Thuốc sử dụng đường xông-hít: nguyên lý và chỉ định

1 N N V Thuốc sử dụng đường xông-hít: nguyên lý và chỉ định ThS. Nguyễn Như Vinh Đại Học Y Dược Tp.HCM 2 N N V Nội dung 1.  Vai trò của thuốc xông-hít trong điều trị bệnh tắc nghẽn đường thở mạn tính 2.  Nguyên lý sử dụng thuốc đường xông-hít 3.  Chỉ định và cách sử dụng các loại thuốc xông hít 3 N N V Vai trò của thuốc xông-hít Dùng thuốc đường hít có gì lợi cho bệnh hô hấp? 4 N N V Changes in FEV1 for 3 different routes of administration with terbutaline. Greater clinical effect was seen with drug delivered as inhaled aerosol from a pMDI, compared to similar or larger doses delivered orally or by subcutaneous injection Lewis RA. Fractional deposition from a jet nebulizer: how it differs from a metered-dose inhaler. Br J Dis Chest 1985; 79(4):361-367. 12 American Association for Respiratory Care Newer aerosol devices and drug formulations are increasing the efficiency of lung deposition when compared to the traditional devices commonly used. For example, lung deposition for HFA-beclomethasone dipropionate (QVAR™) is in the range of 40–50% of the nominal dose using a pMDI formulation with hydrofluoroalkane propellant.12 A new device, the Respimat® inhaler, has shown lung depositions of 40%.13 Although lung dose efficiency varies between devices, inhalers with relatively low lung deposition fraction have been clinically proven to nonetheless achieve the desired therapeutic effect in the target audience. Just as lung dose efficiency differs among devices, patient ability (both physically and men- tally) to use and understand the various delivery devices will likewise vary and is an important factor in drug deposition. Consideration of individual patient factors such as arthritis, weak- ness, and altered mental status will influence selection of specific delivery devices. Once selected, care must be taken to frequently reassess patient ability to use the device correctly, as poor understanding and improper technique may lead to therapeutic noncompliance, poor drug delivery, and suboptimal disease and symptom control. Patient preference and acceptance of an aerosol device can help ensure adherence to the prescribed medication regimen. In all instances, quality patient education and ongoing patient monitoring is key to the effective use of any aerosol delivery device.14 Advantages and Disadvantages of Aerosol Drug Delivery As discussed earlier, there are a number of advantages to treating pulmonary disease with inhalation therapy. The primary advantage is the ability to target the lung directly using smaller doses, resulting in fewer systemic side effects than with oral delivery.15 As seen in Figure 3, inhalation of terbutaline (a short-acting beta-2 agonist) from a pMDI resulted in better airflow than with a much larger oral dose or even with a subcutaneous injection of drug. Figure 3. Changes in FEV1 for 3 different routes of administration with terbutaline. Greater clinical effect was seen with drug deliv red as inhaled aerosol from a pMDI, compared to similar or larger doses delivered orally or by subcutaneous injection. (From Reference 9, with permission) 5 N N V An toàn & Hiệu quả Công thức Dụng Cụ Bệnh nhân Bác sĩ 1.  Modified from Daley-Yates et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2011: 8(10):1297-1308 2.  Modified from Laube et al., Eur Respir J 2011; 37: 1308–1331 Các yếu tố ảnh hưởng đến điều trị 6 N N V NGUYÊN LÝ SỬ DỤNG THUỐC ĐƯỜNG XÔNG-HÍT 7 N N V !  Đường hít– thuốc lắng đọng ở đường thở !  3 loại chính: –  MDI (metered-dose inhaler ) –  DPI (dry-powder inhaler ) –  Khí dung !  Lợi và bất lợi của thuốc hít so với thuốc uống/chích? Thuốc xông-hít 8 N N V 10-60% lắng đọng ở phổi Adapted from Tayab et al Expert Opin. Drug Deliv. 2005:2(3):519-532 Tác dụng ở phổi 40-90% Thuốc dạng bất hoạt Hấp thụ tại phổi Di chuyển vào hệ thống Tác dụng phụ hệ thống Thải trừ Dược động học của thuốc xông-hít 9 N N V Lắng đọng ở đường hô hấp 3 cơ chế động học liên quan đến sự lắng đọng của hạt thuốc ở đường hô hấp Trachea Bronchi Bronchioles IMPACT IMPACT Direction of flow IMPACT 1.  Tác động quán tính 2. Lắng tụ 3. Khuếch tán Adapted from Carvalho et al., International Journal of Pharmaceutics 2011:406: 1–10 Lee SL et al., AAPS J. 2009 Sep;11(3):414-23. 90% 9% 1% 10 N N V Kích thước & vị trí lắng đọng 9 American Association for Respiratory Care In order for drugs to reach their target receptors, they must penetrate the mucous layer and airway mucosa. Ultimately, the greatest effect of lung dose, the mass of drug delivered to the lung, is dependent on the rate of drug clearance from the airway and the medication site of action. Disease State and Ventilatory Patterns Patient disease state and anatomy can directly influence delivery of aerosolized drugs. Air- way narrowing associated with asthma may result in particle deposition to the central airways, as opposed to the lung periphery. Small airway obstruction associated with acute bronchiolitis in infants has been observed to reduce drug delivery with as little as 1.5% of aerosolized drug being deposited into the lung and 0.6% penetrating to the peripheral airways. Effective distribution of particle depositions may also be compromised by the mucous plug- ging or atelectasis seen in cystic fibrosis or other mucous-producing diseases. Finally, individ- ual patient ventilatory patterns (e.g., tidal volume, breath-hold time, respiratory rate, and nose versus mouth breathing) can dramatically alter the deposition of aerosolized particles in the lungs. Types of Aerosol Generators Three common types of aerosol generators are used for inhaled drug delivery: the small-vol- ume nebulizer (SVN), the pressurized metered-dose inhaler (pMDI), and the dry-powder inhaler (DPI). Device types are described briefly below, and specific information related to their use is discussed separately in subsequent sections. • Small-volume Nebulizer: The SVN is an aerosol generator used to deliver liquid medica- tions (e.g., bronchodilators) to the mid-to-lower airways. High velocity pressurized airflow is used to convert liquid drug solutions or suspensions into fine mists with particles that Figure 1. A simplified view of the effect of aerosol particle size on the site of preferential deposition in the airways (From Reference 3, with permission) Rau JL Jr. Respiratory care pharmacology. St. Louis: Mosby; 2002 C O N D U C TI N G 1- 16 R ES PI R A TO R Y 17 -2 3 D ãn p hế q uả n K há ng v iê m Tiểu PQ hô hấp Ống phế nang Túi phế nang Phế quản Tiểu phế quản Tiểu PQ tận 11 N N V Lắng đọng thuốc ở phổi theo kích thước và lưu lượng 12 N N V Lắng đọng thuốc trong thực tế 11 American Association for Respiratory Care reach the bronchi. This is because as much as 80% of the medication remains in the orophar- ynx and a further 10% escapes into the atmosphere during exhalation or is deposited on the MDI actuator.4 Figure 2 indicates the percentages of drug deposition for different aerosol sys- tems, showing that oropharyngeal loss, device loss, and exhalation/ambient loss differs among aerosol device types, as do lung doses. It is important to realize that different types of aerosol devices deposit a different fraction of the total prescribed dose of a given drug (also termed “nominal” dose) in the lungs. In addition, different types of aerosol devices, such as nebulizers and pMDIs, do not have the same nominal dose. Using albuterol as an example, the typical pMDI nominal dose is two actuations, or about 200 µg, while the typical nebulizer nominal dose is 2.5 mg, or 12 times more drug. Table 1 lists both the pMDI and nebulizer nominal doses for several drugs, showing this difference. Equivalence of Aerosol Device Types Historically, nebulizers were thought to be more effective than pMDIs, especially for short- acting bronchodilators during an exacerbation of airflow obstruction. Contrarily, evidence has shown equivalent clinical results, whether a pMDI, a nebulizer, or a DPI is used, provided that the patient can use the device correctly.11 For bronchodilators, the same clinical response is often achieved with the labeled dose from the pMDI or nebulizer, despite the higher nominal dose for the nebulizer. Because any of these aerosol generators, if used properly, can be effec- tive with their label dose, dosage should be device specific and based on the label claim. Figure 2. Drug deposition with common aerosol inhaler devices. Shown by color are the varying per- centages of drug lung deposition and drug loss in the oropharynx, device, and exhaled breath. (Modi- fied, with permission, from Reference 5 and Reference 10) Table 1. Differences in nominal (total) dose between a pMDI and an SVN for different drug formulations (Modified, with permission, from Reference 8) Drug pMDI Nominal Dose SVN Nominal Dose Albuterol 0.2 mg (200 µg) 2.5 mg Ipratropium 0.04 mg (40 µg) 0.5 mg Levalbuterol 0.045 mg – 0.09 mg 0.31 mg – 1.25 mg 1.  Hess DR, Myers TR, Rau JL. A guide to aerosol delivery devices for respiratory therapists. American Association for Respiratory Care, Dallas, Texas; 2005. 2.  Fink JB. Humidity and aerosol therapy. In: Mosby’s respiratory care equipment. St. Louis MO: Mosby-Elsevier Inc; 2010:91-140 13 N N V •  Liều thiết kế •  Liều thoát ra •  Cách hít Cách dùng thuốc xông-hít 14 N N V Lựa chọn dụng cụ xông-hít hiệu quả – Đưa đủ liều lượng thuốc vào phổi – Ít lắng đọng ở hầu họng/ giảm tác dụng phụ – Phù hợp nhu cầu của bệnh nhân – Dễ sử dụng – Chi phí hợp lý 15 N N V !  DPI : hít nhanh hết sức Như thế nào là nhanh hết sức? !  MDI: Hít chậm và sâu Như thế nào là chậm và sâu? !  Nói chung – khi đo lưu lượng hít vào, cả hai có lưu lượng 30-90 L/min Những vấn đề quan trọng Laube et al ERJ 2011; 37: 1308-31. 16 N N V !  Sử dụng rất phổ biến !  Là dụng cụ hít được kê toa nhiều nhất !  Những vấn đề thường gặp •  Phối hợp ấn và hít •  Hầu hết bệnh nhân hít quá nhanh (60% COPD, 92% hen) Thuốc xịt - Metered dose Inhalers Laube et al. Eur Respir J 2011; 37: 1308-1311. 17 N N V Tại sao phải hít vào chậm !  Không cần lực để lấy thuốc !  Hít nhanh làm tăng lực quán tính % lắng đọng ở phổi Cải thiện FEV1 18 N N V Chậm như thế nào? Tăng thời gian hít vào khi sử dụng MDI Thời gian Lư u lư ợn g hí t v ào Hít vào chậm càng lâu càng tốt. Kéo dài 4-5 giây ở người lớn và 2-3 giây ở trẻ em Laube et al. Eur Respir J 2011; 37: 1308-1311. Adapted from Chrystyn Prescriber 2009:20(12) 47-52 Lưu lượng cần = 30 L/p VC # 2,5 L 19 N N V Sử dụng MDI trong thực tế 20 N N V Nếu phối hợp không tốt? !  Hướng dẫn nhiều lần 0 5 10 15 20 25 Kém (Tự bệnh nhân làm) Tốt (sau khi được hướng dẫn) Newman at al Thorax1991;46:712-716 21 N N V Nếu phối hợp không tốt? Tốc độ hít vào, nín thở & thời điểm xịt thuốc !  Hướng dẫn nhiều lần !  Hít vào chậm 22 N N V Nếu phối hợp không tốt? !  Hướng dẫn nhiều lần !  Hít vào chậm !  Spacer •  ↓tốc độ " ↓ lực quán tính •  ↓ kích thước do ↑ thời gian ở dạng khí •  ↑thuốc vào phổi •  ↓tác dụng phụ tại chỗ 23 N N V Năng lực đầu vào Năng lực vận chuyển Phân tách thuốc Kết quả (các hạt thuốc nhỏ) Thuốc hút - dạng bột khô (DPI) Lưu lượng tạo ra khi bệnh nhân hít vào Adapted from Chrystyn. Respir Med 2003; 97:181-7; Azouz W, Prim Care Respir J. 2012;21(2):208-13 Năng lượng xoáy (√P) = Lưu lượng (Q) × kháng lực của dụng cụ (R) Lactose Drug 24 N N V Lượng thuốc & lưu lượng 25 N N V Lưu lượng đỉnh hít vào của bn COPD Al-Showair Respir Med. 2007 Nov;101(11):2395-401 0 20 40 60 80 100 120 60> 59-30 29-20 20< Diskus Turbuhaler Handihaler N um be r p at ie nt s w ith C O PD Peak inhalation flow (L/min) 26 N N V Thời gian Hít vào nhanh ngay từ đầu Cùng lưu lượng đỉnh, khác cách hít Liều thoát ra Lư u lư ợn g hí t v ào “Hít vào sâu và mạnh hết sức ngay từ đầu và kéo dài cho đến khi không thể thực hiện được nữa” Adapted from Laube et al ERJ 2011; 37: 1308-31. Hít vào chậm lúc đầu rồi tăng dần Viên nang 27 N N V Liều thoát ra từ Handihaler Adapted from Al-Fadhl et al Eur Respir J 2005;26(Suppl. 49):125s–6s ERS Consensus Statement For DPI capsule products: 2 separate inhalations per dose Laube et al. ERJ 2011; 37:1308-31 0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 40 50 Em itt ed d os e (% o f n om in al d os e) 1st inhalation 2nd inhalation Total (1st + 2nd inhalation) 28 N N V Những lỗi sai DPI trong thực tế 29 N N V Phun khí dung ●  Lợi –  Có thể dùng với nhiều loại thuốc –  Có thể phối hợp thuốc –  Cần sự hợp tác ít –  Mọi đối tượng –  Có thể điều chỉnh liều lượng/nồng độ –  Kỹ thuật hít thở đơn giản ●  Bất lợi –  Cần thời gian 5–25 phút. –  Dụng cụ cồng kềnh –  Cần nguồn điện/pin/ gas –  Tác dụng phụ tại mắt –  Nhiều loại khác nhau –  Cần vệ sinh máy –  Có nguy cơ lây nhiễm 30 N N V Phun khí dung: các yêu tố liên quan !  Lưu lượng và áp suất: 6-8l/p (50 psi) !  Thể tích và khoảng chết: 4-5 ml, không < 2ml, 0.5-2ml vẫn còn trong máy khi kết thúc !  Tỷ trọng khí: oxy, helium !  Độ ẩm và nhiệt độ !  Cách thở: hít thở bình thường + đôi khi hít sâu !  Ống ngậm vs. mask: mũi/miệng/mắt 31 N N V Lựa chọn thuốc xông-hít #  Xu hướng hít nhanh " DPI #  Xu hướng hít chậm " MDI Phối hợp tốt Phối hợp kém Lưu lượng hít vào ≥ 30 L/p Lưu lượng hít vào < 30 L/p Lưu lượng hít vào ≥ 30 L/p Lưu lượng hít vào < 30 L/p MDI MDI MDI + Spacer MDI + Spacer DPI DPI Khí dung Khí dung Khí dung Khí dung 32 N N V Đề nghị dụng cụ !  Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ: –  < 3 tuổi: khí dung hoặc MDI + mask. –  3–5 tuổi: khí dung hoặc MDI + mouthpiece; –  3–5 tuổi & hạn chế thể chất: khí dung hoặc MDI + mask –  > 5 tuổi: khí dung, MDI, hay DPI –  > 5 tuổi & hạn chế thể chất: khí dung, MDI + mask !  Trẻ lớn & người lớn: –  Khí dung, MDI hay DPI + mouthpiece –  Hạn chế thể chất/tâm thần: Khí dung + mask. –  Nếu không thể hít vào với lưu lượng > 30 L/min: »  Khí dung hay MDI + mouthpiece; »  Hạn chế thể chất/tâm thần: khí dung + mask. American Association for Respiratory Care. Guide to Aerosol Delivery Devices for Physicians, Nurses, Pharmacists, and Other Health Care Professionals. 2011. 33 N N V Kết luận #  Thuốc xông-hít có nhiều khác biệt với thuốc uống #  Hiểu rõ cơ chế và đặc điểm của từng dụng cụ xông-hít để đạt hiệu quả tốt nhất #  Chỉ định dụng cụ xông-hít tùy vào đặc điểm bệnh nhân/tình trạng bệnh tật #  Cần hướng dẫn cách sử dụng thuốc trước khi kê toa 34 N N V Cảm ơn quý vị đã lắng nghe