Điều trị chống huyết khối trong tai biến mạch máu não

Điều trị chống huyết khốitrong tai biến mạch máu nãoĐại cươngHuyết khối được thành lập do sự liên kết của fibrine và các tế bào máuCó thể gặp tại mọi nơi trong hệ tuần hoànTim, động mạch, tĩnh mạch, mao mạch.Bình thường trong cơ thể có cơ chế kháng đông tự nhiên ngăn chận sự thành lập huyết khối hoặc phân giải các huyết khối đã thành lập.Khi huyết khối thành lập sẽ gây hẹp, gây tắc mạch máu hay thuyên tắc gây nhồi máu ( não, cơ tim, chi )Đại cươngHuyết khối động mạch thành lập ở môi trường có tốc độ tuần hoàn máu nhanh, cấu tạo chủ yếu là tiểu cầu bị kết tập và fibrineHuyết khối tĩnh mạch do ứ trệ tuần hoàn và cấu tạo chủ yếu là hồng cầu và fibrine, ít tiểu cầuHuyết khối tại các vùng có tốc độ tuần hoàn trung bình thường hỗn hợp hồng câu, tiểu cầu và fibrineHuyết khối động mạchHuyết khối xảy ra trên nền một bệnh lý mạch máu ( xơ vữa động mạch )Được thành lập nơi có dòng máu chảy xoáy và có mảng xơ vữa làm rách lớp nội mạcLớp dưới nội mạch có các glucoprotein gây kích hoạt hiện tượng kết tập tiểu cầu và hoạt hóa đông máuKhi động mạch bị tắc thì sẽ có hiện tượng ứ trệ tuần hoàn và huyết khối sẽ có nhiều hồng cầu.Kết tập tiểu cầu và hoạt hóa hiện tượng đông máu là yếu tố chính.Huyết khối tĩnh mạchThường gặp ở chi dưới do ứ trệ tuần hoàn hay tăng áp lực tĩnh mạch do tổn thương các vanViêm nhiễm thành mạch, thay đổi thành phần của máu cũng là nguyên nhân huyết khốiCơ chế chính là sự kích hoạt hiện tượng đông máuVai trò của kết tập tiểu cầu rất ít.Huyết khối trong buồng timDo hiện tượng viêm nội tâm mạc hay các van tim hoặc tổn thương nội tâm mạc do nhồi máu cơ tim hoặc trên các van tim nhân tạoCơ chế là do kích hoạt hiện tượng đông máuTuy nhiên cơ chế kết tập tiểu cầu là yếu tố góp phần làm nặng thêmCác thuốc điều trị chống huyết khốiKháng đôngHeparine và heparine phân tử lượng thấp (LMWH), warfarinChống kết tập tiểu cầuỨc chế men COX : aspirineỨc chế AMP : Ticlopidine, ClopidogrelỨc chế men Phosphodiesterase : DipyridamolỨc chế men GP IIb/IIIa : abcimabThuốc ly giải huyết khốiStreptokinase, tPA, rTPA.Vai trò tiểu cầu trong thành lập huyết khốiĐộng mạchxơ vửaMảng xơ vửa bị ráchTiểu cầu gắn vàoKích hoạtKết tậpThành lập Huyết khốiTắc động mạch Nhồi máu cơ timNhồi máu nãoLỏi lipidSchafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.Thành mạch tổn thương  Rách mảng xơ vửa  Sự tiếp xúc với collagen dưới nội mạch và các chất kích hoạt hiện tượng kết tậpCơ chế tác động của các thuốc chống kết tập tiểu cầu CollagenThrombinTXA2ADP(Thụ thể Fibrinogen)ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.ClopidogrelTXA2ADPDipyridamolephosphodiesteraseADPGp IIb/IIIaKích hoạtCOXTiclopidine HClAspirinAspirin- Chống kết tập tiểu cầu Ức chế men cyclooxygenaseAspirin (acetylsalicylic acid)Hấp thu nhanh ở dạ dày và ruột, bán hủy 40 phútLiều 100mg ức chế hoàn toàn tổng hợp TXA2 Tác dụng sau khi uống 15-30 phútThời gian máu chảy trở về bình thường sau 48 giờ nhờ các tiểu cầu mới phóng thíchChống kết tập tiểu cầu - thienopyridine Ức chế thụ thể ADPClopidogrel (Plavix)Phải biến dưỡng thành dạng hoạt độngTác dụng sau 3-5 ngày, thời gian tác dụng kéo dài 4-8 ngàyTiclopidine (Ticlid)Giảm bạch cầu nặng 1% so với 0.1% khi dùng clopidogrel; thường hồi phục đượcthrombotic thrombocytopenic purpora (TTP) 0.02%, xảy ra sau khi dùng 4-8 tuần, rất nặngticlopidine HClNSCl· HClclopidogrel bisulfateNSClOOCH3· H2SO4CChống kết tập tiểu cầu – Đối vận GP IIb/IIIaAbciximab (c7E3 Fab, ReoPro)Kháng thể đơn dòng của GP2b3aEptifibatide (peptide, Integrilin)Tirofiban (nonpeptide, Aggrestat)Chỉ định của thuốc chống kết tập tiểu cầuPhòng ngừa nguyên phát nhồi máu nãoPhòng ngừa thứ phát nhồi máu nãoĐiều trị nhồi máu nãoPhòng ngừa nguyên phát nhồi máu nãoAspirine với liều 50-325mg/ngàyUS Physician Health Study và British Doctors' Trial Không có kết quảHypertension Optimal Treatment (HOT)9391 cao huyết áp uống 75mg aspirin/ngàyvà 9391 bệnh nhân dùng placeboCó hiệu quả làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim nhưng không làm giảm nguy cơ nhồi máu nãoTăng nhẹ nguy cơ chảy máuPhòng ngừa thứ phát nhồi máu nãoAspirineThe antiplatelet Trialists' CollaborationLàm giảm nguy cơ nhồi máu tái phátTác dụng phụ chủ yếu là tiêu hóaXuất huyết tiêu hóa 2.6%Đau thượng vị, loét dạ dàyLiều khuyến cáo 50-325 mg/ngày (Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy.)Chi phí điều trị 3 USD/thángPhòng ngừa thứ phát nhồi máu nãoTiclopidineTiclopidine Aspirin Stroke Study (TASS)So sánh tác dụng 500mg ticlopidine và 1300 aspirine trong hơn 5 năm trên 3069 bnHiệu quả cao hơn aspirine trên cả hai pháiCanadian-American Ticlopidine Study (CATS)Hiệu quả cao hơn aspirine Tác dụng phụ cần lưu ý là tiêu chảy, giảm bạch cầu (1%)Suy tủy, thrombotic thrombocytopenic purpuraTheo dỏi bạch cầu mổi 2 tuần trong 3 tháng đầuChi phí điều trị 80-120 USD/thángPhòng ngừa thứ phát nhồi máu nãoClopidogrelClopidogrel versus aspirine in patients at risk of ischemic events trial (CAPRIE) Thực hiện trên 19.185 bn so sánh clopidogrel 75mg/ngày với aspirine 325mg/ngàyVới liều 75mg/ngàyCó hiệu quả hơn aspirine trong phòng ngừa tái phát tai biến thiếu máu nãoÍt tác dụng phụ về dạ dày hơn aspirineTác dụng phụ : giảm bạch cầuChi phí điều trị 90 USD/thángPhòng ngừa thứ phát nhồi máu nãoAspirine 50mg và Dipyridamole 400mg ( Agrenox )European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2)6.600 bnGiảm nguy cơ tái phát 37% so với 22% khi dùng aspirine một mìnhKhông làm tăng tỉ lệ biến chứng xuất huyếtChi phí điều trị 80 USD/tháng Phòng ngừa nhồi máu não trên bệnh tim gây thuyên tắc ( rung nhĩ )Chỉ định chính là kháng đông uốngTuy nhiên có thể dùng Aspirine trong các trường hợp chống chỉ định kháng đôngAspirine làm giảm 25% nguy cơ nhồi máu do thuyên tắc trong các trường hợp rung nhĩ không do bệnh van timCó thể phối hợp Aspirine và Clopidogrel trong phòng ngừa biến chứng mạch vành nhưng chứa chứng minh hiệu quả trong nhồi máu nãoPhòng ngừa nhồi máu não trên bệnh nhân phẫu thuật bóc tách nội mạc động mạch cảnhAspirine được sử dụng ngay sau khi phẫu thuật bóc tách nội mạc Liều khuyến cáo là 81-325mg/ngàyĐiều trị nhồi máu nãoTheo hai nghiên cứu International Stroke Trial (IST) và Chinese Acute Stroke Trial (CAST) thực hiện trên 40.000 bnAspirine với liều 160-300mg dùng trong 48 giờ sau khi xảy ra tai biến, dùng trong 2-4 tuần làm giảm tỷ lệ tử vong và tăng khả năng hồi phụcMột số vần đề khi dùng aspirineLiều thấp nhất có hiệu quảVai trò của sự tổng hợp TXA2 và PGI2Các tác dụng của aspirine không liên quan tới TXA2Liều thấp nhất của aspirineĐiều trị tai biến 160mg/ngày theo IST và CASTĐiều trị phòng ngừaEPSP2 ( European Stroke Prevention Study ) 50mgDutch TIA Study : liều 30mg tương đương 238mgACE trial ( Acetylsalicyclic Acid and Carotid Endarterectomy )Liều 80-325 hiệu quả hơn liều 650-1300mgCó thể dùng 50-325mg phòng ngừa thứ phát160mg trong điều trị tai biến nhồi máu nãoVai trò của sự tổng hợp TXA2 và PGI2Aspirine ức chế COX1 gấp 50-100 lần COX2TXA2 có tác dụng kết tập tiểu cầu và co mạch PGI2 có tác dụng kháng kết tập và dãn mạchKhi dùng liều cao tác dụng kháng kết tập tiểu cầu của aspirine giảm có lẽ do ngăn chặn sự thành lập PGI2 qua ức chế COX2Các tác dụng của aspirine không liên quan tới TXA2Một số dụng của aspirine không liên quan tới TXA2Đây là các tác dụng phụ thuộc vào liều và thường phải dùng liều rất caoAspirine ngăn chận quá trình đông máu khi dùng liều rất cao vì có dụng kháng vitamin K Ngăn chận sự tổng hợp thrombinTai biến mạch máu nãoĐang sử dụng aspirineCóKhôngTiếp tục và tăng liều aspirine hoặc chuyển sang clopidogrel. Ticlopidine, aspirine/dipyridamolChống chỉ định aspirineCóKhôngClopidogrelAspirine, ClopidogrelHay Aspirine/dipyridamolBằng chứng bệnh lý mạch vành nặngAspirine hay clopidogrelCóKhôngAntiplatelet therapy consensus meetingNew York City Dec 16-17 1999Các thuốc kháng đôngHeparineTác dụng kháng thrombinHeparine phân tử lượng thấp (LMWH)Tác dụng chống kích hoạt yếu tố XaTác dụng kháng thrombin rất ítDể sử dụng hơn heparineKháng vitamin KWarfarinHeparine và Heparine phân tử lượng thấpHeparine phân tử lượng thấp được ưa chuộng vìKhông cần theo dõi cận lâm sàng về đông máu Tác dụng có thể dự đoán được tác dụng theo liều sữ dụngThời gian tác dụng lâuKhông có các biến chứng thường gặp ở heparineEnoxaparineDùng với liều 1mg/kg/mổi 12 giờ tiêm dưới daHeparine và Heparine phân tử lượng thấpChỉ định trong điều trị nhồi máu não do xơ mở động mạchUnfractionated heparin, LMW heparins, and heparinoids have not been shown to reduce mortality or stroke-related morbidity when used within 48 hours of onset in patients with acute ischemic stroke. Anticoagulants and antiplatelet agents in acute ischemic stroke: report of the Joint Stroke Guideline Development Committee of the American Academy of Neurology and the American Stroke Association (a division of the American Heart Association). Neurology Volume 59 • Number 1 • July 9, 2002Heparine phân tử lượng thấpChỉ định điều trịTrong huyết khối tĩnh mạch não heparine phân tử lượng thấp được chỉ định, ngay cả trường hợp nhồi máu có xuất huyết, tuy nhiên nếu có máu tụ thì không sử dụng.Sau giai đoạn cấp sẽ dùng kháng đông uống trong 3-6 tháng.Trong bóc tách động mạch cảnh và động mạch cột sống tự phát hay sau chấn thươngCác thuốc kháng đông đường uốngWarfarinCơ chế tác dụng kháng vitamin K ngăn chận thành lập các yếu tố đông máu lệ thuốc vitamin KProthrombinYếu tố VII, IX, X, Protein C, Protein SYếu tố VII thường giảm sau 24 giờ, yếu tố II giảm 50% sau 3 ngàyTác dụng của Warfarin rất thay đổi tùy theo tuổi, phái, thức ăn, các thuốc đang sử dụngTheo dỏi bằng International Normalized Ratio (INR)WarfarinỨc chế tổng hợp các yếu tố phụ thuộc Vitamin KĐối khángVitamin KCơ chế tác dụng của WarfarinVitamin KVIIIXXIIChỉ định thuốc kháng đông uốngCác thuốc kháng đông uống được chỉ định trong phòng ngừa nhồi máu não do thuyên tắc từ timCác bệnh tim gây thuyên tắc có chỉ định kháng đông làRung nhĩBệnh van timVan nhân tạoThuyên tắc do viêm nội tâm mạc là chống chỉ địnhChỉ định thuốc kháng đông trong rung nhỉĐối tượngINRNhận xét<65 tuổi, không yếu tố nguy cơKhông chỉ địnhDùng Aspirine 80-325mg/ngày<65 tuổi, có yếu tố nguy cơ2-365-75 không yếu tố nguy cơ2-3Có thể cân nhắc giửa aspirine và warfarin65-75 có yếu tố nguy cơ2-3Trên 751.6-2.5Các yếu tố nguy cơ :cơn thoáng thiếu máu, nhồi máu não, tiền căn thuyên tắc, van nhân tạo, cao huyết áp, bệnh van hậu thấpSixth ACCP Guidelines: Antithrombotic therapy in atrial fibrillationCác thuốc ly giải huyết khốiStreptokinasePhản ứng dị ứngUrokinaseKích hoạt plasmin môt-PArt-PA (altepalse)r-PA (reteplase)TNK-rt-PACác thuốc thế hệ thứ 3n-PA (lanoteplase)bat-PA (Desmodus rotundus)Chỉ định của rtPAĐược dùng từ 1997 trong nhồi máu não trong 3 giờ đầu0.9mg/kg tối đa 90mg , 10% bolus, 90% truyền TM trong 60 phútTôn trọng chỉ định và chống chỉ định theo thử nghiệm của NINDS( National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Study Group )Tỷ lệ lợi ích/nguy cơ thấp, chi phí caoTại Hoa Kỳ chỉ có 2% bệnh nhân tai biến được điều trị với rtPAKết luậnSử dụng Aspirine trong 48 giờ đầu làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ thương tật trong nhồi máu nãoSự thuyên giảm này tuy ít nhưng có ý nghỉa thống kêAspirine, Ticlopidine, Clopidogrel, Aspirine/Dipyridamol đều có kết quả trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu nãoHeparine, LMWH không hiệu quả trong điều trị nhồi máu. Nhưng có hiệu quả trong huyết khối tĩnh mạchKháng đông uống và chống kết tập tiểu cầu có hiệu quả phòng ngừa nhồi máu do thuyên tắc trên bệnh van tim hay rung nhĩXin cám ơn