang@hmu.edu.vn Mục tiêu học tập Sau bài học này, học viên có thể:  Trình bày được khái niệm, đặc điểm chính, ưu nhược điểm và ứng dụng của các loại thiết kế nghiên cứu cơ bản trong nghiên cứu y sinh học  Phân tích các yếu tố cân nhắc khi lựa chọn được thiết kế phù hợp cho đề tài nghiên cứu Tài liệu tham khảo  Lưu Ngọc Hoạt (2014). Nghiên cứu Khoa học trong Y học. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội  Hulley, S; Cummings, S et al (2007). Designing clinical research. Philadelphia: LWW Một số khái niệm  Quần thể (population): Là một nhóm mà từ đó các cá thể được chọn tham gia nghiên cứu và kết quả có thể ngoai suy ra cho nhóm đó  Mẫu nghiên cứu (sample): Là một nhóm cá thể đại diện được chọn từ quần thể để tham gia nghiên cứu  Phơi nhiễm (exposure): Tiếp xúc với yếu tố nguy cơ, tác nhân gây bệnh hoặc yếu tố bảo vệ  Nguy cơ (risk): Xác suất xảy ra một hiện tượng sức khoẻ trong một khoảng thời gian xác định  Yếu tố nguy cơ/bảo vệ (risk/protective factor): Là yếu tố làm tăng/giảm nguy cơ mắc bệnh  Can thiệp (intervention): Là biện pháp do nghiên cứu viên thực hiện nhằm cải thiện một tình trạng sức khỏe Phân loại nghiên cứu khoa học Theo triết lý khoa học Theo lo¹i thiÕt kÕ Định tính Định lượng Quan s¸t Can thiÖp Mô tả Phân tích Phòng bệnh Thử nghiệm Theo loại hình Cơ bản Hành động Ứng dụng CÁC THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ĐỊNH LƯỢNG Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh Cắt ngang Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuần tập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Có đối chứng Không ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Nghiên cứu quan sát và NC can thiệp  Khác nhau về vai trò của nghiên cứu viên o Nghiên cứu quan sát: NCV chỉ quan sát, đo lượng, phân tích chứ không tác động mối liên quan phơi nhiễm và bệnh o Nghiên cứu can thiệp: NCV tác động vào mối liên quan phơi nhiễm và bệnh và đo lượng sự thay đổi Nghiên cứu quan sát Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh Cắt ngang Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuần tập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Có đối chứng Không ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Nghiên cứu quan sát  Nghiên cứu mô tả: Mô tả sự xuất hiện của bệnh/vấn đề nghiên cứu (Tỷ lệ hiện mắc)  Nghiên cứu tương quan: Xác định mối tương quan giữa 2 hoặc một số yếu tố ở cấp độ quần thể  Nghiên cứu phân tích: Đánh giá tương quan giữa phơi nhiễm/nguy cơ với bệnh (Tỷ lệ mới mắc, OR, RR) Nghiên cứu mô tả Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh Cắt ngang Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuần tập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Có đối chứng Không ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Nghiên cứu mô tả  Nghiên cứu hình thái xuất hiện của bệnh/vấn đề sức khoẻ theo các đặc trưng về: o Con người: Ai? o Thời gian: Khi nào? o Không gian: Ở đâu?  Ứng dụng để: o Mô tả đặc điểm, phân bố của bệnh/vấn đề sức khoẻ/hoặc một can thiệp mới (thuốc, quy trình điều trị) o Cung cấp thống tin lập kế hoạch, đánh giá dịch vụ y tế o Hình thành giải thuyết căn nguyên cho các nghiên cứu phân tích Nghiên cứu mô tả  Nghiên cứu ca bệnh, loạt bệnh: mô tả sâu về các đặc điểm của một hoặc một vài “trường hơp” bệnh nhân có bệnh “mới” hoặc đang nhận một điều trị “mới”  Nghiên cứu mô tả cắt ngang: mô tả và lượng hoá sự phân bố của một số biến số trong một mẫu nghiên cứu được chọn tại một thời điểm Nghiên cứu ca bệnh Nghiên cứu loạt bệnh  Cuối năm 1980, mô tả về 5 thanh niên đồng tính luyến ái mắc bệnh viêm phổi không đáp ứng với kháng sinh ở một số bệnh viện của Hoa Kỳ là những trường hợp ghi nhận bệnh nhân AIDS đầu tiên. Nghiên cứu mô tả cắt ngang  Tình trạng bệnh và phơi nhiễm được đánh giá đồng thời  Cung cấp hình ảnh chụp nhanh về bệnh, tình trạng sức khoẻ cộng đồng, các yếu tố ảnh hưởng o Bệnh lý, cấp mạn tính o Các chỉ số sinh học o Điều kiện kinh tế, văn hoá xã hội o Thói quen, lối sống o Sử dụng dịch vụ y tế,.. NC ca bệnh và NC cắt ngang * o *o* o*oo * * o * o *o* o* ***o o o*oo*o**o*o* o* oo * o * oo o o o Nghiên cứu cắt ngang * * * * * * * ** * ** * * * * * * * * * * * * * * * * * * * ** * * * * * Nghiên cứu ca bệnh, loạt bệnh * Có bệnh o Không bệnh Tính được tỷ lệ bệnh Không tính được tỷ lệ bệnh Nghiên cứu mô tả cắt ngang Ưu điểm Nhược điểm Cho biết tỷ lệ hiện mắc, giá trị trung bình của một tham số quần thể Không cho biết tỷ lệ mới mắc Tính được tỷ suất chênh hiện mắc POR (Prevalence Odds Ratio) Nghiên cứu phơi nhiễm và bệnh cùng lúc nên không biết quan hệ nhân – quả Giúp hình thành giả thuyết Không kiểm định được giả thuyết Nhanh, ít tốn kém Với bệnh hiếm cỡ mẫu nghiên cứu phải rất lớn Mẫu nghiên cứu Có bệnh Có phơi nhiễm (a) Không phơi nhiễm (c) Không bệnh Có phơi nhiễm (b) Không phơi nhiễm(d) Nghiên cứu mô tả cắt ngang Phân tích tương quan E và D dựa vào POR Có thể tính được tỷ suất chênh hiện mắc POR (Prevalence Odds ratio), thường viết tắt là OR Nghiên cứu tương quan Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh Cắt ngang Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuần tập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Có đối chứng Không ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Nghiên cứu tương quan  Nghiên cứu mối tương quan giữa 2 hay nhiều yếu tố của các nhóm dân cư  Đơn vị nghiên cứu là cộng đồng chứ không phải cá thể: nhóm dân cư, đơn vị hành chính, địa lý  Sử dụng các số liệu thứ cấp có sẵn Nghiên cứu tương quan Liên quan giữa thu nhập bình quân đầu người và tỷ lệ sống của trẻ <1 tuổi Nghiên cứu tương quan Ưu điểm Nhược điểm Là bước đầu trong nghiên cứu giữa phơi nhiễm và bệnh Không biết được mối liên hệ giữa phơi nhiễm và bệnh Đơn giản, nhanh, rẻ (sử dụng số liệu có sẵn) Nhiều khi không có sẵn thông tin về phơi nhiễm, các yếu tố kinh tế xã hội Áp dụng được cho nhóm cá thể hay quần thể Không đo lường được mối quan hệ thực ở mức cá thể Chỉ mô tả mức phơi nhiễm trung bình của quần thể Nghiên cứu phân tích Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh Cắt ngang Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuần tập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Có đối chứng Không ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Nghiên cứu phân tích  Nhằm phát hiện yếu tố nguy cơ của bệnh hoặc vấn đề sức khỏe đang nghiên cứu  So sánh giữa 2 hay nhiều nhóm, có thể khác biệt về tình trạng phơi nhiễm hoặc khác biệt về tình trạng bệnh  Bao gồm: o Nghiên cứu bệnh chứng o Nghiên cứu thuần tập Nghiên cứu bệnh chứng  Là nghiên cứu quan sát phân tích so sánh 2 nhóm: nhóm bệnh (chủ cứu, người có bệnh) và nhóm chứng (nhóm so sánh: những người không có bệnh)  So sánh nhằm tìm ra những yếu tố đóng góp vào sự hình thành bệnh/vấn đề sức khoẻ  Nghiên cứu hồi cứu  Xuât phát từ bệnh chứ không phải từ phơi nhiễm Quần thể nghiên cứu Có bệnh Có phơi nhiễm (a) Không phơi nhiễm (c) Không bệnh Có phơi nhiễm (b) Không phơi nhiễm (d) Quá khứ Hiện tại: bắt đầu NC<=========== Phân tích tương quan dựa vào OR Hồi cứu về quá khứ Nghiên cứu bệnh chứng Nghiên cứu bệnh chứng Ưu điểm Nhược điểm Nhanh, ít tốn kém Khó tìm nhóm chứng Tốt cho các bệnh hiếm Sai số nhớ lại Có thể xem xét nhiều yếu tố nguy cơ OR có giá trị không cao khi đánh giá quan hệ phơi nhiễm và kết quả Có thể xem xét mối quan hệ thời gian giữa phơi nhiễm và kết quả Yếu tố phơi nhiễm có thể không xảy ra trước khi mắc bệnh Không tính được tỷ lệ mắc bệnh Không thích hợp với phơi nhiễm hiếm Nghiên cứu thuần tập  Nghiên cứu quan sát phân tích so sánh 2 nhóm: có phơi nhiễm với một yếu tố nguy cơ (nhóm nghiên cứu) và nhóm không phơi nhiễm (nhóm chứng).  Cả 2 nhóm được theo dõi theo thời gian và so sánh sự xuất hiện của bệnh  Nghiên cứu dọc, có thể tương lai hoặc hồi cứu  Xuất phát từ yếu tố phơi nhiễm Mẫu nghiên cứu Có phơi nhiễm Có bệnh (a) Không bệnh (b) Không phơi nhiễm Có bệnh (c) Không bệnh(d) Hiện tại: bắt đầu NC Đánh giá kết quả============> Theo dõi Nghiên cứu thuần tập tương lai Phân tích tương quan RR Nghiên cứu thuần tập tương lai Nghiên cứu thuần tập về bệnh tim Framingham Không có bệnh Có phơi nhiễm Có bệnh (a) Không bệnh (b) Không phơi nhiễm Có bệnh (c) Không bệnh (d) So sánh Bắt đầu nghiên cứu Đánh giá kết quả <======= Ngược về quá khứ Nghiên cứu thuần tập hồi cứu Nghiên cứu thuần tập hồi cứu Nghiên cứu mối liên quan giữa sử dụng điện thoại di dộng và Ung thư Nghiên cứu thuần tập Ưu điểm Nhược điểm Có giá trị hơn trong đánh giá mối quan hệ thời gian giữa phơi nhiễm và kết quả Kéo dài Đánh giá được nhiều kết quả từ một phơi nhiễm Tốn kém Có giá trị với phơi nhiễm hiếm gặp Mất đối tượng Tính toán được tỷ lệ mắc bệnh ở cả 2 nhóm đối tượng Khó tìm được nhóm hoàn toàn không phơi nhiễm Nghiên cứu can thiệp Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh Cắt ngang Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuần tập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Có đối chứng Không ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Nghiên cứu can thiệp  Nghiên cứu thực nghiệm có kế hoạch để kiểm định một giả thuyết về mối liên quan giữa việc can thiệp với kết quả đầu ra (bệnh hoặc tình trạng sức khỏe)  Giống với nghiên cứu thuần tập, nhưng tình trạng phơi nhiễm do người nghiên cứu chủ động can thiệp  Có 3 yếu tố cần quan tâm: can thiệp, nhóm chứng, phân bổ ngẫu nhiên  Nên “làm mù” người đánh giá kết quả và đối tượng NC Nghiên cứu can thiệp  Nguyên tắc của hai nhóm so sánh là “tương đồng về mọi mặt trừ đặc điểm can thiệp” (về thực tiễn thì đó là giá trị trung bình các đặc điểm của hai nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê)  Nếu có sự khác biệt về một số đặc điểm có ảnh hưởng đến kết quả can thiệp (yếu tố nhiễu) thì sự khác biệt về kết quả can thiệp không loại trừ được vai trò của yếu tố nhiễu này. Vấn đề là: Nhà nghiên cứu không đánh giá (và do đó có kế hoạch đo lường) được mọi yếu tố nhiễu tiềm tàng  Vai trò của việc NGẪU NHIÊN HÓA (RANDOMIZATION) là phân bổ cân bằng các yếu tố nhiễu tiềm tàng ở hai nhóm can thiệp và nhóm chứng  Vai trò của “làm mù” (BLINDING) là hạn chế các sai số xảy ra trong quá trình can thiệp, có thể từ phía bệnh nhân hoặc người nghiên cứu, có thể vô tình hay hữu ý Nghiên cứu can thiệp có nhóm chứng Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh Cắt ngang Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuần tập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Có đối chứng Không ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Nghiên cứu can thiệp có nhóm chứng, phân bố ngẫu nhiên  Có đủ cả 3 yếu tố: can thiệp, có đối chứng, ngẫu nhiên Các cá thể nghiên cứu được phân bổ ngẫu nhiên vào ít nhất 2 nhóm: nhóm nghiên cứu (có can thiệp thuốc mới, quy trình điều trị mới) và nhóm chứng (không có can thiệp hoặc can thiệp bằng thuốc/quy trình điệu trị hiện hành)  Cả 2 nhóm được theo dõi, đánh giá cả trước và sau can thiệp  Kết quả can thiệp được đánh giá dựa trên so sánh sự khác biệt trước-sau điều trị giữa 2 nhóm Mẫu nghiên cứu Thuốc mới Kết quả tốt (a) Kết quả không tốt (b) Thuốc hiện hành Kết quả tốt (c) Kết quả không tốt (d) Hiện tại: bắt đầu NC Đánh giá kết quả============> Theo dõi Phân tích thống kê phù hợp Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (song song) Phân bổ ngẫu nhiên Thiết kế nghiên cứu có nhóm chứng ngẫu nhiên khác  Thiết kế nghiên cứu tổ hợp (factorial design): sử dụng khi quan tâm đến tương tác các loại thuốc điều trị, ví dụ khi sử dụng aspirin với nguy cơ bệnh mạch vàng ở phụ nữ có và không uống Vitamine E Thiết kế nghiên cứu có nhóm chứng ngẫu nhiên khác  Thiết kế nghiên cứu bắt chéo (cross-over design): nhóm can thiệp và nhóm chứng hoán đổi sử dụng thuốc hoặc quy trình điều trị sau một thời gian, ví dụ nghiên cứu so sánh dụng cụ trợ thính Ngẫu nhiên hóa và làm mù  Ngẫu nhiên hóa không đơn thuần chỉ là việc bệnh nhân phân bổ điều trị theo ngày chẵn lẻ hay đến trước đến sau, mà mục đích là đảm bảo rằng bệnh nhân tham gia nghiên cứu có xác suất như nhau tham gia vào nhóm can thiệp hay nhóm chứng o Ngẫu nhiên hóa mức độ cá nhân (simple randomization) o Ngẫu nhiên hóa theo block cá nhân (block randomization)  Làm mù không phải là việc giữ kín thông tin về kết quả nghiên cứu với bệnh nhân o Mù đơn: bệnh nhân o Mù đôi: bệnh nhân và người nghiên cứu o Mù bà: bệnh nhân, người nghiên cứu và người phân tích số liệu Nghiên cứu can thiệp, đối chứng, không ngẫu nhiên Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh Cắt ngang Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuần tập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Có đối chứng Không ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Nghiên cứu phỏng can thiệp  Thiếu một đặc điểm của nghiên cứu can thiệp thực sự: hoặc thiếu nhóm chứng, hoặc có nhóm chứng nhưng không thể phân bổ ngẫu nhiên  Một nhóm can thiệp và một nhóm không can thiệp. Các cá thể trong hai nhóm hoặc nhóm không được phân bổ ngẫu nhiên  Cả 2 nhóm được quan sát trước và sau can thiệp xem liệu can thiệp có tạo ra sự khác biệt nào giữa 2 nhóm Nghiên cứu phỏng can thiệp có nhóm chứng, không ngẫu nhiên Mẫu nghiên cứu NC (Can thiệp) Kết quả tốt Kết quả không tốt Chứng (Không can thiệp) Kết quả tốt Kết quả không tốt Phân tích thống kê phù hợp Phân bổ không ngẫu nhiên Hiện tại: bắt đầu NC Đánh giá kết quả==========> Theo dõi Nghiên cứu can thiệp, không đối chứng Nghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh Cắt ngang Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuần tập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Có đối chứng Không ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Nghiên cứu phỏng can thiệp, so sánh trên một nhóm  Thiết kế chỉ sử dụng một nhóm có can thiệp.  Đánh giá tình trạng trước và sau can thiệp hoặc tại một vài thời điểm trước và sau can thiệp đánh giá sự khác biệt giữa (các) thời điểm trước và sau can thiệp  Ví dụ: Nghiên cứu mô tả can thiệp một loạt ca bệnh Nghiên cứu phỏng can thiệp, so sánh nhóm chứng lịch sử  Chọn một nhóm bệnh nhân “tương tự” nhưng đã được điều trị theo phương pháp đối chứng  Rẻ tiền hơn nhưng khó khăn trong việc chọn nhóm bệnh nhân và điều kiện can thiệp “tương tự”  Các dạng nghiên cứu can thiệp  Thử nghiệm phòng bệnh  Thử nghiệm lâm sàng o Thử nghiệm phương pháp điều trị o Thử nghiệm thuốc Thử nghiệm thuốc điều trị  Giai đoạn tiền lâm sàng: Nghiên cứu dược động học Giai đoạn I: Đánh giá dược lý lâm sàng và độc tính, thường tiến hành trên nhóm nhỏ người khỏe mạnh tình nguyện  Giai đoạn II: Điều tra bước đầu tác dụng trị liệu và tính an toàn của thuốc, thường tiến hành trên nhóm lớn người có bệnh  Giai đoạn III: Đánh giá tác dụng tổng thế của thuốc trên phạm vi lớn, trước khi cấp phép lưu hành  Giai đoạn IV: Giám sát thuốc trên thị trường, sau khi đã cấp phép lưu hanh Nghiên cứu can thiệp Ưu điểm Nhược điểm Phù hợp nhất để kiểm định giả thuyết Tốn kém Phù hợp nhất để kiểm định quan hệ nhân quả Vấn đề đạo đức Đánh giá ban đầu có thể ảnh hưởng đến kết quả Nghiên cứu can thiệp  Tỷ suất chênh OR=Odds ratio: Tỷ suất giữa 2 độ chênh của 2 nhóm  Nguy cơ tương đối: RR=Relative risk: Tỷ số giữa 2 tỷ lệ ở nhóm can thiệp và nhóm chứng  Giảm nguy cơ tương đối: RRR=Relative Risk Reduction: Mức giảm tương đối (%) biến cố ở nhóm can thiệp so với nhóm chứng  Giảm nguy cơ tuyệt đối: ARR=Absolute Risk Reduction: Mức giảm con số tuyệt đối về tỷ lệ biến cố giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng  Số cá thể cần can thiệp: NNT=Number Needed to Treat: Số cá thể cần can thiệp để tránh xảy ra một biến cố Giá trị của các loại hình thiết kế Nghiên cứu mô tả Hình thành giả thuyết Nghiên cứu phân tích Kiểm định giả thuyết Nghiên cứu can thiệp Chứng minh trên thực tế Mô tả phân bố bệnh Phân tích mối liên quan phơi nhiễm – bệnh So sánh, đánh giá kết quả Level Intervention 1 I A systematic review or Meta Analysis of level II studies II A randomised controlled trial III-1 A pseudorandomised controlled trial (i.e. alternate allocation or some other method) III-2 A comparative study with concurrent controls: ▪ Non-randomised, experimental trial ▪ Cohort study ▪ Case-control study ▪ Interrupted time series with a control group III-3 A comparative study without concurrent controls: ▪ Historical control study ▪ Two or more single arm study ▪ Interrupted time series without a parallel control group IV Case series with either post-test or pre-test/post-test outcomes NHMRC 2008 Evidence Hierarchy: designations of ‘levels of evidence’ according to type of research question NGHIÊN CỨU ĐỊNH TÍNH Định lượng và định tính Định lượng Định tính Khái niệm Đo lường kích thước, độ lớn, sự phân bố, sự kết hợp của một số yếu tố Xác định, thăm dò, tìm hiểu bản chất, nguyên nhân của vấn đề Câu hỏi Bao nhiêu? Mức độ nào? Như thế nào? Tại sao? Chọn mẫu Đủ lớn, ngẫu nhiên Cỡ mẫu không quan trọng, không cần ngẫu nhiên Thu thập thông tin Bằng công cụ thiết kế sẵn Hướng dẫn thu thập thông tin, có thể điều chỉnh Phân tích số liệu, trình bày kết quả Các con số, bảng biểu, các test thống kê Bằng lời: themes, categories; hình ảnh, Định lượng và định tính Quần thể Mẫu NC Ngẫu nhiên Ngoại suy cho quần thể dựa trên các tham số mẫu Quần thể Mẫu NC Có chủ đích Kết luận quy nạp cho quần thể dựa trên các ý kiến Định lượng Định tính Định lượng và định tính  Khi ít biết về vấn đề nghiên cứu: nghiên cứu định tính trước => phát hiện vấn đề => nghiên cứu định lượng để mô tả, lượng hoá vấn đề  Nghiên cứu định lượng => phát hiện vấn đề => nghiên cứu định tính để tìm hiểu nguyên nhân, bản chất Đặc điểm của một thiết kế nghiên cứu tốt  Phù hợp với câu hỏi nghiên cứu, và phù hợp với nguồn lực hiện có  Đảm bảo tính chính xác (precision)  Đảm bảo tính giá trị (accuracy) hay hạn chế sai số tối đa (những gì làm thay đổi kết quả nghiên cứu một cách có hệ thống)  Đảm bảo lực mẫu (khả năng một nghiên cứu có thể phát hiện được sự khác biệt ở một cỡ mẫu nhất định) Lựa chọn thiết kế nghiên cứu  Loại vấn đề nghiên cứu  Những kiến thức đã biết về vấn đề này  Nguồn lực có sẵn cho nghiên cứu, và  Kinh nghiệm của nghiên cứu viên