Đại cương về kháng sinh

Đại cương về kháng sinh Ngày 06/07/2011 1. Định nghĩa về kháng sinh: Kháng sinh là những chất có nguồn gốc vi sinh vật, được bán tổng hợp hoặc tổng hợp hoá học. Với liều thấp có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh. 2. Phân loại kháng sinh 2.1. Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh: dựa vào nồng độ ức chế tối thiểu và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu. Nồng độ ức chế tối thiểu MIC: là nồng độ thấp nhất của 1 KS có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khoảng 24h nuôi cấy. Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu MBC: là nồng độ thấp nhất làm giảm 99.9% lượng vi khuẩn. Kháng sinh diệt khuẩn: MBC/MIC ~ 1 và dễ dàng đạt được MBC trong huyết tương: penicillin, cephalosporin, aminosid, polymyxin Kháng sinh kìm khuẩn: MBC/MIC>4 và khó đạt được nồng độ bằng nồng độ MBC trong huyết tương: tetracyclin, cloramphenicol, macrolid 2.2. Phân loại dựa trên cơ chế tác dụng - Thuốc ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: penicillin, cephalosporin, imipenem, moxalactam, vancomycin, bacitracin - Thuốc ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn: tetracyclin, cloramphenicol, macrolid, lincosamid và aminoglycosid - Thuốc ức chế tổng hợp acid nhân: quinolon, rifampicin - Thuốc ức chế chuyển hoá: co trimoxazol - Thuốc làm thay đổi tính thấm của màng tế bào: polymyxin, amphotericin 2.3. Phân loại dựa trên cấu trúc hóa học - Nhóm beta lactam: penicillin, cephalosporin, các beta lactam khác: carbapenem, monobactam, chất ức chế beta lactam. - Nhóm aminoglycosid (aminosid): streptomycin, gentamicin, tombramycin, - Nhóm macrolid: erythromycin, clarithromycin, spiramycin, - Nhóm lincosamid: lincomycin, clidamycin, - Nhóm phenicol: cloramphenicol, thiamphenicol - Nhóm tetracyclin: tetracyclin, doxycyclin - Nhóm quinolon: acid nalidixic, ciprofloxacin, ofloxacin, - Nhóm co-trimoxazol: co trimoxazol. - Nhóm peptid: Glucopeptid: vancomycin, polypeptid: polymyxin, bacitracin. 3. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh -      Chỉ sử dụng kháng sinh thật sự bị bệnh nhiễm khuẩn. Chỉ có thầy thuốc điều trị dựa vào kinh nghiệm chữa bệnh, dựa vào xét nghiệm, làm kháng sinh đồ mới xác định được có nhiễm khuẩn hay không? -      Phải chọn đúng loại kháng sinh. Nếu chọn dùng kháng sinh không đúng loại bệnh thuốc sẽ không có hiệu quả. -      Phải có sự hiểu biết về thể trạng người bệnh. Đặc biệt đối với các phụ nữ có thai, người già, người bị suy gan, suy thận, chỉ có thầy thuốc điều trị mới có đủ thẩm quyền cho sử dụng kháng sinh. -      Phải dùng kháng sinh đúng liều đúng cách. -      Phải dùng kháng sinh đủ thời gian. Tùy theo loại bệnh và tình trạng bệnh thời gian dùng kháng sinh có khi dài khi ngắn nhưng thông thường là không dưới 5 ngày. -      Chỉ phối hợp nhiều loại kháng sinh khi thật cần thiết. -      Phòng ngừa bằng thuốc kháng sinh phải thật hợp lý. Chỉ có những trường hợp đặc biệt thầy thuốc mới cho dùng thuốc kháng sinh gọi là phòng ngừa. Thí dụ, dùng kháng sinh phòng ngừa trong phẫu thuật do nguy cơ nhiễm khuẩn hậu phẫu. Hoặc người bị viêm nội mạc tim đã chữa khỏi vẫn phải dùng kháng sinh để ngừa tái nhiễm. 4. Một số nhóm kháng sinh phổ biến 4.1. KHÁNG SINH BETA - LACTAM - Cơ chế tác dụng chung: ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn - Gồm 4 nhóm: + Penicillin: amoxicilin, ampicilin, ticarcilin, piperacilin + Cephalosporin: cephaloxin, cefuroxim, cefotaxim, cefixim, ceftriaxon + Monobactam: aztreonam + Carbapenem: imipenem, meropenem 5.1.1. Penicillin * Đặc điểm chung: -          Ức chế sinh tổng hợp peptidoglycan ở vách tế bào vi khuẩn. -          Tăng cường phân giải vách tế bào. -          Vi khuẩn gram âm vách tế bào ít peptidoglycan nên ít nhạy cảm với penicillin hơn vi khuẩn gram dương. -          Vi khuẩn gram âm có lớp phospholipid bao phủ bên ngoài làm penicillin khó thấm. * Đặc điểm một số kháng sinh penicillin: Penicillin G - Phổ kháng khuẩn: hẹp + Gram dương: tụ cầu, liên cầu, phế cầu. + Gram âm : màng não cầu, lậu cầu. + Trực khuẩn: trực khuẩn than, trực khuẩn hoại thư sinh hơi, uốn ván. + Xoắn khuẩn giang mai. - Không uống được, thời gian bán thải ngắn Penicillin M (Methicilin, Oxacilin, Dicloxacilin): - Tác dụng tốt với tụ cầu và các VK tiết ra β - lactamase. Tuy nhiên tỷ lệ kháng thuốc 60 - 70% - Uống kém hấp thu, thời gian bán thải ngắn Penicillin A (Ampicilin , Amoxilin) : - Tác dụng mở rộng ra tới một số trực khuẩn Gr(-): trực khuẩn đường ruột, phẩy khuẩn tả. - Không có tác dụng với tụ cầu tiết β – lactamase - Có thể kết hợp với các chất ức chế β – lactamase (clavulanat, sulbactam) để tăng tác dụng với tụ cầu và gram (-) - Hấp thu đường uống tốt, nhưng t1/2 ngắn Penicillin phổ tác dụng rộng: piperacillin, ticarcillin - Tác dụng trên cả Enterobacter, trực khuẩn mủ xanh - Chủ yếu dùng cho các nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn mủ xanh 5.1.2. Cephalosporin Chia 4 thế hệ dựa trên phổ kháng khuẩn: Thế hệ trước tác dụng trên gram (+) mạnh hơn và gram (-) yếu hơn thế hệ sau và ngược lại. * Thế hệ 1: Cephalexin, Cefazolin -          Phổ tác dụng trung bình, tác dụng trên một số VK gram (+): tụ cầu, liên cầu, phế cầu -          Tác dụng với một số Gram (-): E.coli, Klebsiella, -          Không tác dụng với  trực khuẩn mủ xanh, enterococcus, tụ cầu kháng methicillin (MRSA) * Thế hệ 2: Cefaclor, Cefuroxim, -          Phổ tác dụng tương tự thế hệ 1, tác dụng trên gram (+) yếu hơn, còn trên gram (-) mạnh hơn -          Không tác dụng với  trực khuẩn mủ xanh, enterococcus, tụ cầu kháng methicillin (MRSA) * Thế hệ 3: Cefotaxim, Cefixim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefoperazol -          Chỉ Cefixim dùng đường uống, còn lại dùng đường tiêm -          Tác dụng tốt trên VK gram (-), bền vững với β-lactamase và đạt nồng độ diệt khuẩn trong dịch não tủy -          Tác dụng với trực khuẩn mủ xanh (ceftazidim, cefoperazol) -          Tác dụng yếu trên VK gram (+) * Thế hệ 4: Cefepim, Cefpirom -          Phổ tác dụng tương tự thế hệ 3, nhưng tác dụng mạnh hơn -          Bền vững với β-lactamase do gram (-) tiết ra nên tác dụng với một số VK đã kháng thế hệ 3. -          Chủ yếu dùng đường tiêm. 5.1.3. Beta-lactam khác: * Carbapenem: Imienem, Meropenem -          Là kháng sinh có phổ rộng nhất hiện nay. -          Chỉ dùng theo đường tiêm. -          Thường kết hợp Cilastatin để kéo dài thời gian bán thải. * Monobactam: Aztreonam Phổ tác dụng hẹp, ít dùng 5.2. MACROLIDES 5.2.1. Lịch sử: Erythromycin là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm macrolid được dùng rộng rãi nhất, bắt đầu sử dụng trên lâm sàng từ nǎm 1952. Cho tới những nǎm 1990, erythromycin và một macrolid dùng không thường xuyên là troleandomycin là 2 đại diện của nhóm này. Nǎm 1991, azithromycin và clarithromycin được tổng hợp và đưa ra thị trường, nǎm 1995 dirithromycin có mặt trên thị trường. Các thuốc mới xuất hiện này có tiến bộ rõ rệt so với erythromycin mặc dù giá đắt hơn. 5.2.2. Đặc điểm -          Cơ chế tác dụng: ức chế tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn do ức chế tiểu đơn vị 50S của ribosom. -          Chủ yếu tác dụng trên gram (+) -          Ưu điểm: tác dụng tốt với vi khuẩn nội bào (Mycoplasma, Clamydia, Rickettsia). Mạnh nhất là Azithromycin -          Ít độc: dùng được cho nhi khoa. 5.2.3. Một số Macrolid CLARITHROMYCIN 250mg, 500mg Dược động học: Hấp thu: CLARITHROMYCIN được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, chịu sự chuyển hoá lần đầu qua gan nên sinh khả dụng giảm xuống còn 55%. Mức độ thuốc hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Phân bố: Clarithromycin được phân bố rộng rãi và nồng độ trong mô vượt nồng độ trong huyết thanh do một phần thuốc được dung nạp vào trong tế bào. Thải trừ: Thời gian bán thải dài (T1/2= 3-4h) hơn erythromycin và là thuốc duy nhất trong nhóm macrolid thải trừ chủ yếu qua nước tiểu nên có ưu điểm trong điều trị các nhiễm khuẩn tiết niệu, sinh dục hơn các thuốc khác trong nhóm. Tác dụng: CLARITHROMYCIN là kháng sinh thuộc nhóm Macrolid, thường có tác dụng kìm khuẩn, mặc dù có tác dụng diệt khuẩn ở liều cao hoặc đối với những chủng nhạy cảm. CLARITHROMYCIN có phổ trung bình. CLARITHROMYCIN tác dụng mạnh hơn erythromycin đối với Staphylococcus, Streptococcus, H.pylori, Cơ chế tác dụng: Thuốc có tác dụng kìm khuẩn do ức chế tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn do gắn với tiểu phân 50S của ribosom, ngăn cản sự chuyển vị peptidyl-ARNt từ vị trí tiếp nhận sang vị trí cho nên các aminoacyl-ARNt mới không thể gắn vào vị trí tiếp nhận, làm cho các aminoacid không gắn được vào chuỗi peptid đang thành lập. Chỉ định: Clarithromycin được dùng phối hợp với một thuốc ức chế bơm proton hoặc một thuốc kháng thụ thể histamin H2 và đôi khi với một thuốc kháng khuẩn khác để diệt trừ Helicobacter pylori trong điều trị loét dạ dày tá tràng đang tiến triển. Liều dùng Thời gian điều trị phụ thuộc vào vi khuẩn, mức độ nặng nhẹ của bệnh và thường kéo dài 7 –14 ngày. •         Đối với nhiễm khuẩn hô hấp và da. Người lớn: 250mg – 500mg/lần × 2 lần/ngày. Trẻ em: 7,5mg/kg × 2lần/ngày •         Clarithromycin được dùng phối hợp với một thuốc ức chế bơm proton hoặc các thuốc khác với liều 500ng, 3 lần/ ngày để diệt tận gốc Helicobacter pylori trong điều trị loét dạ dày tá tràng. v     SPIRAMYCIN Đặc điểm: •         Spiramycin là kháng sinh thuộc nhóm macrolid. SPIRAMYCIN có phổ kháng khuẩn tương tự phổ của Erythromycin và Clindamycin. •         Ưu điểm của SPIRAMYCIN và nhóm macrolid so với các kháng sinh khác là có tác dụng với vi khuẩn nội bào •         Spiramycin hấp thu nhanh nhưng không hoàn toàn ở đường tiêu hóa. Thuốc được hấp thu khoảng 20-50% liều sử dụng. •         Thức ăn làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Thức ăn làm giảm 70% nồng độ tối đa của thuốc trong huyết thanh và làm cho thời gian đạt đỉnh chậm 2h. Thuốc phân bố rộng trong cơ thể, đạt nồng độ cao trong phổi, amidan, nước bọt, phế quản và các xoang, xương, khớp Chỉ định: •         Nhiễm khuẩn đường hô hấp, viêm họng, viêm amidan, viêm phế quản, viêm phổi,da, cơ, xương khớp, tiết niệu sinh dục do vi khuẩn nhạy cảm •         Người lớn: 1 viên/lần × 2-3 lần/ngày •         Trẻ em: 150.000 IU/kg thể trọng trong 24h, chia 3 lần •         Dự phòng viêm màng não do mô não cầu (Meningococcus) •         Người lớn: 1 viên/lần × 2 lần/ngày, dùng trong 5 ngày. •         Trẻ em: 75.000 IU/kg thể trọng trong 24h, chia 2 lần, dùng trong 5 ngày Thức ăn trong dạ dày làm giảm sinh khả dụng của SPIRAMYCIN, nên cần cho uống thuốc trước bữa ăn 2h hoặc sau bữa ăn 3h. 5.3. QUINOLONES 5.3.1. Lịch sử, phân loại và những đặc điểm phân biệt: Nhóm kháng sinh quinolon đã có những cải thiện đáng kể trong hoạt tính kháng sinh. Nói chung, các fluoroquinolon có hiệu quả cao chống vi khuẩn gram âm hiếu khí. Các quinolon mới hơn (như levofloxacin và sparfloxacin) cũng có hoạt tính đáng kể chống vi khuẩn gram dương và vi khuẩn kị khí. Các fluoroquinolon cũng có tác dụng chống Staphylococcus aureus, mặc dù đã có báo cáo về S. aureus kháng quinolon. Các fluoroquinolon cũ (như ciprofloxacin, ofloxacin) không phải là loại thuốc đáng tin cậy chống lại một số chủng liên cầu và vì thế, một số thầy thuốc phản đối mạnh mẽ việc sử dụng những thuốc này trong điều trị nhiễm trùng da và viêm phổi mắc phải ở cộng đồng. Một số trường hợp viêm phổi phế cầu đã tiến triển thành viêm màng não phế cầu trong khi điều trị fluoroquinolon, có thể là do vi khuẩn kháng thuốc. Có thể chia các fluoroquinolon thành 4 nhóm •         Các quinolon thế hệ 1 (acid nalidixic và cinoxacin) chỉ được dùng trong diều trị nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) không biến chứng. Hiện nay việc sử dụng những thuốc này bị hạn chế do vi khuẩn kháng thuốc. •         Các quinolon thế hệ 2: đặc trưng bởi việc thêm nguyên tử fluor vào cấu trúc quinolon, được đưa ra thị trường vào giữa những nǎm 1980. Các thuốc thế hệ 2 gồm ciprofloxacin, enoxacin, grepafloxacin, lomefloxacin, norfloxacin và ofloxacin Ciprofloxacin và ofloxacin lần lượt được cấp phép sử dụng vào tháng 10/1987 và tháng 12/1990. Chúng là những fluoroquinolon được sử dụng rộng rãi nhất vì có chỉ định rộng và có ở cả dạng uống, tiêm tĩnh mạch và tra mắt. Các fluoroquinolon thế hệ 3: bao gồm gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin và sparfloxacin Levofloxacin và sparfloxacin được cấp phép tháng 12/1996, còn gatifloxacin và moxifloxacin dược cấp phép tháng 12/1999. •         Các fluoroquinolon thế hệ 4: bao gồm trovafloxacin, alatrofloxacin. Trovafloxacin được cấp phép tháng 12/1997 và là kháng sinh uống đầu tiên dùng điều trị dự phòng cho bệnh nhân mổ. Tháng 6/1999 5.3.2. Cơ chế tác dụng: ADN có hai sợi. Hai sợi này phải tách ra trước khi sao chép hay phiên mã. Trong quá trình chia tách, ADN có thể bị xoắn cuộn quá mức. ADN gyrase chống lại hiện tượng này. Các tế bào có nhân điển hình không chứa ADN gyrase, nhưng chúng có enzym topoisomerase có chức nǎng này. Fluoroquinolon là những thuốc diệt khuẩn thông qua ức chế ADN gyrase của vi khuẩn; để ức chế topoisomerase ở động vật có vú, nồng độ quinolon trong huyết thanh phải cao gấp 100 - 1000 lần. Chưa rõ việc ức chế ADN gyrase làm tế bào vi khuẩn chết như thế nào. Fluoroquinolon ức chế sự tǎng sinh của những vi khuẩn mọc nhanh cũng như những vi khuẩn mọc chậm hơn. 5.3.3. Tác dụng không mong muốn Các fluoroquinolon có khá ít tác dụng phụ và độc tính. Có hai điều cần chú ý khi dùng các kháng sinh này: -          Do đã thấy những dị dạng sụn ở động vật non dùng quinolon ở liều lớn gấp nhiều lần liều dùng cho người, nên người ta khuyên không dùng thuốc cho trẻ em dưới 16 tuổi. Nói chung, không nên dùng thuốc cho trẻ em, mặc dù nhiều trẻ dùng fluoroquinolon không bị tổn thương sụn. -          Người ta cũng chú ý tới tình trạng đứt gân có liên quan tới những liệu trình fluoroquinolon ngắn ngày. Bệnh nhân dùng quinolon nên tránh tập nặng trong khi điều trị và một vài tuần sau khi ngừng thuốc. 5.4. AMINOSID Gồm: gentamicin, amikacin, streptomicin, tobramicin, neomycin, kanmycin -          Là kháng sinh diệt khuẩn. -          Cơ chế: ức chế tiểu đơn vị 30S của ribosom nên ức chế tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn. -          Không hấp thu qua đường uống, chỉ dùng đường tiêm -          Tác dụng mạnh trên gram (-), trên gram (+) kém penicillin -          Gentamicin/amikacin / tobramicin / streptomycin: tác dụng với cả trực khuẩn mủ xanh, MRSA, tụ cầu sinh penicillinase. -          Tập trung nồng độ cao ở thận, hữu dụng cho nhiễm khuẩn tiết niệu (không bao gồm viêm tuyến tiền liệt) -          Độc với thận và thính giác -          Phối hợp kháng sinh khác: penicillin, quinolon, clindamycin và metronidazol tăng tác dụng