Các chỉ dấu ung thư tiêu hóa

Các chỉ dấu ung thƣ tiêu hóa b-millat@chu-montpellier.fr Định nghĩa Các phân tử glycoprotid hoặc polypeptid, được sinh ra từ các tế bào u • Sinh học Chứng cứ của bệnh ung thư • Mô Yếu tố tiên đoán bệnh ung thư b-millat@chu-montpellier.fr CEA – Định nghĩa 1965 - Gold et Freedman • Glycoprotéine ở ống tiêu hóa thai nhi • Gia tăng CEA chủ yếu trong ung thư đại trực tràng • Không đặc hiệu −Người hút thuốc lá −Bệnh lý lành tính: Xơ gan OH, Viêm dạ dày, Loét, MICI, −Các K tiêu hóa khác (tụy, gan, dạ dày) −Các K khác (u hắc tố, vú, buồng trứng, tử cung) N < 5 ng/ml b-millat@chu-montpellier.fr Ung thƣ đại trực tràng Nhiều khuyến cáo • Quôc tế : ASCO • Châu Âu: EORTC • Quôc gia : SOR, hội nghị đồng thuận 1998, danh mục phân loại quôc gia về ung thư tiêu hóa (www.snfge.asso.fr) b-millat@chu-montpellier.fr Ích lợi của hàm lƣợng CEA trƣớc mổ Wang et coll., Dis Colon Rectum 1994 0% 20% 40% 60% 80% 100% Dukes A Dukes B Dukes C Dukes D < 5ng/ml 5-20ng/ml > 20ng/ml [T1-2-3,N0,M0] [T1-3,N1,M0-1,T4] b-millat@chu-montpellier.fr CEA và K đại trực tràng • Độ nhạy CEA > 5ng : 11 - 40 % đối với Dukes A-B [T1-2- 3,N0,M0], 52 - 89 % đối với Dukes C-D [T1-3,N1,M0,T4] • Nồng độ CEA tăng theo giai đoạn của K đại trực tràng nhưng các giá trị này không phân biệt. • 30 % K đại trực tràng tái phát không sinh CEA như lượng CEA lúc ban đầu . • 44 % BN có CEA trước mổ bình thường có thể có gia tăng CEA khi tái phát b-millat@chu-montpellier.fr Nghiên cứu tái phát – ACE Ung thƣ đại trực tràng • ACE trở về bình thường 4 – 6 tuần sau PT nhằm cắt bỏ triệt để (u nguyên phát và/hoặc di căn) • Độ nhạy 0,64 trường hợp phát hiện K tái phát tiến triển • Tăng ACE có thể đi trước biểu hiện lâm sàng tái phát từ 1,5 - 6 tháng b-millat@chu-montpellier.fr ACE và theo dõi K đại trực tràng đã mổ McCall et al., Dis Colon Rectum 1994 57 ACE tăng 58 % 41 ACE b. thƣờng 42 % 98 Tái phát 32 % 15 ACE tăng 7 % 198 ACE b. thƣờng 93 % 213 không tái phát 68 % 311 BN b-millat@chu-montpellier.fr ACE và theo dõi K đại trực tràng đã mổ Moertel et al., JAMA 1993 10 sống không tái phát 2,9 % 47 cắt ĐT triệt để 345 ACE tăng 13 sống không tái phát 1,9 % 38 cắt ĐT triệt để. 672 ACE bình thường 1017 có theo dõi ACE 4 sống không tái phát 2,0 % 23 cắt ĐT triệt để 200 không t.dõi ACE 1217 bệnh nhân b-millat@chu-montpellier.fr Phƣơng tiện theo dõi K đại trực tràng 4 méta-analyses Jeffery et al. Cochrane review 2002, Renehan et al. Br Med J 2002, Figueredo et al. BMC 2003, Tjandra et al. Dis Colon Rectum 2007 Quy trình theo dõi Rodriguez-Moranta et al. J Clin Oncol 2006 Phát hiện tái phát sớm hơn 8,5 tháng [IC95% 7,6-9,4] Bệnh không triệu chứng 18,9 so với 9,3 % p < 0,00001 b-millat@chu-montpellier.fr ACE và nguy cơ tử vong Lặp lại định lượng và nguy cơ tử vong RR 0,71 [IC95% 0,60-0,85] P=0,0002 Figueredo et al. BMC 2003 b-millat@chu-montpellier.fr • Khám lâm sàng mỗi 3 tháng trong vòng 3 năm rồi mỗi 6 tháng trong vòng 2 năm • Siêu âm bụng mỗi 3-6 tháng trong 3 năm đầu tiên, rồi mỗi 6 tháng trong 2 năm (CT mỗi 6 tháng trong 3 năm rồi mỗi năm trong 2 năm) • Chụp phổi hàng năm (X quang hoặc CT) cho tới 5 năm • Soi đại tràng lúc 3 năm rồi mỗi 5 năm nếu kết quả bình thường Stades II et III • CEA : ích lợi không hoàn toàn được chứng minh, mỗi 3 tháng trong 3 năm • PET scan (tăng CEA, bilan trước mổ các ca tái phát) Thésaurus national de cancérologie digestive b-millat@chu-montpellier.fr Chỉ dấu ACE về hiệu quả của hóa trị Se Sp Hamm, Clin Investig Med 1998 84 77 Kouri, J Surg Oncol 1992 100 65 Ward, Br J Cancer 1993 54 53 Tiến triển VPP = 100% (Ward, Br J Cancer 1993) − 2 lần lấy mẫu liên tiếp => Dừng điều trị − Gia tăng nghịch lý ban đầu b-millat@chu-montpellier.fr - Theo dõi đại trực tràng bằng ACE - Tóm lƣợc • Khả năng lý thuyết để phát hiện sớm các tái phát, nhất là các K gan, ở giai đoạn còn điều trị được • Không theo dõi « tích cực » nếu có ý định can thiệp trong trường hợp tái phát. • Ích lợi khiêm tốn nhưng chứng minh được về sống thêm • Ca 19-9 không có ích trong K đại trực tràng b-millat@chu-montpellier.fr Ca 19-9 – Định nghĩa N - < 37 U/ml 1979 - Koprowski = Kháng nguyên polysaccharid • épitope của Ca 19-9 ‐ cố định trên kháng nguyên nhóm Lewisa ‐ biểu lộ ở bề mặt tế bào •Lewis âm (7-10% dân số) ‐ không có Ca 19-9 ở bề mặt tế bào ngay cả khi có u ‐ Ca 19-9 không thể định lượng được (< 3 U/mL) Magnani et al. J Biol Chem 1982 b-millat@chu-montpellier.fr • Dịch tụy : 200-13 000 U/mL • Nang giả tụy : 800-116 000 U/mL Wakabayashi Pancreas 1993;8:151 Hammel Gastroenterology 1995;108:1230 Ca 19-9 – Chỉ dấu U ? b-millat@chu-montpellier.fr Ca 19-9 và bệnh gan lành tính Ca 19-9 (U/ml) < 35 35-100 100-200 Xơ gan (n=833) 45% 31% 7% Xơ hóa (Sợi hóa) (n=15) 10 4 1 Gan nhiễm mỡ (n=6) 5 1 0 Viêm gan mãn tính (n=15) 12 3 0 Viêm gan cấp tính (n=15) 12 3 0 Collazos et al., Clin Chim Acta 1992 b-millat@chu-montpellier.fr Ca 19-9 và tiểu đƣờng 10 % 0 2,5 50 75 100 125 150 175 200 C A 1 9 - K U /l HbA1c p < 0.05 Petit et al., Gastroenterol Clin Biol 1994 b-millat@chu-montpellier.fr Ca 19-9 và ứ mật (1) PHƢƠNG PHÁP 46 bn vàng da, chẩn đoán : + 16 Ung thư (9 đường mật, 7 tụy) + 30 hẹp đường mật lành tính Basso et al., Eur J Clin Invest 1992 b-millat@chu-montpellier.fr KẾT QUẢ Trước điều trị vàng da + Ung thƣ : 10/16 Ca 19-9 > 200 (max= 50 000) + Lành tính : 7/30 Ca 19-9 > 200 (max= 100 000) Sau khi bilirubine về lại bình thường + Ung thƣ: 2/10 Ca 19-9 trở lại bình thƣờng + Lành tính : 6/7 Ca 19-9 trở lại bình thƣờng Ca 19-9 và ứ mật (2) b-millat@chu-montpellier.fr Độ nhạy của Ca 19-9 ở 110 Bn ban đầu nghi ngờ Ung thƣ tụy Chẩn đoán sau cùng N Ca 19-9 > N n (%) Ca 19-9 > 3N n (%) K tụy 54 45 (83) 33 (61) K tiêu hóa khác 18 9 (50) 4 (22) Sỏi mật 7 3 (42) 2 (29) Viêm tụy cấp 4 2 (50) 0 Viêm tụy mạn 7 0 0 K ngoài đg tiêuhóa 4 1 (25) 0 Khác 16 3 (19) 0 b-millat@chu-montpellier.fr Độ nhạy của Ca 19-9 ở 56 BN không vàng da Chẩn đoán sau cùng N Ca 19-9 > N n (%) Ca 19-9 > 3N n (%) Ung thư tụy 20 15 (75) 10 (50) K tiêu hóa khác 8 2 (25) 0 Sỏi mật 1 0 0 Viêm tụy cấp 4 2 (50) 0 Viêm tụy mạn 7 0 0 K ngoài tiêu hóa 4 1 (8) 0 Khác 13 3 (19) 0 b-millat@chu-montpellier.fr b-millat@chu-montpellier.fr Giá trị tiên lƣợng của Ca 19-9 sau mổ trong ung thƣ tụy Sperti et al., 1993 Ca 19-9 sau mổ 37 P Kích thƣớc u (cm) 3,48 + 1,64 4,09 + 1,56 ns Stade I 8 2 < 0,01 Stade II 4 2 ns Hạch + 2 12 < 0,001 R0 7 1 < 0,01 b-millat@chu-montpellier.fr Tỷ lệ sống thêm thực của K tụy đã cắt bỏ theo Ca 19-9 sau mổ Sperti et al., 1993 0 20 40 60 80 100 120 0 9 18 27 36 45 54 mois % CA19-9 < 37 U/ml CA19-9 > 37 U/ml b-millat@chu-montpellier.fr Tóm lại, Ca 19-9 • Không phải là XN nhạy, có ích để chẩn đoán u tụy có thể cắt bỏ • Không phải là XN đặc hiệu – Về bệnh lý u – Về bệnh ác tính – Về cơ quan • Không phải là một thông số tiên lượng tốt b-millat@chu-montpellier.fr Chromogranine A • Chỉ dấu tốt nhất cho u nội tiết đƣờng tiêu hóa − Độ nhạy : 60 - 100% − Độ đặc hiệu : 70 - 100% • Vị trí ở Dạ dày-ruột / Tụy (%): 70 / 30 • Dương giả − Suy thận − Tăng sản các tế bào ECL (viêm teo dạ dày, điều trị bằng PPI) Bajetta et al., Cancer 1999 b-millat@chu-montpellier.fr CHẨN ĐOÁN - Alpha-foetoprotéine • α foetoprotéine > 500 ng/ml • U gan bắt chất tương phản thì động mạch trong trường hợp không có u nguồn gốc phôi ở tinh hoàn hay ở buồng trứng và không có u nội tiết => Ung thư tế bào gan Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004 b-millat@chu-montpellier.fr Chỉ dấu mô b-millat@chu-montpellier.fr KRAS: Yếu tố tiên lƣợng đáp ứng K. đại-trực tràng : 40% KRAS đột biến - 60% KRAS hoang dã 30 bệnh nhân • 11/30 bn (37%) đáp ứng với cetuximab • Không có đột biến KRAS ở các bn đáp ứng thuốc • 13/19 bn không đáp ứng thuốc (68,4%) có đột biến KRAS (p=0,0003) • Sống thêm trung bình toàn bộ ở bn không đột biến > đột biến (16,3 so với 6,9 tháng, p=0,016) Tƣơng quan giữa không đáp ứng cetuximab và có đột biến KRAS (codons 12 và 13) Lièvre et al. Cancer Res 2006 b-millat@chu-montpellier.fr (Lièvre et al. J Clin Oncol 2008) KRAS không đb (n=65) KRAS đb (n=24) Tỷ lệ đáp ứng (%) 40 p< 0,001 0 Sống còn toàn bộ (tháng) 14,3 p=0,026 10,1 b-millat@chu-montpellier.fr 89 bệnh nhân Đột biến KRAS : 27% các khối u •Mục tiêu chính: Sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) •Các mục tiêu phụ: Sống thêm toàn bộ (SG), tỷ lệ đáp ứng (RR), Chất lượng sống (Qol) Nghiên cứu CRYSTAL Cetuximab và irinotecan hàng thứ 1 (Van Custem et al. NEJM 2009) Tỷ lệ đáp ứng ở bn KRAS hoang dã % FOLFIRI (n=176) FOLFIRI + cetuximab (n=172) RC 0 1,2 RP 43,2 58,1 Ổn định 43,8 30,8 Tiến triển 9,1 5,2 Tỷ lệ đáp ứng khách quan (IC 95%) p=0,0025 43,2 [35,8-50,9] 59,3 [51,6-66,7] Ở bệnh nhân KRAS đột biến Tỷ lệ đáp ứng khách quan (IC95%) p=0,46 40,2 [29,9-51,3] 36,2 [27-46,2] P=0,22 24,9 mois [IC95% 22,2-27,8] 21 mois [IC95% 19,2-25,7] Sống thêm toàn bộ ở bn KRAS không đột biến Sinh học phân tử và bác sĩ giải phẫu bệnh b-millat@chu-montpellier.fr 85 % : ổn định Ca riêng lẻ Có tính gia đình Phụ nữ lớn tuổi Đại tràng phải hMLH1 Người trẻ Tình huống gia đình Đại tràng P hoặc T hMLH1 ou hMSH2 * Test về tính không ổn định (RER hay MSI +) Yếu tố tiên lƣợng, mối liên quan với gen 15 % Không ổn định MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Hóa-mô miễn dịch (HMMD) < 40 tuổi hoặc Tiền căn bản thân RER MSS Phân tích cấu trúc MMR Đại tràng trái/Trực tràng hoặc Adénome Không có MSH2/MSH6 Đại tràng phải Chỉ định HMMD HMMD Hội chẩn về gen ung thƣ Không có MLH1 MSI H.chẩn đa CK: K. (đại-trực tràng, tử cung, r.non, niệu, đg mật, dạ dày, bg trứng) 40-60 tuổi hoặc Tiền căn mức 1 Kiểu hình RER hay MSI + Thái độ xử trí Các tiêu chuẩn d’Amsterdam đầy đủ HER2 và ung thƣ dạ dày di căn  Trastuzumab : kháng thể đơn dòng hợp với người type IgG1 anti-HER2  ADK dạ dày HER2 (HMMD và FISH) : 6-35% HMMD= hóa mô miễn dịch; FISH=nhuộm miễn dịch huỳnh quang in situ Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (thụ thể cho các yếu tố tăng trưởng biểu mô người) Thử nghiệm ToGA HER2 + ADK thực quản- dạ dày tiến triển tại chỗ hoặc di căn (n=584) 5-FU hay capécitabinea + cisplatine (n=290) R a Lựa chọn của người nghiên cứu 5-FU hay capécitabinea + cisplatine + trastuzumab (n=294)  Các yếu tố để phân tầng − Tiến triển tại chỗ vs di căn − Dạ dày vs nơi nối TQ-DD − Đo được vs không đo được − ECOG PS 0-1 vs 2 − Capécitabine vs 5-FU 1Bang et al; ASCO 2009 Abstract 4556 3807 bn được sàng lọc1 810 HER2 + (22.1%) Van Custem E. et al. ASCO 2009, LBA 4509  Nghiên cứu phase III ngẫu nhiên, quốc tế, đa trung tâm Mục tiêu chính : sống thêm toàn bộ Mois 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 0 1 0 0 0 Nombre de patients 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 E v è n e m e n ts F/X + C + trastuzumab : 167 évènements F/X + C : 182 évènements RR=0,74 IC95% [0,60-0,91] P=0,0046 Van Custem E. et al. ASCO 2009, LBA 4509 13,811,1