Khóa luận Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài sử dụng tá dược Gôm xanthan

dưới tác động của lực cơ học, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng. Tuy nhiên nếu tồn tại ở dạng rắn thì tương đối bền. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 283 -ỉ- 285°c. 1.2.4. Đặc tính dược động học[4][14] 1.2.4.1. Hấp thu Diclofenac được hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 1 -ỉ- 4 giờ sau khi uống. Nó cũng được hấp thu qua da và niêm mạc. 1.2.4.2. Phân bố Thể tích phân bố biểu kiến trung bình là: 0,12 ^ 0,17 1/kg. Liên kết chặt chẽ với protein huyết tương (99,7%), nhưng chủ yếu với albumin (99,4%). Diclofenac đi vào hoạt dịch, đạt nồng độ tối đa từ 2 -í- 4h sau khi đạt nồng độ tối đa trong huyết tương và duy trì nồng độ điều trị cho đến 12h. 1.2.4.3. Chuyển hoá Khoảng 50 -í- 60% liều dùng bị chuyển hoá qua gan lần đầu, một phần do sự glucuronic hoá phần tử nguyên vẹn, nhưng chủ yếu do sự glucuronic hoá sau khi hydroxyl hoá một hay nhiều lần. Trong các sản phẩm chuyển hoá: 4 - hydroxy diclofenac; 3 - hydroxy diclofenac; 5- hydroxy diclofenac; 4 , 5- dihydroxy diclofenac; 3 - hydroxy- 4 - methoxy diclofenac chỉ có hai chất đầu còn hoạt tính sinh học nhưng vẫn kém diclofenac. 1.2.4.4. Thải trừ Thời gian bán thải trong huyết tương từ H2h, trong hoạt dịch từ 3^6h. Hệ số thanh thải toàn thân : 263 ±56 ml/phút. Thải trừ chủ yếu qua thận (65%), một phần qua mật (35%) dưới dạng các chất chuyển hoá (chỉ có dưới 1 % ở dạng chưa chuyển hoá). 1.2.5. Tác dụng và chỉ định Natri diclofenac có hoạt tính chống viêm, giảm đau và hạ sốt do khả năng ức chế đặc hiệu enzym cyclo- oxygenase tham gia vào quá trình sinh tổng hợp prostaglandin, prostacyclin, thromboxane... là các chất trung gian gây đau, viêm, sốt. Hoạt tính chống viêm của nó mạnh hơn aspirin, nhưng tương đương với indomethacin. Chủ yếu được sử dụng trong các bệnh xương khớp như: viêm khớp dạng thấp, viêm bao hoạt dịch, viêm gân, viêm khớp vi tinh thể... với liều duy trì hàng ngày khoảng 75- 100 mg, chia 3- 4 lần. Với thuốc TDKD, chỉ cần uống 1 viên 75 mg, hoặc 100 mg trong một ngày, uống khi no. 1.2.6. Một số biệt dược TDKD chứa natri diclofenac có trên thị trường[13][33] Natri diclofenac được bào chế đơn lẻ hoặc phối hợp (ví dụ với misoprostol, paracetamol, gentamicin sulfat, methyl salicylat...) dưới nhiều dạng như: thuốc tiêm, thuốc đạn, viên nén, viên nang, thuốc nhỏ mắt, gel bôi ngoài da, cốm pha dung dịch... Tuy nhiên nếu xét khả năng kéo dài tác dụng thì có thể chia chúng thành hai loại, đó là dạng qui ước và dạng TDKD. Một số biệt dược TDKD chứa natrỉ diclofenac: 1. Voltarene SR, viên nén bao phim giải phóng chậm, 75 mg, 100 mg, Novartis Pharma- Switzerland. 2. Voltarene LP, viên nén, 75 mg, 100 mg, Novartis Pharma- Switzerland. 3. Voldal LP 100, viên nén, 100 mg, Laboratories Zyma. 4. Diclo- denk 100 Retard, viên nén giải phóng chậm, 100 mg, E. Denk OHG- Germany. 5. Dicloran SR, viên nén giải phóng chậm, 100 mg, Lekar Pharma Ltd. India. 6. Dicloreum Retard, viên nén, 100 mg, Alfa Wassermann S.P.A- Italy. 7. Novo- difenac SR, viên nén, 100 mg, Novo Pharm Ltd. Canada. 8. Xenid LP, viên nén bao phim, 100 mg, Laboratories Biogalénique. 9. Diclac 75 ID, viên nén hai lớp giải phóng chậm, 75 mg, Hexal AG- Germany. 10. Subsyde- CR, viên nang giải phóng có kiểm soát, 100 mg, Raptakos- Brett Co. Ltd. India. 1.2.7. Một số nghiên cứu bào chê natri diclofenac dưới dạng thuốc uống TDKD Trên thế giới cũng như trong nước, đã có nhiều tác giả nghiên cứu bào chế natri diclofenac dưới dạng thuốc uống TDKD theo các hướng khác nhau, nhưng nhìn chung đều dựa trên một số mô hình như: hệ màng bao khuyếch tán, hệ cốt trơ khuyếch tán, hệ cốt thân nước, hệ cốt sơ nước ăn mòn. I.2.8.I. Hệ màng bao khuếch tán [8][11] Người ta tiến hành bao natri diclofenac bằng một màng polyme không tan trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Trong đó, dược chất đem bao là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), hoặc được chế thành vi hạt, pellet, viên nén. Nguyên liệu tạo màng thường là các polyme như: EC, hỗn hợp Eudragit... Ngoài ra có thể cho thêm các chất hoá dẻo như: PEG 600, DEP... để màng đỡ bị rách, và các chất diện hoạt như: Tween 80... làm tăng khả năng thấm nước qua màng. Hệ này mang lại một số ưu điểm, đó là: dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc không, và không bị ảnh hưởng bởi điều kiện môi trường giải phóng (pH, men tiêu hoá, thời gian thuốc đi qua đường tiêu hoá...). Tuy nhiên cũng có nhiều nguy cơ dẫn đến sự giải phóng nhanh dược chất, như: màng bao bị rách, hoặc bảo quản hệ trong thời gian quá dài làm cho dược chất khuếch tán bão hoà vào trong màng... Điều này có thể làm thay đổi ý đồ thiết kế ban đầu, gây ngộ độc cho người dùng. 1.2.8.2. Hệ cốt trơ khuếch tán[8][20] Natri diclofenac dạng bột mịn được phân tán đồng nhất vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hoá, đóng vai trò như khung mang thuốc. Các polyme không tan trong nước được sử dụng làm nguyên liệu tạo cốt, như: EC, Avicel, PVA, Eudragit... hoặc các chất vô cơ: CaHP04, CaS04... Để điều chỉnh tốc độ giải phóng natri diclofenac, người ta còn phối hợp thêm các chất tan, hoặc trương nở trong nước: lactose, NaCMC... Sau khi uống, thuốc được hoà tan và khuy ếch tán ra khỏi cốt thường theo mô hình Higuchi. Tuy nhiên, các thông số cơ bản của quá trình khuyếch tán luôn bị thay đổi: tổng diện tích bề mặt khuyếch tán giảm dần còn chiều dài kênh khuyếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt, do đó, sự giải phóng phụ thuộc nhiều vào hình dạng cốt và khó đạt được tốc độ hằng định. 1.2.8.3. Hệ cốt sơ nước ăn mòn[18][23] Đây là hướng nghiên cứu được áp dụng khá nhiều trong các biệt dược của natri diclofenac, như: Xenid LP 100, Voltarene SR 100, Voldal LP 100... Về nguyên tắc cấu tạo, natri diclofenac được phối hợp đồng đều với tá dược tạo cốt, đóng vai trò là khung mang thuốc. Và nguyên liệu tạo cốt thường là sáp hoặc chất béo như: sáp Camauba, alcol cetylic, alcol cetostearylic, Eudragit... Các chất thân nước như: HPMC, HPC, NaCl, lactose... cũng được cho thêm vào nhằm điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất. Bain và cộng sự[23] đã chỉ ra rằng: sự giải phóng dược chất từ hệ được kiểm soát bởi hai quá trình: ăn mòn bề mặt cốt (dẫn đến làm giảm chiều dài kênh khuyếch tán) và sự khuyếch tán dược chất qua hệ thống lỗ xốp (có thể tích tăng dần trong quá trình hoà tan). Vì vậy, tốc độ giải phóng natri diclofenac từ hệ cốt này chịu tác động của nhiều yếu tố, như: độ tan, kích thước phân tử... của natri diclofenac; bản chất tá dược tạo cốt, tỷ lệ natri diclofenac và tá dược...[3]. 12.8.4. Hệ cốt thân nước[6][10][16][U][23][25] Đây là hướng nghiên cứu đang được quan tâm phát triển trong giai đoạn hiện nay. Nguyên tắc cấu taọ: Hình 1.2: Hê cốt thân nước Hệ được chế tạo bằng cách phối hợp dược chất với polyme thân nước, đóng vai trò là khung mang thuốc như: HPMC, gôm adragant, gôm xanthan, gôm Karaya, CMC, natri alginat, Carbopol... Các tá dược độn: lactose, Avicel, dicalci phosphat... cũng hay được thêm vào để hỗ trợ cho việc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất từ hệ. **** Cơ chế giải phóng: Các tác giả chỉ ra rằng: natri diclofenac được giải phóng khỏi cốt nhờ sự kết họp của ba quá trình: trương nở, khuyếch tán và ăn mòn. Khi tiếp xúc với môi trường hoà tan, bề mặt viên bị hydrat hoá và lớp dược chất phía ngoài được giải phóng. Đồng thời, nước thẩm thấu vào trong lòng cốt làm trương nở polyme, tạo nên một lớp gel kiểm soát tốc độ khuyếch tán dược chất hoà tan ra khỏi hệ. Khi lớp gel đã no nước thì xảy ra quá trình ăn mòn polyme. Hệ sẽ đạt được sự giải phóng theo động học bậc không khi xảy ra cân bằng động học của hai quá trình: trương nở và ăn mòn polyme, nhằm duy trì chiều dày lớp gel và chiều dài kênh khuyếch tán[23]. ♦> Các yề'u tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất: Bản chất polyme (cấu trúc hoá học, đặc điểm hình thái, phân bố kích thước, độ nhớt) và tỉ lệ polyme được sử dụng trong công thức đóng vai trò quyết định đặc điểm giải phóng của hệ. Theo Chintana[16], khi dùng các loại HPMC có độ nhót khác nhau thì % dược chất giải phóng từ các công thức là khác nhau. HPMC có độ nhớt càng cao cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel, do đó tốc độ giải phóng giảm. Theo Dale và Philip[17], khi sử dụng gôm karaya với tỉ lệ thấp (1:1) thì cốt hấp thu nước nhanh chóng trong 0,5- lh đầu, nhưng sau đó là sự gia tăng tốc độ ăn mòn polyme dẫn đến: tốc độ hoà tan lớn hơn so với công thức có tỉ lệ gôm cao (3:1). Qua nghiên cứu, người ta đi đến kết luận: tất cả các yếu tố làm thay đổi chỉ số trương nở của polyme đều ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của hệ. Nashiru và Kah- Hay[25] đã chỉ ra sự ảnh hưởng của các thông số quá trình như: tốc độ nhào trộn, lượng nước dùng để xát hạt, nhiệt độ sấy hạt, qui mô sản xuất đến tốc độ giải phóng natri diclofenac từ cốt gôm xanthan. Ngoài ra, ảnh hưởng của hình dạng cốt, lực nén, điều kiện thử hoà tan (pH môi trường, tốc độ khuấy, thiết bị sử dụng) cũng đã được đánh giá [6] [16] [23]. Hệ cốt thân nước mang lại nhiều ưu điểm, đó là: kỹ thuật bào chế đơn giản (chủ yếu là vận dụng các kỹ thuật kinh điển như: dập thẳng, xát hạt rồi dập viên hay đóng nang) nên dễ kiểm soát chất lượng. Ngoài ra nó còn phù hợp với những dược chất tương đối dễ tan như natri diclofenac. Tuy nhiên, động học giải phóng rất phức tạp, chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, do đó để thiết lập được một công thức bào chế hệ cốt thân nước tin cậy thì phải lựa chọn được loại polyme thích hợp và xác định tỉ lệ polyme tối ưu cần dùng. 1.3. GÔM XANTHAN[21] v'ử 1.3.1. Nguồn gốc Gồm xanthan được phát hiện cách đây 50 năm ở Illinois, thuộc nước Mĩ. Nó là một polysaccarid, được sản xuất ở qui mô công nghiệp bằng phương pháp lên men hiếu khí một carbohydrat nhờ vi khuẩn Xanthomonas campestris. 1.3.2. Cấu trúc phân tử Gôm xanthan là một polyme (có khoảng 7000 monome). Mỗi mắt xích bao gồm 5 phân tử đường: 2 phân tử P- D glucose, 2 phân tử p~ D mannose, và 1 phân tử acid glucuronic thường ở dạng muối Na+, K+, Ca++. Khoảng 40% những |3- mannose ở xa mạch chính bị pyruvat hoá ở vị trí carbon số 4 và số 6, còn hầu hết các P- mannose ở gần mạch chính bị 6- acetyl hóa. 1.3.3. Đặc điểm vật lý Gôm xanthan tồn tại ở dạng bột mịn, màu trắng kem, phân bố kích thước phân tử (loại Rhodigel): 100% qua rây 250 |j,m, 95% qua rây 177 |j,m. Không tan trong ethanol và ether, trương nở và tan chậm trong nước lạnh, tan nhanh hơn ở nước ấm. Dung dịch 1% trong nước ở 25°c có pH= 6^8, độ nhớt: 120CH-1600 cPs. - 13- 1.3.4. Độ ổn định Dung dịch trong nước ổn định ở khoảng pH và nhiệt độ rộng: pH = 3^ -12, t° = 1(H600C; không bị tác động bởi sự có mặt của enzym, muối, acid, bazơ. 1.3.5. ứng dụng trong bào chế thuốc Do độ ổn định cao, tương hợp với nhiều dược chất, tá dược nên được sử dụng rộng rãi để bào chế thuốc uống, thuốc bôi ngoài da, mỹ phẩm với vai trò là tác nhân nhũ hoá, tác nhân ổn định, chất làm tăng độ nhót. Giai đoạn gần đây, người ta đã chứng minh được khả năng cũng như cơ chế kéo dài giải phóng dược chất của nó trong các hệ cốt thân nước TDKD. Theo nghiên cứu[6], chỉ cần sử dụng 5% gôm kết hợp với 30% dicalci phosphat thì có thể kéo dài giải phóng trong 8h. Nhiều tác giả đã chỉ ra rằng: sự giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan là tuyến tính, gần như động học bậc không đặc biệt khi gôm chiếm tỉ cao[17][25]. Điều này là do sự trương nở liên tục và chiếm ưu thế của gôm trong suốt quá trình thử hoà tan nhằm duy trì chiều dày lớp gel xung quanh viên. Theo Dale và Philip[17], sau 8h: % khối lượng viên gia tăng do gôm hút nước trương nở là 1300%, còn % gôm bị ãn mòn là rất ít. (dưới 20% sau 8h). 1.4. PHƯƠNG PHÁP QUY HOẠCH THựC NGHIỆM VÀ T ố i ƯU HOÁ[12][18][19][29] Đây là phương pháp đang được sử dụng một cách rộng rãi trong các ngành kĩ thuật, do mang lại nhiều ưu điểm như: rút ngắn số thí nghiệm một cách có hiệu quả, đánh giá đầy đủ và chính xác các yếu tố ảnh hưởng, từ đó lựa chọn được các thông số tối ưu cho quá trình sản xuất. Đối với ngành Dược, phương pháp này được ứng dụng trong giai đoạn thiết kế công thức và xây dựng qui trình bào chế. - 14- Bản chất của phương pháp đó là: + Sau khi xác định các thông số đầu vào (hay biến độc lập Xj) thường là: các thành phần trong công thức, lực nén, thiết bị sử dụng, qui mô sản xuất... và các thông số đầu ra (hay biến phụ thuộc Yj) là: % hoà tan, độ rã, độ cứng, các đặc điểm của hạt... kèm theo các điều kiện ràng buộc của chúng; tiến hành bố trí thí nghiệm bằng phương pháp thích hợp, như: D- Optimal, mạng đơn hình, thiết kế dạng 2k đầy đủ hoặc rút gọn... + Tiến hành thí nghiêm, phân tích kết quả thu được nhằm thiết lập mối tương quan toán học Yj = F(Xj) (hay được gọi là phương trình hồi qui hoặc hàm mục tiêu). Phương trình này đa số được triển khai ở bậc nhất hoặc bậc hai, đôi khi tới bậc ba. Những bậc cao hơn sẽ làm cho số thí nghiệm tăng lên gấp bội nên ít có ý nghĩa thực tiễn. Mặt đáp biểu thị sự ảnh hưởng của các biến Xi tới Yj được xây dựng dựa trên phương trình hồi qui. + Tối ưu hoá thực chất là bài toán tìm cực trị của phương trình Yj = F(Xj) với các điều kiện ràng buộc của Xj và Yj . Quá trình tiến hành thường được hỗ trợ bởi các phần mềm tin học như: MODDE 5.0, ANNA, OPTIM, INFORM... PHẦN II THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1. NỘI DUNG ■ Xây dựng đường chuẩn của natri diclofenac trong môi trường nước cất ở bước sóng 305 nm. ■ Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên đối chiếu, viên Voltaren SR, 100 mg của hãng Novartis Pharma. ■ Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD. ■ Xây dựng phương pháp bào chế và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên. 2.2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN cứu 2.2.1. Nguyên liệu Bảng 2.1: Nguyên liệu nghiên cứu STT Nguyên liệu Nguồn gốc 1 Natri diclofenac Trung Quốc 2 Gôm xanthan Mỹ 3 Lactose Pháp 4 Talc Trung Quốc 5 Magnesi stearat Pháp 6 Ethanol tuyệt đối Việt Nam 7 Methanol Trung Quốc Tất cả các nguyên liệu trên đều đạt tiêu chuẩn DĐVN III hoặc USP XXIV. 2.2.2. Phương tiện nghiên cứu • Hộp trộn bột hình lập phương Erweka (Đức). • Máy nhào trộn Erweka K5 (Đức). • Máy xát hạt Erweka FGS (Đức). • Tủ sấy Memmert (Đức). • Cân xác định độ ẩm của hạt Sartorius MA 30 (Đức). • Bộ rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức). • Máy đo thể tích biểu kiến Erweka SVM (Đức). • Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột Erweka GMF (Đức). • Máy dập viên tâm sai Erweka AR 400- Korsch (Đức). • Máy đo độ cứng và đường kính của viên nén Erwka- TBH 200 (Đức). • Hệ thống thử hoà tan tự động Vankel VK 7010 (Mỹ). • Máy quang phổ UV- VIS Helios Y (Anh). 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD Sử dụng phương pháp xát hạt ướt, tiến hành như sau: Dược chất, tá dược được nghiền nhỏ, cho qua rây 0,25mm. Trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép. Tạo khối ẩm bằng ethanol 70%. Xát hạt qua rây 0,6mm. Hạt được sấy ở nhiệt độ 50°c đến độ ẩm khoảng 2 -ỉ- 3%, trộn tá dược trơn, dập viên khối lượng 160mg, đường kính 7mm. 2.3.2. Phương pháp khảo sát một sô đặc tính của hạt 2.3.2.1. Xác định phân bố kích thước hạt Sử dụng 2 cỡ rây 0,6 mm; 0,315 mm. Xác định % khối lượng hat ở từng phân đoạn kích thước. y, 2.3.2.2. Đo tỷ trọng biểu kiến Tiến hành theo BP (2001)115], sử dụng máy đo ERWEKA SVM. Tỷ trọng của khối hạt xốp ban đầu (d0) và tỷ trọng biểu kiến (db) của khối hạt được tính theo công thức: md = —— V Trong đó: d: tỷ trọng biểu kiến (g/cm3). m: khối lượng của khối hạt (g). V: thể tích biểu kiến (cm3). Chỉ số Carr (CI%), đánh giá độ trơn chảy của hạt được tính theo công thức sau [2]: d h - d n CI % = —------ - X 100 d h 2.3.23. Đo tốc độ chảy[15] Dùng máy đo ERWEKA GMF với đường kính lỗ phễu 0,9 cm. Tốc độ chảy được tính theo công thức: v = tg(p v: Tốc độ chảy (g/s). cp: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng hạt chảy theo thời gian và trục thời gian. 2.3.3. Phương pháp đánh giá một sô chỉ tiêu chất lượng của viên 2.3.3.I. Độ cứng của viên Đo lực gây vỡ viên của 10 viên, lấy giá trị trung bình. 2.3.3.2. Độ đồng đều khối lượng Tiến hành theo DĐVN III[5]. Thử với 20 viên. Độ lệch chuẩn cho phép là 7,5%. Không được quá 2 viên có độ lệch vượt quá giới hạn cho phép, không có viên nào gấp đôi giới hạn đó. 2.3.3.3. Định lượng natri diclofenac trong viên Theo Dược điển Ân Độ 1996/22J, tiến hành như sau: Cân 20 viên, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột tương đương với 50 mg natri diclofenac, cho vào bình định mức 200 ml. Thêm 60 ml methanol, lắc cho tan, thêm methanol cho tới vạch. Lọc, lấy chính xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm methanol cho tới vạch, lắc đều. Đo độ hấp thụ của dung dịch này ở bước sóng 285 nm. Hàm lượng natri diclofenac trong viên được tính bằng cách so sánh mật độ quang với dung dịch natri diclofenac trong nước cất đã biết trước nồng độ. Yêu cầu: viên phải chứa từ 90- 110% hàm lượng lí thuyết. 2.3.3.4. Phương pháp thửhoà tan[6][25] Sử dụng hệ thống thửhoà tan tự động Vankel. Điều kiện thử: ■ Máy cánh khuấy. ■ Môi trường: 900 ml nước cất. ■ Nhiệt độ: 37 ± 0,5°c. ■ Tốc độ khuấy: 100 ± 4 vòng/phút. Mẫu được định lượng tự động bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 305 nm, sử dụng mẫu trắng là nước cất, mẫu chuẩn là dung dịch natri diclofenac trong nước cất có nồng độ tương ứng với khi viên giải phóng hết hoạt chất. - 19- 2.3.4. Phương pháp so sánh hai đường cong hoà tan[26] Theo qui định của cơ quan quản lí thực- dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), sự giống nhau của hai đường cong hoà tan có thể được đánh giá bằng chỉ số Ị 2 (similarity factor), tính theo công thức: ' / 2 = 50 X lg< 1 1X + I ... -0,5 X 100 n J=1 j Trong đó: n: số điểm lấy mẫu, j: số thứ tự điểm lấy mẫu. Rj và Tj: phần trăm natri diclofenac giải phóng từ mẫu viên thử và mẫu viên đối chiếu tại thời điểm lấy mẫu thứ j. Tiêu chuẩn đặt ra: hai đường cong hoà tan được coi là giống nhau nếu / 2 nằm trong khoảng 50 + 100. 2.3.5. Phương pháp đánh giá động học giải phóng của viên[26] Hiện nay, người ta đã đưa ra nhiều mô hình toán học để biều diễn động học giải phóng dược chất của viên, tuy nhiên trong khoá luận chúng tôi chỉ khảo sát một số mô hình phổ biến sau: động học bậc một, động học bậc không, Weibull, Higuchi, Hixson- Crowell, Korsmeyer- Peppas, Hopfenberg, Quadratic. Xử lý kết quả thử hoà tan của mẫu viên bằng phần mềm MATHCAD 2002, mô hình phù hợp nhất trong các mô hình trên sẽ được lựa chọn căn cứ theo tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC). Giá trị AIC càng nhỏ thì mô hình càng phù hợp. 2.3.6. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá. Trong khoá luận này, chúng tôi bố trí thí nghiệm theo phương pháp D- Optimal nhằm đánh giá ảnh hưởng của các tá dược và lực nén đến khả năng giải phóng dược chất của viên và tiến hành tối ưu hoá công thức bào chế dựa trên mô hình toán học bậc hai đầy đủ với sự trợ giúp của phần mềm MODDE 5.0. Do đó phương trình hồi qui sẽ được khai triển như sau: Yị = SÍQ + a,x, + a2X2 + a3X3 + a4X4 + anXj2 + a22X22 + a33X32 + a44X42 + 3 -13X 1X 3 “1“ cl] Ị^^4 ã-23^2^-3 ^"34^^3^^4* Trong đó: a: là các hệ số của phương trình. Yj: là phần trăm natri diclofenac giải phóng ở giờ thứ i, i e {1, 2, 4, 6, 8}. 2.4. KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 2.4.1. Xây dựng đường chuẩn của natri diclofenac Tiến hành pha các dung dịch natri diclofenac trong môi trường nước cất có nồng độ từ 13 p.g/ml đến 104 |ig/ml (tương ứng với khi viên giải phóng được khoảng 10 ^ 100% hàm lượng dược chất), đo độ hấp thụ ở bước sóng 305 nm, với mẫu trắng là nước cất. Kết quả được trình bày ở bảng 2.2 và hình 2.1. Bảng 2.2: Mật độ quang của các dung dịch natri diclofenac Nồng độ (|0,g/ml) 13 26 52 78 104 Mật độ quang 0,110 0,198 0,385 0,573 0,761 D 0.8 1 0.7 - 0.6 - 0.5 - 0.4 - 0.3 - 0.2 - 0.1 - 0 - D = 0,0072C + 0,0138 r = 0,9999 0 20 40 60 80 100 120 c (Ịig/ml) Hình 2.1: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ quang của dung dịch natrì diclofenac ở X - 305 nm. -21 - Nhân xét: Hệ số tương quan r xấp xỉ bằng 1, nên có sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ natri diclofenac trong phạm vi khảo sát vời mật độ quang tại X = 305 nm. Vì vậy có thể định lượng natri diclofenac trong môi trường hoà tan bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 305 nm. 2.4.2. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên Voltarene SR Các biệt dược TDKD chứa natri diclofenac thường ở dạng viên nén bao phim, hoặc viên nang. Chúng tôi lựa chọn viên Voltarene SR 100 mg của hãng Novartis- Pharma để đánh giá. Viên có: Số lô: 186300. Hạn dùng: 5/2005. Công thức bào chế[33]: Tá dược tạo cốt ăn mòn: alcol cetylic, saccarose, povidone. Tá dược bao phim : HPMC, Tween 80, Ti02, talc, Fe20 3. Tiến hành thử hoà tan 6 viên theo phương pháp ghi ở mục 2.3.3.4, lấy giá trị trung bình. Kết quả được trình bày ở bảng 2.3, hình 2.2. Bảng 2.3: Phần trăm giải phóng của viên Voltarene SR Thời gian (h) 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 % giải phóng 19,3 ±0,2 27,7 ±0,5 39,5 ±1,2 52 ±1,5 64,1 ±0,8 75,6 ±1,9 85,3 ±0,9 97,5 ±0,8 107,8 ±0,7 Thời gian (h) Hình 2.2: Đồ thị giải phóng của viên Voltarene SR Đánh giá động học giải phóng của viên theo phương pháp ghi ở mục 2.3.5, nhận thấy: viên giải phóng dược chất theo mô hình Higuchi (AIC = 112,214), nghĩa là tuyến tính theo căn bậc của thời gian, do vậy khó đạt được tốc độ hằng định. Những giờ đầu viên giải phóng khá nhanh (27,7% sau lh), và đến 8h thì viên giải phóng hết dược chất. 2.4.3. Thiết kê công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD 2.4.3.1. Xác định công thức cơ bản Trên cơ sở đánh giá đặc điểm của natri diclofenac, các kết quả nghiên cứu trước đây về hệ cốt thân nước, về gôm xanthan; chúng tôi định hướng xây dựng công thức bào chế viên nén diclofenac! TDKD 12h dựa trên hệ cốt thân nước sử dụng gôm xanthan làm tác nhân kéo dài giải phóng dược chất. Qua khảo sát đã thiết lập được công thức cơ bản sau: Natri diclofenac 100 mg. Gôm xanthan vđ. ^ Lactose vđ. Talc : magnesi stearat (9:1) vđ. Ethanol 70% vđ. Trong đó: Gôm xanthan đóng vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất của viên. Lactose là tá dược độn và giúp cải thiện quá trình tạo hạt, sấy hạt. Talc, magnesi stearat là tá dược trơn chảy, chống dính chày cối trong quá trình dập viên. Ethanol 70% được dùng làm dung môi xát hạt. Lượng nước trong ethanol sẽ hoà tan một phần gôm xanthan, tạo dịch nhầy liên kết các tiểu phân bột mịn với nhau, nhờ đó hạt được hình thành trong suốt quá trình nhào trộn. 2.4.3.2. Lựa chọn các thông sô và khoảng biến thiên. Về lý thuyết, trong công thức trên không chỉ có gôm xanthan mà lactose và tá dược trơn đều ảnh hưởng ít nhiều đến khả năng giải phóng của viên. Ngoài ra, đối với hệ cốt thân nước thì lực nén cũng là một yếu tố tác động đáng kể đến tốc độ giải phóng của viên. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn: > Thông sô'hằng định: khối lượng viên, hàm lượng viên, độ cồn. > Thông sô phụ thuộc: Yị.' phần trăm natri diclofenac giải phóng sau lh. Y2: phần trăm natri diclofenac giải phóng sau 2h. Y4: phần trăm natri diclofenac giải phóng sau 4h. Yổ: phần trăm natri diclofenac giải phóng sau 6h. Y8: phần trăm natri diclofenac giải phóng sau 8h. > Thông số độc lập và khoảng biến thiên: Bảng 2.4: Thông sô độc lập và khoảng biến thiến Thông số Kí hiệu Giới hạn dưới Giới hạn trên Khoảng biến thiên Lực nén (KP) X, 5 10 2,5 Tá dược trơn (%) x2 2 8 3 Gôm xanthan (%) x3 10 28,5 9,25 Lactose (%) x4 % lactose biến thiên theo % gôm xanthan và % tá dược trơn để đảm bảo tổng khối lượng viên không đổi là 160 mg. 2.4.3.3. Mô hình thực nghiệm Sử dụng phương pháp D- Optimal để bố trí thí nghiệm. Mô hình thực nghiệm được trình bày ở bảng 2.5. Bảng 2.5: Bô trí công thức thực nghiệm Công % Lực nén (KP) % gôm xanthan % lactose % tá dược trơn thức NaD Mã Giá trị Mã Giá trị Mã Giá trị Mã Giá trị 0 62,5 -1 5 0 10 1 25,5 0 2 2 62,5 -1 5 0 10 0,676 19,5 0,324 8 3 62,5 -1 5 1 28,5 0 J 0 2 4 62,5 -1 5 0,676 ,22,5 0 7 0,324 < 8 5 62,5 -1 5 0,333 16,2 0,667 19,3 0 2 6 62,5 -1 5 0,667 22,3 0,333 13,2 0 2 7 62,5 -1 5 0 10,0 0,784 21,5 0,216 6 8 62,5 -1 5 0,892 26,5 0 7 0,108 4 d ) 62,5 1 10 0 ,10 1 ,25.5 0 2 10 62,5 1 10 0 10 0,676 19,5 0,324 8 62,5 1 10 1 28,5A 0 7 0 2 12 62,5 1 10 0,676 22.5 ’ 0 7 0,324 8 13 62,5 1 10 0,333 16,2 0,667 19,3 0 2 14 62,5 1 10 0,45 18,3 0,225 11,2 0,324 8 15 62,5 1 10 0 10 0,784 21,5 0,216 6 16 62,5 ỉ 10 0,892 26,5 0 7 0,108 4 17 62,5 0 7,5 0,419 (17,8 0,419 s 14,7 0,162 5 18 62,5 0 7,5 0,419 17,8 0,419 14,7 0,162 5 19 62,5 0 7,5 0,419 17,8 0,419 14,7 0,162 5 20 62,5 0 7,5 0,419 17,8 0,419 14,7 0,162 5 21 62,5 0 7,5 0,419 17,8 0,419 14,7 0,162 5 2.4.3.4. Kết quả và nhận xét *1* Kết quả thử hoà tan các mẫu viên thực nghiệm Tiến hành bào chế viên theo bảng bố trí thí nghiêm bằng phương pháp ghi ở mục 3.1. Mỗi mẻ dập 300 viên. Các mẫu viên được đánh giá chất lượng theo phương pháp trình bày ở mục 3.3. Nhận thấy, đều đạt tiêu chuẩn về: độ cứng, độ đồng đều khối lượng, định lượng. Kết quả thử hoà tan được trình bày ở bảng 2.6, hình 2.3. Bảng 2.6: Kết quả thử hoà tan các mẫu viên thực nghiệm Công thức Y, (%) y 2(%) Y4 (%) y 6 (%) Y8 (%) 1 27,8 45,2 75,4 95,8 103,6 2 25,1 42,8 72,3 93,4 102,1 3' 10,8 21,6 44,7 61,2 85,7 4 13,5 27,4 59,6 85,8 99,5 5 22,2 38,7 70,2 91,6 100,7 6 15,5 31,6 65,7 89,4 101,3 7 26,4 43,5 73,9 94,3 102,7 8 11,7 25,9 53,2 78,5 98 9 16,7 33,5 66,8 90,1 - 101 10 14,7 31,2 64,1 87,6 100,7 .11\ V... - r- 9,4 19 42,9 69,3 92 10,6 21,9 46,8 71,9 93 13 11,4 26,8 55,6 87,2 94,7 14 10,7 22,7 50,2 72,9 93,8 15 21,6 39,4 71,4 92,7 102,5 16 10,9 24,5 52,1 76 93,4 17 12,3 25,5 : 55,5 1 85 - - 100,1 f 18 12,7 27,5 60,2 88 98,1 19 15 : 29,3 60,1 87,3 104,3 20 18,1 31,3 59,1 84,1 100,5 í 21 16,5 ‘ 29,7 59,3 ; 85,6 104 : Thời gian (h) — CT1 — CT7 —^ — CT3 —X—CT11 Voỉtarene SR Hình2.3: Đồ thị giải phóng của các công thức 1,3, 7,11, và viên Voltarene ♦♦♦ Giá trị AIC của các mẩu viên thực nghiệm được tính toán cho từng mô hình dựa trên kết quả thử hoà tan với sự trợ giúp của phần mềm MATHCAD 2002 (2.3.5). Kết quả được trình bày ở bảng 2.7. Bảng 2.7: Giá trị AIC của các mẫu viên thực nghiệm theo từng mô hình Công thức Mô hình Động học bậc 1 Động học bậc 0 Weibull Higuchi Hixson Crowell Korsmeyer Peppas Hopfen -berg Qua dratic 1 168,4 186,9 192,4 180 141,9 175,7 170,4 145,5 2 165,3 180,7 196,5 186,6 128,6 181,5 167,3 141,3 3 168,1 79,6 242,1 201,2 152,4 199,8 170,1 125,6 4 184,9 144,7 223,6 207,2 166,3 201,4 186,9 132,5 5 165,0 173,3 200,8 188,8 128,1 183,1 167 118,1 6 181,1 168,3 215,9 204,7 158,2 198,2 183,1 137,8 7 162,5 181,7 189,6 176,7 133,4 171,8 164,5 141,4 8 182,0 126,9 230,3 208,0 164,9 203,3 183,9 133,6 -27 - Công thức Động học bậc 1 Động học bậc 0 Weibull Higuchi Hixson Crowell Korsmeyer Peppas Hopfen -berg Qua -dratic 9 179,3 172,5 212,0 202,0 153,8 195,8 181,3 146,5 10 177,8 166,6 202,3 207,3 152,9 195,2 179,8 124,8 11 187,2 109,0 243,4 211,3 176,3 208,7 189,2 129,9 12 181,2 133,0 215,4 206,9 166,2 203,4 183,2 102,3 13 189,1 166,0 226,1 211,5 173,3 206,1 191,1 160,6 14 178,4 133,0 235,3 206,8 162,4 203,3 180,4 107,9 15 169,2 181,9 200,9 192,9 135,8 186,1 171,2 125,0 16 174,1 121,8 233,1 204,1 156,0 200,5 176,1 133,4 17 188,4 139,8 228,2 210,4 172,3 205,2 190,4 139,0 18 189,8 158,7 209,7 207,2 173,3 265,4 191,8 154,0 19 186,5 144,0 220,9 206,9 167,3 200,7 188,5 105,3 20 174,4 146,2 200,8 200,0 150,0 194,4 176,4 114,2 21 186,1 133,9 207,4 206,6 167,5 199,9 188,1 119,4 ♦♦♦ Phương trình hồi quy Phân tích kết quả thử hoà tan bằng phần mềm MODDE 5.0 thu được các hệ số của phương trình hồi qui, trình bày ở bảng 2.8. Bảng 2.8: Các hệ sổ của phương trình hồi quy Hệ số Y, y 2 y 4 y 6 y 8 a0 15,1196 29,4789 60,2426 86,8400 101,2590 ai -2,3353 -2,9507 -3,2245 -2,3958 -1,2680 a2 0,2868 0,2373 0,1882 0,1650 0,2627 a3 -2,3623 -3,3581 -4,2735 -3,6947 -1,7152 a4 2,3001 3,3337 4,2850 3,7038 1,6496 a,i 0,6763 0,9471 0,7404 -0,0391 -0,5059 a22 -0,6686 -0,8517 -1,1159 -1,1403 -0,8144 a33 0,3236 0,3733 0,0771 -0,4331 -0,4658 a44 0,1504 0,1818 -0,0062 -0,3471 -0,4133 ai2 0,1159 -0,0908 -0,4305 -0,5961 -0,1865 a13 0,7405 0,6884 0,4065 -0,0023 0,0955 al4 -0,7966 -0,6676 -0,2556 0,2215 -0,0286 a23 -0,1420 -0,1460 0,0323 0,2723 0,2043 a24 0,2691 0,3110 0,2037 -0,0099 -0,0160 a34 -0,3455 -0,4077 -0,1197 0,4144 0,4961 R2 0,911 0,922 0,875 0,872 0,799 *t* Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của các thông số thí nghiêm đêh khả năng giải phóng của viên (lấy đại diện là Y2: % natri diclofenac giải phóng sau 2h): được trình bày ở hình 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9. -29- 0.10 0.11 0.12 0.13 0.14 0.15 0.16 0.17 0.18 0.19 020 0.21 0.22 0.23 0-24 «.25 0.26 0.27 0.2« 0.29 ị ịò m xanthan Hình 2.4 N=21 D F=11 R 2=0.922 R2 A dj.= 0 .858 Q 2=0.754 RSI>=2.8677 C onf. lev.=0.95 Hình 2.6 N=21 I>F=11 R 2= 0.922 R2 A clj.=0.858Q 2= 0.754 R SD =2.8677 C onf. Icv.=0.95 U07 0.08 (X.09 aio ttll 0.12 ttl3 0.14 0.15 Oil6 ai7 0.18 0.19 020 0-21 022 0.23 (Ỉ.24 a25 0.26 lactose ttio a n ( 1 12 (113 a i4 (X15 (116 (117 ttl8 a i9 (12 1) 021 (122 023 (134 (125 (X26 027 (128 029 g ô m x a n th a n Hình 2.5 N=21 R2=().922 R2 A d j.-0 .8 5 8 1)F=11 Q2=K)-754 RS1>=2.8677 C onl. lcv.=0.95 Hình 2.7 N = 21 1>F=11 R 2 = 0 .9 2 2 R 2 Ad. ị.= 0 .8 5 8 Q 2 = 0 .7 5 4 R SI>= 2 .8677 ọ ọ Hình 2.4: Anh hưởng của gôm xanthan tới Y2 . Hình 2.6: Anh hưởng của lực nén tới Y2. _ ọ Hình 2.5: Anh hưởng của lactose tới Y?. 9 Hình 2.7: Anh hưởng của gôm xanthan và lực nén tới Y2 30 y2 lactose N=21 R2=0.922 R2 Adj.=0.858 Hình 2 8 DF=11 Q2=0.754 RSD=2.8677 I y2 tá dược trơn N=21 R2=0.922 R2 Adj.=0.858 Hình 2 9 DF=n Q2=0.754 RSD=2.8677 Hình 2.8: Ảnh hưởng của lactose và lực nén tói Y2 Hình 2.9: Ảnh hưởng của tá dược trơn và lực nén tới tới Y2 31 ♦♦♦ Nhận xét: > Kết quả thực nghiệm khá phù hợp với mô hình Thể hiện ở bảng 2.8: giá trị hệ số tương quan R2 tương đối cao đặc biệt ở giờ thứ nhất và giờ thứ hai. Tuy nhiên ở giờ thứ 8, do viên đã giải phóng gần hết dược chất nên ảnh hưởng của các thông số thí nghiệm Xị tới Yg không được thể hiện rõ ràng (R2 chưa cao). r- Gôm xanthan có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất của viên Khi tăng lượng gôm trong công thức viên thì % dược chất giải phóng giảm (thể hiện ở hình 2.4 và bảng 2.8: các hệ số a3 của các phương trình hồi qui đều nhỏ hơn không). Viên bào chế từ công thức 7 (có 10% gôm) giải phóng nhanh hơn viên bào chế từ công thức 3 (có 28,5% gôm). Điều này là do gôm có khả năng trương nở và tan chậm trong nước tạo thành lớp gel bao xung quanh viên, ngăn cản sự khuếch tán của dược chất từ trong viên ra ngoài môi trường hoà tan. > Lactose làm viên giải phóng nhanh hơn Thể hiện ở bảng 2.8: các hệ số a4 đều lớn hơn không, ở hình 2.5: % lactose tăng thì Y2 tăng, và trong các công thức 3, 17, 9, khi tỉ lệ lactose tăng từ 7%; 14,7% đến 25,5% thì % natri diclofenac giải phóng cũng tăng theo. Nguyên nhân chính là do lactose có khả năng tạo ra các kênh khuyếch tán, lại dễ tan trong nước nên làm tăng mật độ cũng như kích thước lỗ xốp trong viên, thúc đẩy quá trình hoà tan và khuyếch tán dược chất từ viên. > Ảnh hưởng của tá dược trơn lên tốc độ giải phóng dược chất ỉà không rõ ràng trong phạm vỉ khảo sát Ví dụ, viên bào chế từ công thức 3 (có 2% tá dược trơn) giải phóng chậm hơn viên bào chế từ công thức 4 (có 8% tá dược trơn). Ngược lại, % giải phóng từ công thức 9 (có 2% tá dược trơn) thì cao hơn từ công thức 10 (có 8% tá dược trơn). Lý do: khi thay đổi % talc và magnesi stearat kéo theo sự thay đổi của % lactose và % gôm xanthan (là hai tá dược chiếm tỉ lệ lớn trong công thức và ảnh hưởng đáng kể đến khả năng giải phóng của viên). Vì vậy, % giải phóng sẽ biến thiên theo chiều hướng tác động của lactose và gôm xanthan chứ ít theo tá dược trơn. 'r- Lực nén làm giảm tốc độ giải phóng natri diclofenac từ viên Điều này thể hiện rất rõ ở bảng 2.8 (các hệ số aị đều âm) và hình 2.6 (lực nén tăng thì viên giải phóng chậm hơn). So sánh độ hoà tan của viên trong các công thức 4, 12 cũng cho kết quả tương tự: khi lực nén tăng từ 5 KP (công thức 4) đến 10 KP (công thức 12) thì % dược chất giải phóng giảm. Có thể lý giải như sau: lực nén tăng làm giảm mật độ cũng như kích thước lỗ xốp trong cốt viên, do đó cản trở quá trình hoà tan và khuyếch tán dược chất ra môi trường ngoài. I ị Tuy nhiên, mức độ ảnh hưởng của nó lên khả năng giải phóng của viên còn phụ thuộc tỉ lệ % các tá dược trong công thức viên mà chủ yếu là gôm xanthan và lactose. • Từ hình 2.9 và kết quả thử hòa tan của các viên trong hai cặp cồng thức (5, 13); (2, 10) nhận thấy: khi % talc và magnesi stearat thay đổi từ 2- 8% thì % dược chất giải phóng hầu như không thay đổi. Điều này chứng tỏ ảnh hưởng của lực nén là độc lập với tá dược trơn. • Khi gôm xanthan ở mức thấp thì ảnh hưởng của lực nén đến khả năng giải phóng của viên là rõ ràng hơn khi gôm chiếm tỉ lệ cao (hình 2.7). Ví dụ, khi lực nén tăng từ 5 KP (công thức 2, 3) đến 10 KP (công thức 10, 11) thì chênh lệch % dược chất giải phóng giữa công thức 2 và 10 (có 10% gôm) lớn hơn chênh lệch giữa công thức 3 và 11 (có 28,5% gôm). Vì khi gôm chiếm tỉ lệ lớn, quá trình trương nở của gôm sẽ tạo ra một lớp gel dày, có độ nhớt cao xung quanh viên nên đóng vai trò quyết định đến tốc độ khuyếch tán dược chất từ viên. 33 • Ngược lại, khi lactose chiếm tỉ lệ cao thì ảnh hưởng của lực nén đến % dược chất giải phóng là rõ ràng (hình 2.8). Ví dụ trong hai công thức 1 và 9 (có 25,5% lactose) thì chênh lệch % dược chất giải phóng khi lực nén thay đổi từ 5 KP (công thức 1) đến 10 KP (công thức 9) là lớn. Còn công thức 4 và 12 (có 7% lactose) thì chênh lệch % dược chất giải phóng là nhỏ khi thay đổi lực nén từ 5 KP (công thức 4) đến 10 KP (công thức 12). > Đặc điểm giải phóng của các mẫu viên thực nghiệm Từ kết quả ở bảng 2.7 nhận thấy: đa số các công thức đều có giá trị AIC bé nhất ở mô hình Quadratic. Các mẫu viên bào chế theo công thức 1, 2, 7 (có tỷ lệ gôm xanthan là 10%) giải phóng tương đối nhanh ở các giờ đầu (trung bình khoảng 26% natri diclofenac được giải phóng sau 1 giờ) gần với viên Voltarene SR; nhưng không ổn định, chịu ảnh hưởng nhiều bởi lực nén, và theo mô hình Hixson- Crowell (thể hiện ở bảng 2.3, 2.6, 2.7; hình 2.3, 2.6). Ngược lại, khi gôm xanthan chiếm tỷ lệ cao: từ 26,5 đến 28,5% (trong các công thức 3, 8, 11, 16) thì viên giải phóng chậm hơn nhưng ổn định hơn, ít chịu ảnh hưởng của lực nén và theo mô hình động học bậc không (thể hiện ở bảng 2.6, 2.7; hình 2.3, 2.6). Điều đó có nghĩa là sau mỗi khoảng thời gian nhất định sẽ có một lượng natri diclofenac không đổi được giải phóng từ viên. 2.4.3.5. Công thức bào chế tối ưu của viên nén diclofenac TDKD Xác đinh điều kiên tối ưu Khi thiết kế dạng thuốc uống TDKD, người ta luôn cố gắng đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc không, và ít chịu ảnh hưởng của các thông số quá trình (như: lực nén, thiết bị sử dụng, qui mô sản xuất...) để đảm bảo sinh khả dụng cao (do nồng độ dược chất trong máu dễ được ổn định) và thuận lợi cho quá trình kiểm soát chất lượng. 34 Trên cơ sở đánh giá và so sánh đặc điểm giải phóng của các mẫu viên thực nghiêm với viên Voltarene SR, và từ những phân tích trên, chúng tôi thiết lập điều kiện tối ưu cho các biến Yj như sau: Bảng 2.9: Điêu kiện tôi ưu Yi Y, y 2 y 4 y 6 y 8 Điều kiện 5*10% 15*25% 35-45% 55-75% >75% Lưa chon côns thức tối ưu Phân tích dữ liệu bằng phần mềm MODDE 5.0 thu được công thức tối ưu giống với công thức 11 trong bảng bố trí thực nghiệm (bảng 2.5). Công thức như sau: Natri diclofenac 100 mg Gôm xanthan 45,6 mg Lactose 11,2 mg Talc : magnesi stearat ( 9:1 ) 3,2 mg Ethanol 70% vđ Lực nén : 10 KP, viên 160 mg, đường kính 7 mm. Nhằm kiểm chứng sự phù hợp giữa mô hình và thực nghiệm, chúng tôi tiến hành bào chế 3 mẻ, mỗi mẻ 300 viên theo công thức tối ưu bằng phương pháp trình bày ở mục 2.3.1. Kiểm tra chất lượng viên theo phuơng pháp ghi ở mục 2.3.3. Các viên đều đạt tiêu chuẩn : định lượng, độ đồng đều khối lượng và độ cứng. So sánh kết quả thử hoà tan của viên thực nghiệm với kết quả dự báo, trình bày ở bảng 2.10 và hình 2.10. Bảng 2.10: Kết quả thử hoà tan của viên thực nghiệm Y,(%) y 2(%) y4(%) y6(%) Yx(%) Viên thực nghiệm 9,0 ±0,1 18,7 ±0,6 43,2 ± 2,0 69,5 ± 3,6 91,8 ± 3,8 ỉ Kết quả dự báo 8,0 16,8 36,7 66,3 1 CO 1 L ni 1 35 Thời gian (h) Hình 2.10: Đồ thị biểu diễn sự giải phóng của viên thực nghiệm so với kết quả dự báo Nhân xét: nhìn trên đồ thị thấy không có sự khác biệt rõ ràng giữa kết quả dự báo và kết quả thực nghiệm. Và giá trị / 2 đánh giá sự giống nhau của hai đường cong hoà tan (tính theo công thức ghi ở phần 2.3.4) có giá trị bằng 71,76. Như vậy, có sự phù hợp giữa thực nghiệm và mô hình. Đánh giá động học giải phóng của viên thực nghiêm (bào chế theo công thức tối ưu bằng phương pháp ghi ở mục 2.3.5), nhận thấy: viên giải phóng theo mô hình động học bậc không (giá trị AIC bằng 95,578). 2.4.4. Xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD Sau khi tiến hành khảo sát ở qui mô nhỏ (300 viên) đã thiết lập được công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD tối ưu. Nhằm mục tiêu khẳng định lại công thức và xây dựng phương pháp bào chế cho viên, chúng tôi tiến hành bào chế 3 mẻ, mỗi mẻ 6000 viên theo công thức tối ưu bằng phương pháp trình bày ở phần 2.3.1, sử dụng các thiết bị kèm theo những thông số quá trình như sau: 36 Bảng 2.11: Thiết bị và các thông số quá trình Giai đoạn Thiết bị Thông số Nghiền bột đơn Chày, cối Qua rây: 0,25 mm Trộn bột kép Máy nhào trộn Erweka Tốc độ: 110 vòng/phút Thời gian: 30 phút Tạo khối ẩm Máy nhào trộn Erweka Tốc độ: 130 vòng/phút Lượng ethanol 70%: 220 ml Thời gian: 45 phút Xát hạt Máy xát hạt Erweka Tốc độ: 100 vòng/phút Cỡ rây: 0,6 mm Sấy hạt Tủ sấy Memmert Cân xác định nhanh độ ẩm của hạt Sartorius Nhiệt độ sấy: 50°c Đến độ ẩm: 2-^ 3% Trộn tá dược trơn Hộp trộn bột hình lập phương Erweka Tốc độ: 100 vòng/phút Thời gian: 20 phút Dập viên Máy dập viên tâm sai Erweka Tốc độ: 20 viên/phút Hạt sau khi sấy khô được kiểm tra một số đặc tính theo phương pháp ghi ở mục 2.3.2. Các mẫu viên được đánh giá chất lượng theo phương pháp trình bày ở phần 2.3.3. Kết quả trung bình của 3 mẻ được trình bày ở bảng 2.12, 2.13, và hình 2.11. Bảng 2.12: Đặc điểm của hạt Đặc điểm Phân bố kích thước Tỷ trọng biểu kiến (g/cm3) Chỉ số Can' Độ trơn chảy Giá trị thông số 0,315-ỉ4),6mm: 69,59% < 0,315 mm: 30,41% d0: 0,77 db: 0,63 18,18% (p = 81° 4 phút Tốc độ chảy: 6,612 (g/s) 37 Bảng 2.13: Đặc điểm chất lượng của viên Đặc điểm Khối lượng viên (mg) Lực gây vỡ viên (KP) Hàm lượng (%) % giải phóng lh 10,7 ± 0,3 (%) 2h 24,7 ± 0,7 (%) Giá trị 162 + 4 9,8 ± 0,5 97,4 ± 4,8 4h 51,25 ± 1,5 (%) 6h 74,05 ± 2,2 (%) 8h 91,8 ±2,5 (%) Qui mô 6000 viên Qui mô 300 viên 0 (8 10 Thời gian (h) Hình 2.11: Đồ thị giải phóng của viên ở qui mô 300 viên và 6000 viên Nhân xét: Từ bảng 2.12 và bảng 2.13 cho thấy: các hạt thu được có kích thước khá đồng đều, chắc, dễ trơn chảy. Khi thêm 2% hỗn hợp talc : magnesi stearat (theo tỷ lệ 9:1), khối hạt trơn chảy tốt, không gây dính chày cối khi dập viên. Ngoài ra, các mẫu viên có hình thức đẹp: mặt viên bóng, cạnh thành viên lành lặn; viên chắc, khối lượng đồng đều, đạt tiêu chuẩn định lượng theo dược điển Ấn Độ 1996. So sánh với qui mô 300 viên nhận thấy: ở qui mô 6000 viên, viên giải phóng nhanh hơn nhưng sự sai khác này là không đáng kể (tính / 2 theo công 38 thức ghi ở mục 2.3.4: / 2 = 69,9) và natri diclofenac cũng được giải phóng theo động học bậc không (đánh giá bằng phương pháp ghi ở mục 2.3.5 thu được giá trị AIC cực tiểu tại mô hình này: AIC = 62,601). Như vậy, công thức tối ưu là khá tin cậy. Từ kết quả khảo sát này, bước đầu xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD ở qui mô 6000 viên, trình bày theo sơ đồ ở hình 2.12: 39 Hình 2.12: Sơ đồ bào chế viên nén diclofenac TDKD 40 2.4.5. Đề xuất một sô tiêu chuẩn chất lượng cho viên Qua quá trình khảo sát, chúng tôi dự kiến một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên như sau: Bảng 2.14: Một sô tiêu chuẩn chất lượng của viên nén diclofenac TDKD Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Phương pháp đánh giá Hình thức Viên có màu: trắng kem, bề mặt viên: mịn, cạnh thành viên: lành lặn. Cảm quan Đường kính 6,9 ± 0,2 mm Máy đo độ cứng và đường kính viên Độ đồng đều khối lượng 160 ± 12 mg DĐVNIII Lực gây vỡ viên 9,5-10,5 KP Máy đo độ cứng và đường kính viên Định lượng 9(M-110 mg natri diclofenac/l viên Đo quang theo Dược điển Ấn Độ 1996 Thử hoà tan lh 10-15% Điều kiên thử: ■Máy cánh khuấy. ■Môi trường: 900ml nước cất. ■Tốc độ khuấy: 100 ± 4 vòng/ phút. ■T°: 37 ± 0,5°c. Đinh lương: đo u v ở À=305nm. 2h 15-25% 4h 40-50% 6h 65-75% 8h 90-100% 41 2.5. BÀN LUẬN 2.5.1. Phương pháp bào chê Natri diclofenac và gôm xanthan là những bột mịn, khả năng trơn chảy, chịu nén kém. Mặt khác, viên có hàm lượng dược chất cao (100 mg). Vì vậy, bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt là cần thiết và thích hợp. Tuy nhiên, đây cũng là phương pháp mà có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên, như: lượng dung môi xát hạt, tốc độ cho dung môi, tốc độ nhào trộn, thời gian nhào trộn, thiết bị sử dụng... Do hạn chế về mặt thời gian nên chưa đánh giá được sự ảnh hưởng của các yếu tố này. Trong khoá luận, sử dụng ethanol 70% làm dung môi xát hạt cho kết quả tốt: bột không bị vón, hiệu suất tạo hạt cao, hạt đồng đều (69,59% có phân bố kích thước: 0,315-^0,6 mm), dễ trơn chảy, chịu nén tốt (CI = 18,18%, tốc độ chảy: 6,612 g/s). Theo nghiên cứu [25], tác giả chỉ ra rằng: hạt có kích thước khoảng 0,3^ 1,0 mm kéo dài thời gian giải phóng dược chất hơn so với hạt to hơn hay nhỏ hơn. Nhưng qua quá trình tiến hành thí nghiệm nhận thấy: ethanol là dung môi dễ bay hơi, nếu kéo dài thời gian nhào trộn với tốc độ cao sẽ tạo hạt to, xốp, cứng, ảnh hưởng đến chất lượng của hạt, do đó ảnh hưởng đến khả năng giải phóng của viên. Vì vậy, khi tiến hành bào chế ở qui mô lớn, chúng tôi đã khống chế thời gian là 45 phút, tốc độ nhào: 130 vòng/phút, lượng ethanol là 220 ml cho 6000 viên. 2.5.2. Ảnh hưởng của các tá dược và lực nén đến khả năng giải phóng của viên Gôm xanthan, lactose và lực nén phối hợp với nhau để kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên nhưng theo các chiều hướng, và mức độ khác nhau (2.4.3). Khi gôm chiếm tỉ lệ cao (> 26,5%) thì quá trình trương nở của gôm chiếm ưu thế hơn hẳn so với quá trình ăn mòn, chiều dài kênh khuyếch 42 tán được duy trì trong quá trình thử hoà tan. Do vậy trong trường hợp này, gôm có khả năng kéo dài giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc không. Nghiên cứu [28] cũng cho kết quả tương tự. 2.5.3. Cồng thức bào chế viên nén diclofenac TDKD Đặng Thanh Hải[6] đã tiến hành khảo sát và tối ưu hoá công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD dựa trên gôm xanthan ở qui mô 100 viên. Tuy nhiên tác giả có phối hợp thêm dicalci phosphat (tá dược tạo cốt trơ khuyếch tán) để kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên, nên viên khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc không. Trong khoá luận chỉ sử dụng gôm xanthan làm tác nhân kéo dài giải phóng. Áp dụng phương pháp tối ưu hoá dựa trên mô hình toán học bậc hai đầy đủ (với sự trợ giúp của phần mềm MODDE 5.0), và tiến hành khảo sát ở qui mô lớn hơn (300 viên/mẻ) đã thiết kế được công thức bào chế khá tin cậy, cho động học giải phóng dược chất là động học bậc không. Từ kết quả thực nghiệm nhận thấy: trong nghiên cứu này tối ưu hoá dựa trên hàm mục tiêu bậc hai là phù hợp. 43 PHẦN III KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1. KẾT LUẬN Sau một thời gian tiến hành thực nghiệm, chúng tôi đã thu được những kết quả sau: 1)Xác định được công thức cơ bản để bào chế viên nén diclofenac TDKD 12h dạng hệ cốt thân nước trong đó sử dụng gôm xanthan là tác nhân kéo dài sự giải phóng dược chất. 2) Đánh giá được sự ảnh hưởng của các tá dược trong công thức và lực nén đến sự giải phóng dược chất của viên: > Khi tăng lượng gôm xanthan trong công thức thì viên giải phóng chậm hơn. Viên sẽ giải phóng natri diclofenac ra môi trường hoà tan theo động học bậc không nếu dùng gôm với tỷ lệ cao (> 26,5%). > Ngược lại, lactose làm viên giải phóng nhanh hơn. > Trong phạm vi khảo sát, ảnh hưởng của tá dược trơn đến khả năng giải phóng của viên là không rõ ràng. > Lực nén làm giảm tốc độ hoà tan, khuếch tán dược chất ra khỏi viên. Tuy nhiên tác dụng của nó được biểu hiện rõ hơn khi lactose chiếm tỉ lệ cao, và gôm chiếm tỉ lệ thấp. 3) Đã thiết kế được công thức bào chế cho viên như sau: Natri diclofenac 100 mg 45,6 mg 11.2 mg 3.2 mg vđ Gôm xanthan Lactose Talc : magnesi stearat ( 9:1 ) Ethanol 70% Lực nén : 10 KP, viên 160 mg, đường kính 7 mm. 44 4) Đã xây dựng được phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD ở qui mô 6000 viên. 3.2. ĐỂ XUẤT *1* Tiến hành khảo sát và tối ưu hoá các thông số quá trình nhằm hoàn thiện qui trình bào chế viên nén diclofenac TDKD. ❖ Nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm. ❖ Đánh giá sinh khả dụng, tương quan invitro- invivo sau khi xây dựng được công thức và qui trình bào chế ổn định, độ tin cậy cao. 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt 1. Bộ môn bào chế (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, trang 156- 202. 2. Bộ môn bào chế (2003), Sinh dược học bào chê\ Tài liệu sau đại học, Đại học Dược Hà Nội. 3. Bộ môn công nghiệp dược (1997), Kĩ thuật sản xuất các dạng thuốc uống có tác dụng kéo dài', Tài liệu sau đại học, Đại học Dược Hà Nội. 4. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam', trang 371- 374. 5. Bộ Y tế (2003), Dược điển Việt Nam III; Nhà xuất bản Y học, trang 97, pL- 19. 6. Đặng Thanh Hải (2003), Nghiên CÍŨI bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài; Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà Nội. 7. ĐỖ Minh (1996), Các dạng thuốc mới (giải phóng hoạt chất kéo dài)', Tài liệu sau đại học, Đại học Dược Hà Nội. 8. Lê Hậu, Lê Quan Nghiệm, Hoàng Minh Châu, Ampol Mitrevej (2002); “Khảo sát cơ chế và động học giải phóng của vi hạt diclofenac natri”, Tạp chí dược học, số 7, trang 16-19. ; 9. Lê Phan Tuấn (1999), Nghiên cứii chế thử viên nén diclofenac ' TDKD\ Luận án thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội. 10. Nguyễn Thị Hoà (1997), Nghiên cứu chế thử viên nén diclofenac TDKD', Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà Nội. ; 11. Phạm Thị Hồng Điệp (2001), Nghiên cứu chế thử pellet diclofenac TDKD\ Luận án thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội. 12. Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu bào chế viền nén Nifedipin TDKD; Luận án tiến sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội. 13. Vidal Việt Nam (2002), trang 490, 549, 559. Tài liệu tiếng Anh 14. AHFS- Drug information (1998), p. 1597- 1603. 15. British Phannacopoeỉa (2001), Appendix XVHD A320- XVUE A321. 16. Chintana Sapsongsoem (2001), Influence of content and viscosity grades of HPMC and compression force on the release of diclofenac sodium from matrix tablet; Master science in Pharmaceutics, Faculty of graduation studies, Mahidol Univesity. 17. Dale L. Munday, Philip J. Cox (2000); “Compressed xanthan and karaya gum matrices hydration, erosion and drug release mechanisms”, Int. J. Pharm., 203, p. 179- 192. 18. D. Zupancic Bozic, F. Vrecer, F. Kozjek (1997); “Optimization of diclofenac sodium dissolution from sustained release formulations using an artificial neural nework”, E. J. Pharm. Sci., 5, p. 163- 169. 19. Gareth A. Lewis, Didier Matrices, Roger Phan- Tan- Luu (1999), Pharmaceutical experimental design', Marcel Dekker. 20. G. K. Jani, M. c. Gohel (1997); “Effects of selected formulation parameters on the entrapment of diclofenac sodium in ethyl cellulose microspheres”, J. Control. Rel., 43, p. 245- 250. 21. Kibbe Arthur H (2000), Handbook of pharmaceutical excipients', p. 599- 600, 276- 284. 22. Indian pharmacopoeia (1996), p. 244. 23. J. c. Bain, s. B. Tan, D. Ganderton, M. c. Solomon (1991); “Comparison of the in- vitro release characteristics of wax matrix and a hydrogel sustained release diclofenac sodium tablet”, Drug Dev. and Ind. Pharm., 17(2), p. 215- 232. 24. Karen M. O’Connor, Owen I. Corregan (2001); “Comparison of the physiochemical properties of the N- (2- hydroxy ethyl) pyrrolidine, diethylamin and sodium salt forms of diclofenac”, Int. J. Pharm., 222, p. 281-293. 25. Nashiru Billa, Kah- Hay Yuen (2000); “Formulation variables affecting drug release from xanthan gum matrices at laboratory scale and pilot scale”, AAPS Pharm. Sci. Tech., 1(4). 26. Paulo Costa, Jose’ Manuel Sousa Lobo (2001); “Modeling and comparison of dissolution profiles”, E. J. Pharm. Sci., 13, p. 123-133. 27. Philip J. Cox, Karrar A. Khan, Dale L. Munday, Jomjai Sujja- Arrevath (1999); “ Development and evaluation of a multiple- unit oral sustained release dosage form for S(+)- ibuprofen: preparation and release kinetics”, Int. J. Pharm., 193, p. 73- 84. 28. Remington: the science and practice of pharmacy (2000); Vol 1, p. 903- 929. 29. Sanford Bolton (1997), Pharmaceutical statistics- Practical and clinical applications', Marcel Dekker, p. 610- 625. 30. S. S. Guterres, H. Fessi, G. Barratt, J. p. Devissaguet, F. Puisieux (1995); “Poly (DL- lactide) nanocapsules containing diclofenac I. Formulation and stability study”, Int. J. Pharm., 113, p. 57- 63. 31. The pharmaceutical codex- Principles and practice of pharmaceutics (1994)I p. 835- 838. 32. United states Pharmacopoeia XXVI (2003); p. 2343. Tài liệu tiếng Pháp 33. Le dictionnaire vidal (2002); p. 1984, 1987.