Mối liên quan giữa kháng thể kháng Ro/SSA và tiền sử thai nghén của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

TCNCYH 98 (6) - 2015 17 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Địa chỉ liên hệ: Lê Hữu Doanh, Bộ môn Da liễu, Trường Đại học Y Hà Nội. Email: doanhlehuu@yahoo.com Ngày nhận: 14/10/2015 Ngày được chấp thuận: 25/12/2015 MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG THỂ KHÁNG Ro/SSA VÀ TIỀN SỬ THAI NGHÉN CỦA BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG Nguyễn Thị Hà Vinh, Lê Hữu Doanh Trường Đại học Y Hà Nội Bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) có khả năng mang thai như phụ nữ bình thường khác, nhưng thai nghén ở những bà mẹ này có thể hay gặp những tai biến sản khoa hơn. Kháng thể kháng Ro/SSA (anti - Ro/SSA, Sjogren’s syndrome A) là một trong những yếu tố nguy cơ của những tai biến sản khoa ở những phụ nữ SLE. Nghiên cứu nhằm xác định mối liên quan giữa tiền sử thai nghén và kháng thể anti - Ro/SSA ở bệnh nhân SLE. Kết quả cho thấy 56,8% số bệnh nhân có kháng thể anti - Ro/SSA dương tính, nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA trung bình ở nhóm bệnh nhân có tiền sử thai nghén bất thường cao hơn nhóm bệnh nhân có tiền sử thai nghén bình thường. Sự có mặt của kháng thể anti - Ro/SSA là yếu tố nguy cơ làm tăng sự xuất hiện biến chứng trẻ sinh ra nhẹ cân. Từ khóa: Lupus ban đỏ hệ thống, thai nghén, kháng thể anti-Ro/SSA I. ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống là một trong những bệnh tổ chức liên kết tự miễn thường gặp nhất. Theo thống kê, tỷ lệ mắc bệnh trên thế giới khoảng 20 - 150 trường hợp trên 100.000 dân [1]. Bệnh có thể gặp ở cả hai giới vào bất kỳ lứa tuổi nào, nhưng hay gặp nhất ở phụ nữ trẻ tuổi, đặc biệt là thời kỳ có thai và cho con bú [2]. Cho đến nay, nguyên nhân cụ thể của bệnh chưa được biết rõ. Tuy nhiên, các nghiên cứu đều chỉ ra vai trò của yếu tố gen, hormon sinh dục, môi trường và các rối loạn đáp ứng miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh [3]. Mặc dù bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống có khả năng mang thai giống như những phụ nữ bình thường khác, nhưng thai nghén ở những bà mẹ này có thể có những biến chứng nguy hiểm, đặc biệt là những người có kèm theo tăng huyết áp, bệnh thận Lupus nặng nề, chảy máu sau đẻ[4]. Những bất thường sản khoa thường gặp có thể kể đến là tiền sản giật, sản giật, sảy thai, đẻ non, trẻ sinh ra nhẹ cân, Lupus sơ sinh Mặt khác, việc mang thai cũng có thể làm bệnh Lupus ban đỏ hệ thống của người mẹ nặng lên, trên lâm sàng hay gặp là các đợt bùng phát bệnh, đặc biệt là tình trạng viêm cầu thận. Tình trạng nặng lên của bệnh Lupus có thể gặp ở ba quý của thai kỳ, thậm chỉ cả thời kỳ hậu sản [5]. Vì vậy, bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống khi mang thai cần được khám bệnh và theo dõi cẩn thận tình trạng của người mẹ và thai nhi, đặc biệt là những trường hợp thai nghén nguy cơ cao. Kháng nguyên Ro/SSA là một trong những kháng nguyên nhân hòa tan chính được biết đến của các bệnh tổ chức liên kết, thường liên quan với Lupus ban đỏ hệ thống, Lupus da thể bán cấp, hội chứng Sjogren và Lupus ban đỏ ở trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, một số nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra rằng kháng thể anti- Ro/SSA có thể là yếu tố gây ra những tai biến sản khoa ở những phụ nữ có bệnh tự miễn nói chung và Lupus ban đỏ hệ thống nói riêng [6; 7; 8]. 18 TCNCYH 98 (6) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Cho đến nay, chưa có công bố nào nghiên cứu về tiền sử thai nghén của bệnh nhân Lu- pus ban đỏ hệ thống cũng như mối liên quan giữa tiền sử thai nghén và kháng thể anti-Ro/ SSA ở những bệnh nhân này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu xác định mối liên quan giữa tiền sử thai nghén và kháng thể anti-Ro/SSA ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Đối tượng 169 bệnh nhân nữ, được chẩn đoán SLE theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ARA) 1997, đến khám và theo dõi tại phòng khám chuyên đề các bệnh tổ chức liên kết tự miễn của bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 01/2014 đến 10/2014. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Bệnh nhân nữ, được chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống, trong độ tuổi sinh sản (> 15 tuổi), được làm xét nghiệm kháng thể anti - Ro/SSA bằng kỹ thuật ELISA (enzyme - linked immu- nosorbent assay), đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc không đồng ý lưu mẫu huyết thanh và làm xét nghiệm định lượng kháng thể anti- Ro/SSA. Tiêu chuẩn về các biến chứng thai sản + Thai lưu: thai chết trong buồng tử cung từ thởi điểm 22 tuần tuổi trở đi + Sảy thai tự nhiên: thai bị tống xuất ra khỏi buồng tử cung trước 22 tuần tuổi + Đẻ non: trẻ sinh ra trước tuần 37 của thai kỳ + Tiền sản giật: phù, tăng huyết áp, protein niệu. + Trẻ sinh ra nhẹ cân: trẻ sinh ra có cân nặng ≤ 2500 gram. + Bệnh nhân có tiền sử thai sản bất thường nếu trong tiền sử hoặc hiện tại có một trong các biểu hiện: thai lưu, sảy thai tự nhiên, tiền sản giật, sản giật, sinh non, trẻ sinh ra nhẹ cân. 2. Phương pháp: tiến cứu, mô tả cắt ngang. - Các bước tiến hành + Chọn bệnh nhân theo các tiêu chuẩn như trên. + Điền thông tin vào mẫu bệnh án nghiên cứu. + Lấy máu bệnh nhân để làm xét nghiệm ELISA tìm kháng thể anti-Ro/SSA. Đánh giá: Nồng độ anti - Ro/SSA ≥ 30 UI/ml → dương tính, < 30 UI/ml → âm tính. 3. Thu thập và xử lý số liệu: phần mềm SPSS 20.0. 4. Đạo đức nghiên cứu Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu, thông tin của bệnh nhân được giữ kín. Chi phí xét nghiệm ELISA tìm kháng thể anti - Ro/SSA do chúng tôi chi trả. Bệnh nhân được thông báo kết quả xét nghiệm và tư vấn nếu cần thiết. III. KẾT QUẢ 1. Tiền sử thai nghén và kháng thể anti - Ro/SSAở bệnh nhân SLE Trong 169 bệnh nhân SLE được làm xét nghiệm tìm kháng thể anti - Ro/SSA, 96 bệnh nhân có anti - Ro/SSA (+), chiếm 56,8%. Trong những bệnh nhân SLE anti - Ro/SSA (+) này, 69 bệnh nhân có tiền sử thai sản (71,9%) và 27 bệnh nhân không có tiền sử thai sản (39,1%) (bảng 1). TCNCYH 98 (6) - 2015 19 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng 1. Tiền sử thai nghén và kháng thể anti - Ro/SSAở bệnh nhân SLE Tiền sử thai sản Anti - Ro/SSA (+) n1 (%) Anti-Ro/SSA (-) n2 (%) Chung n (%) Không có tiền sử thai sản 27 (44,3) 34 (55,7) 61 (100) Có tiền sử thai sản 69 (63,9) 39 (36,1) 108 (100) Tổng 96 73 169 Bảng 2. Nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA trung bình ở bệnh nhân SLE có tiền sử thai nghén bất thường và bình thường Tiền sử thai sản n Nồng độ anti-Ro/SSA trung bình (UI/ml) p Bất thường 51 95,9 ± 70,7 0,03 Bình thường 57 55,8 ± 56,1 Chung 108 76,3 ± 70,0 Nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA trung bình ở nhóm bệnh nhân có tiền sử thai nghén bất thường cao hơn của nhóm bệnh nhân có tiền sử thai nghén bình thường, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Bảng 3. Nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA trung bình ở nhóm bệnh nhân đang mang thai và nhóm các bệnh nhân còn lại Tình trạng thai nghén n Nồng độ anti - Ro/SSA trung bình (UI/ml) p Đang mang thai 7 59,4 ± 69,8 0,529 Hiện tại không mang thai 102 76,7 ± 70,2 Nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA ở những bệnh nhân hiện tại mang thai không có sự khác biệt với những bệnh nhân còn lại. 2. Các biến chứng thai sản và kháng thể anti - Ro/SSA Nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai và đẻ con nhẹ cân cao hơn lần lượt so với nhóm không có tiền sử sảy thai và đẻ con nhẹ cân tương ứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA ở nhóm bệnh nhân có tiền sử thai lưu và sinh non với nhóm tương ứng (bảng 4). 20 TCNCYH 98 (6) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Biến chứng thai sản Nồng độ anti - Ro/SSA trung bình (UI/ml) p Thai lưu (+) n = 8 75,6 ± 58,4 0,968 (-) n = 98 76,6 ± 71,4 Sảy thai (+) n = 27 106,1 ± 90,8 0,007 (-) n = 80 64,1 ± 58,8 Sinh non (+) n = 17 86,2 ± 77,4 0,465 (-) n = 90 72,5 ± 69,1 Đẻ con nhẹ cân (+) n = 26 103,2 ± 56,2 0,03 (-) n = 82 66,4 ± 72,1 Bảng 4. Nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA ở các bệnh nhân SLE có và không có các biến chứng thai sản Bảng 5. Mối liên quan giữa sự có mặt của kháng thể anti - Ro/SSA và các biến chứng thai sản ở bệnh nhân SLE Tiền sử thai nghén n Tỷ suất chênh OR (odd ratio) Khoảng tin cậy 95% Tiền sử thai bất thường 51 1,95 0,881 – 4,314 Thai lưu 8 0,941 0,212 – 4,175 Sảy thai tự nhiên 27 2,006 0,761 – 5,287 Sinh non 17 0,827 0,287 – 2,379 Trẻ sinh ra nhẹ cân 26 3,128 1,074 – 9,109 Sự có mặt của kháng thể anti - Ro/SSA là yếu tố nguy cơ làm tăng sự xuất hiện biến chứng trẻ sinh ra nhẹ cân lên 3,128 lần. Kháng thể anti - Ro/SSA không phải là yếu tố nguy cơ của các biến chứng thai sản còn lại. IV. BÀN LUẬN Thai nghén ở bệnh nhân SLE vẫn luôn là một vấn đề được bệnh nhân cũng như các bác sỹ quan tâm đặc biệt. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến thai nghén, trong đó có các rối loạn miễn dịch. Kháng thể anti-Ro/SSA là một trong những kháng thể được biết đến là nguyên nhân gây Lupus sơ sinh. Hiện nay, mối liên quan giữa kháng thể anti-Ro/SSA với các biến chứng sản khoa khác vẫn còn là vấn đề đang bàn cãi, nhiều nghiên cứu trên thế giới cho các kết quả khác nhau. Trong 169 bệnh nhân SLE được làm xét nghiệm tìm kháng thể anti - Ro/SSA, có 96 bệnh nhân có kháng thể anti - Ro/SSA dương tính, chiếm 56,8%. Xét riêng nhóm 108 bệnh nhân SLE có tiền sử thai sản, số bệnh nhân có kháng thể anti-Ro/SSA dương tính là 69, chiếm 63,9%. Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ TCNCYH 98 (6) - 2015 21 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC kháng thể anti - Ro/SSA dương tính ở bệnh nhân SLE, tính chung ở cả hai giới nam và nữ là khác nhau, theo Petri (2005) là 27,6% [9], Aurora Menendez là 44,0% [8], Faria (2005) là 47,0% [10], Koskenmies (2008) là 61,8% [11]. Trong một số bài tổng quan gần đây về kháng thể anti - Ro/SSA, các tác giả ghi nhận rằng tỷ lệ gặp kháng thể này ở bệnh nhân SLE là từ 40 - 90% [12]. Nghiên cứu cũng ghi nhận trong nhóm bệnh nhân có tiền sử thai sản, nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA trung bình của những bệnh nhân tiền sử thai bất thường cao hơn những bệnh nhân tiền sử thai bình thường, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Tại thời điểm làm xét nghiệm tìm kháng thể anti - Ro/SSA, có 7 bệnh nhân đang mang thai. Chúng tôi thấy không có sự khác biệt về nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA trung bình ở những bệnh nhân này và những bệnh nhân không mang thai. Như vậy, yếu tố giới tính và mang thai không quyết định sự có mặt và sự tăng lên của kháng thể anti - Ro/SSA ở bệnh nhân SLE. Điều này nên được khẳng định lại bằng một nghiên cứu dọc trên cùng một nhóm bệnh nhân, tại nhiều thời điểm khác nhau, bao gồm các lần mang thai. Nghiên cứu này cho thấy nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai và bệnh nhân có tiền sử đẻ con nhẹ cân cao hơn so với các nhóm tương ứng không có tiền sử này. Sự có mặt của kháng thể anti-Ro/ SSA là yếu tố nguy cơ làm tăng sự xuất hiện biến chứng trẻ sinh ra nhẹ cân lên 3,128 lần với khoảng tin cậy 95% là 1,074 - 9,109. Mối liên quan giữa kháng thể anti - Ro/SSA và các biến chứng thai sản ở bệnh nhân SLE nói riêng và các bệnh tổ chức liên kết tự miễn nói chung vẫn là vấn đề còn nhiều bàn cãi. Hull và cộng sự đã quan sát thấy trên 3 phụ nữ SLE có kháng thể anti - Ro/SSA dương tính với tiền sử sảy thai tự nhiên [6]. Barclay đã báo cáo một trường hợp bệnh nhân có 2 lần sảy thai tự nhiên và 1 lần thai lưu [13]. Watson và cộng sự trong một nghiên cứu lớn hơn đã cho thấy mối liên quan trực tiếp giữa kháng thể anti - Ro/SSA với sảy thai ở những bệnh nhân SLE da màu [7]. Trong nghiên cứu của Mavragani, tác giả thấy rằng ở cả bệnh nhân SLE và bệnh nhân bệnh tổ chức liên kết tự miễn khác ngoài SLE, mất thai và cân nặng trẻ sơ sinh không bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của kháng thể anti - Ro/SSA [14]. Có lẽ, yếu tố chủng tộc cũng góp phần vào sự khác biệt này. Một số tác giả cũng đưa ra sự giải thích thêm, do sự đáp ứng miễn dịch với kháng nguyên Ro/SSA là không đồng nhất. Kháng thể anti - Ro/SSA đã được biết đến từ rất lâu là nguyên nhân gây ra block tim bẩm sinh trong Lupus sơ sinh. Trong nghiên cứu của chúng tôi, không ghi nhận được trường hợp nào có tiền sử mẹ sinh con bị Lupus sơ sinh. Một mặt, đây là một biến chứng hiếm gặp, chỉ xuất hiện ở 1 - 2% trẻ sinh ra của các bà mẹ SLE có kháng thể anti - Ro/SSA dương tính. Mặt khác, việc khai thác tiền sử thai nghén bằng cách phỏng vấn nên những thông tin thu được là chủ quan của bệnh nhân. Các bà mẹ có thể có tiền sử con sinh ra bị mất nhưng không rõ nguyên nhân, các bệnh lý đi kèm Hơn nữa, như đã nói ở trên, việc bỏ thai chủ động cũng có thể làm sai lệch tỷ lệ thực tế của các biến chứng thai sản. V. KẾT LUẬN Số bệnh nhân có kháng thể anti - Ro/SSA dương tính chiếm 56,8%, trong đó bệnh nhân có tiền sử thai sản chiếm 71,9%. Không có sự khác biệt về nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA trung bình ở nhóm bệnh nhân đang mang thai và các bệnh nhân còn lại. Nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA trung bình ở nhóm bệnh nhân 22 TCNCYH 98 (6) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC có tiền sử thai nghén bất thường cao hơn nhóm bệnh nhân có tiền sử thai nghén bình thường. Nồng độ kháng thể anti - Ro/SSA ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai và đẻ con nhẹ cân cao hơn so với các nhóm tương ứng. Sự có mặt của kháng thể anti - Ro/SSA là yếu tố nguy cơ làm tăng sự xuất hiện biến chứng trẻ sinh ra nhẹ cân. Lời cảm ơn Chúng tôi xin chân thành cảm ơn bệnh viện Da liễu Trung ương đã tạo điều kiện, giúp đỡ để chúng tôi hoàn thành nghiên cứu này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Danchenko N, S.J., Anthony MS (2006). Epidemiology of systemic lupus ery- thematosus: a comparison of worldwide dis- ease burden. Lupus, 15(5), 308 - 318. 2. Chakravarty EF, B.T., Manzi S (2007). Prevalence of adult systemic lupus erythema- tosus in California and Pennsylvania in 2000: estimates obtained using hospitalization data. Arthritis Rheumatism, 2092, 56. 3. Wakeland EK, L.K., Graham RR (2001), Delineating the genetic basis of sys- temic lupus erythematosus. Immunity, 5(3), 397 - 408. 4. Mintz G, N.J., Gutierrez G (1986). Prospective study of pregnancy in systemic lupus erythematosus: Results of a multidisci- plinary approach. The Journal of Rheumatol- ogy, 13, 732. 5. Petri M1, H.D., Repke J (1991). Frequency of lupus flare in pregnancy. The Hopkins Lupus Pregnancy Center experience. Arthritis Rheumatism, 34(12), 1538 - 1545. 6. Hull RG, H.E., Morgan SH, Hughes GR (1983). Anti - Ro antibodies and abortions in women with SLE. Lancet, 2, 1138. 7. Watson RM, B.B., Watson AJ, Ho- chberg MC (1986). Fetal wastage in women with anti-Ro(SSA) antibody, The Journal of Rheumatology, 13, 90 - 94. 8. Aurora Menéndez, J.G., Luis Caminal- Montero, José Bernardino Díaz-López et al (2013). Common and Specific Associations of Anti-SSA/Ro60 and Anti-Ro52/TRIM21 Anti- bodies in Systemic Lupus Erythematosus. The Scientific World Journal, 2013(1), Article ID: 832789. 9. Petri M., C.H. To, (2005). Is antibody clustering predictive of clinical subsets and damage in systemic lupus erythematous. Ar- thritis & Rheumatism, 52(12), 4003 - 4010. 10. AC Faria, B.K., Andrade LE (2005), Longitudinal fluctuation of antibodies to ex- tractable nuclear antigens in systemic lupus erythematosus. Journal of Rheumatology, 32 (7), 1267 - 1272. 11. S Koskenmies, T.J., P Onkamo, J Panelius (2008). Clinical and laboratory char- acteristics of Finnish lupus erythematosus patients with cutaneous manifestations. Lu- pus. 17, 337 – 347. 12. Ryusuke Yoshimi, A.U., Keiko Ozato, Yoshiaki Ishigatbuto (2012). Clinical and pathological roles of Ro/SSA autoantibody system. Clinical and Developmental Immunol- ogy, Article ID 606195, 12. 13. Barclay CS, F.M., Ross LD, Sokol RJ (1987). Successful pregnancy following steroid therapy and plasma exchange in a woman with anti - Ro (SS - A) antibodies, British Jour- nal of Obstetrics and Gynaecology, 94(4), 369 – 371. 14. Mavragini CP, D.U., Tzioufas AG, Moutsopoulos HM (1998). Fetal outcome and anti - Ro/SSA antibodies in autoimmune dis- ease: a retrospective cohort study. British Journal of Rheumatology, 37, 740 - 745. TCNCYH 98 (6) - 2015 23 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Summary CORRELATION BETWEEN OBSTETRIC HISTORY AND ANTI-Ro/SSA ANTIBODY IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS PATIENTS Although patients with systemic lupus erythematosus (SLE) are as fertile as normal female in the general population, their pregnancies may be associated with complications. Anti - Ro/SSA is one of the factors that affect pregnancy outcomes. The objective of this study is to investigate the correlation between obstetric history and anti-Ro/SSA antibody in SLE patients. We demonstrated that anti - Ro/SSA antibody was detected in 56.8% of SLE patients. Anti-Ro/SSA antibody level in patients with abnormal obstetric history is statistically higher than in patients with normal obstetric history. Anti-Ro/SSA positive is a risk factor of low birth weight infant in SLE mothers. Key words: Systemic lupus erythematosus, pregnancy, anti - Ro/SSA antibody