Bài giảng Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc

*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc(suspensions)Mục tiêu học tập:1. Trình bày được định nghĩa, phân loại và ưu nhược điểm của HDT.2. Trình bày vai trò các thành phần trong công thức HDT.3. Phân tích được một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành và ổn định của HDT.4. Trình bày được các kỹ thuật điều chế HDT.5. Trình bày được một số tiêu chuẩn chất lượng của HDT.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Đại cương.II. Thành phần của HDTIII. Một số yếu tố ảnh hưởngIV. Kỹ thuật bào chế.V. Tiêu chuẩn chất lượng.DÀN BÀI*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Tài liệu tham khảoTài liệu học tập: KTBC - SDH các dạng thuốc, 2003, t.1.Tài liệu tham khảo: 1. H.A. Lieberman, Pharmaceutical dosage forms, Disperse Systems, Vol.2,1996.2. M. Aulton, 1998, Pharmaceutics: The science of dosage form design.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*I. Đại cươngĐịnh nghĩa: Dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài.- Cấu tạo: dược chất rắn không tan được phân tán đồng đều trong chất lỏng (MT phân tán) dưới dạng các hạt rất nhỏ, d ≥ 0,1àm.2. Phân loại: Đọc TL.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*3. Ưu, nhược điểm (đọc TL)Ưu điểm: Điều chế dạng thuốc lỏng đối với d/chất không tan hoặc rất ít tan trong dung môi, có thể dùng theo nhiều đường dùng khác nhau. Thích hợp với người già, trẻ em.- Cải thiện SKD của thuốc:+ Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm. + Kéo dài tác dụng : HD tiêm penicilin, insulin+ HD thuốc nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng dd.- Thuốc dùng tại chỗ dạng HD (sát khuẩn, săn se) sẽ hạn chế hấp thu vào máu, gây độc.- Hạn chế mùi vị khó uống, kích ứng*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Nhược điểm- Khó điều chế và không ổn định do các tiểu phân rắn có xu hướng tích tụ và lắng đọng.Nhãn có dòng chữ: “Lắc kỹ trước khi dùng”.- Khó phân liều chính xác do sự phân bố không đồng nhất của dược chất trong MT phân tán.Thường chế bột, cốm pha hỗn dịch đã phân liều đóng trong gói, túi hoặc lọ.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*II. Thành phầnDược chất:Dạng rắn không tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn => tạo thành hỗn dịch thuốc.- Dược chất tan trong chất dẫn, có tác dụng hiệp đồng.- Chú ý: Không bào chế dạng hỗn dịch với dược chất có tác dụng mạnh, không tan trong chất dẫn.- Dược chất rắn không tan có 2 loại:+ Dễ thấm nước: MgO, MgCO3, ZnO+ Sơ nước, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, long não- Dược chất cần phân chia đến độ mịn thích hợp, tuỳ theo yêu cầu của chế phẩm: Uống, tiêm, dùng ngoài.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Dược chất dùng trong DHT: DH uống: AlOH, Mg(OH)2, chloramphenicol, ibuprofen, paracetamol, bari sulphat HD dùng ngoài: ZnO, lưu huỳnh, long não HD tiêm: bethamethasone, dexamathasone acetat, cortisone acetat, estradiol, một số vaccin, penicillinthường dùng với tỷ lệ 0,5 – 5%, có TH đến 30%. Nhỏ mắt: Chloramphenicol, indomethacin, corticoidCorticosteroid:Hydrocortisone acetateMethylprednisolone acetateTriamcinolone diacetateTriamcinolone hexacetonideĐộ tan/nước 250C (mg/mL)0.010.0160.00560.0016*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*2. Môi trường phân tán:- Nước cất, các chất lỏng phân cực (ethanol, PG, glycerin).- Các loại dầu lỏng không có tác dụng dược lý. Các chất lỏng tổng hợp, bán tổng hợp. Dung dịch dược chất. Nhũ tương.- MT phân tán chứa các chất: + Chất gây thấm, gây tán (chống kết tụ). + Tác nhân treo (keo thân nước). + Chất bảo quản, điều hương, điều vị, điều chỉnh pH..*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*3. Chất gây thấm:- Dược chất sơ nước, khó thấm nước và các chất lỏng phân cực sẽ khó tạo thành hỗn dịch và hỗn dịch kém bền vững.- Vai trò chất gây thấm: làm thay đổi tính thấm của bề mặt tiểu phân dược chất rắn đối với MT phân tán.- Tiểu phân d.chất rắn thân nước sẽ dễ phân tán đồng trong MT phân tán hơn.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp* Chất diện hoạt: Cơ chế gây thấm:+ Làm giảm sức căng bề mặt.+ Làm giảm góc tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và môi trường lỏng.=> Cải thiện tính thấm của DC. Thường dùng các chất diện hoạt không ion hoá với HLB trong khoảng 7-10. Nồng độ sử dụng: 0,05-0,5%. Hầu hết các chất diện hoạt có vị đắng, trừ poloxamer, vì vậy cần chọn lựa cho phù hợp với dạng thuốc.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Chất gây thấm và chất diện hoạt thường dùng:Chất nhũ hoá anion: Natri docusat.Natri lauryl sulfat.2. Chất nhũ hoá không ion hoá: Polyoxyalkyl ethers.Polyoxylakyl phenyl ethers.Polyoxy hydrogenated castor oil.Polyoxy sorbitan esters (tween)Sorbitan esters (span)*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*ChÊt diÖn ho¹tHLBSøc c¨ng bÒ mÆt (dyn/cm2)dd 0,1%/n­íc§Æc tÝnh, sö dôngAnion:- Natri docusat- Natri laurylsulfat>24404143vÞ ®¾ng, t¹o bätvÞ ®¾ng, t¹o bätCation:- Polysorbat 65- Octoxynol -9- Nonoxynol-10- Polysorbat 60- Polysorbat 80- Polysorbat 40- Poloxamer 235- Polysorbat 20- Poloxamer 18810,512,213,214,915,015,61616,729333029444241423750vÞ ®¾ngvÞ ®¾ngvÞ ®¾ngvÞ ®¾ngvÞ ®¾ng, sö dông réngvÞ ®¾ng, ®éc tÝnh thÊpkh«ng ®¾ng, §T thÊpvÞ ®¾ngt¹o bätChất diện hoạt dùng trong hỗn dịch uống*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*5. Chất ổn định điện ly:- Các tiểu phân DC hấp phụ các ion cùng dấu tạo lực đẩy tĩnh điện, ngăn cản sự tích tụ và lắng đọng. Một số chất điện ly thường dùng: natri clorid, kali clorid với nồng độ 0,01-1%. Trong hầu hết trường hợp dùng kết hợp làm hệ đệm, chỉnh pH tăng độ ổn định.4. Chất gây tán và chống kết tụ:Ngăn cản các tiểu phân rắn kết tụ với nhau.Thường dùng lecithin.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*6. Chất ổn định keo thân nước:Có td ổn định do:Tăng quá trình hydrat hoá tiểu phân dược chất rắn.Tăng độ nhớt MT phân tán.Các chất thường dùng:1. Dẫn chất cellulose: Na CMC, cellulose vi thể, Hydroxyethylcellulose (HEC), HPC, HPMC, MC, tinh bột2. Chất tạo keo vô cơ: bentonite, magnesium aluminum silicate, kaolin, silicon dioxides.3. Gôm: arabic, thạch, carrageenan, gôm guar, pectin, xanthan.4. Các polymer: carbomer, polyvinyl alcohol (PVA), povidone (PVP)5. Đường: Dextrin, malnitol, succrose6. Các chất khác: Nhôm monostearat, sáp nhũ hoá, gelatin*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Nồng độ các tác nhân tạo keo thường dùngTác nhân Nồng độ (%)Carbomer 941 0.1Carbomer 934 0.2Carrageenan 0.5Carboxymethylcellulose 2.0Xanthan gum 2.0Magnesium aluminum silicate 5.0Hydroxyethylcellulose 5.0Guar gum 5.0Tragacanth gum 5.0*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*T¸ d­îcKho¶ng pH thÝch hîpT­¬ng t¸c, t­¬ng kþ- G«m arabic- Th¹ch- Carageenan- Pectin- Propylen glycol alginat- Natri alginat- G«m adragant- G«m xanthan- DÉn chÊt cellulose: . CMC, Na CMC . Avicel . HEC, HPC, HPMC3-94-104-102-93-74-103-94-103-103-102-10Kh«ng tan trong EtOH trªn 10%ion calci, nh«m, boraxIon calci, magnesiKÏm oxyd, EtOH trªn 10%Ion calci, magnesiIon calci, EtOH trªn 10%Muèi bismut vµ EtOH trªn 40%Borax vµ diÖn ho¹t cationTanin, diÖn ho¹t cation, dung dÞch muèi nång ®é caoKh«ng tan trong EtOH trªn 10%.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*7. Chất điều nhỉnh pH và hệ đệm:- Vai trò: làm tăng độ ổn định vật lý của hệ và độ ổn định hoá học của dược chất.- Chất điển hình: xem phần dd thuốc.8. Chất bảo quản, làm thơm, làm ngọt- Thường dùng trong HD uống, bôi ngoài.- Chất điển hình: xem phần dd thuốc.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Acetaminophen5,0gAcid citric0,5gNatri citrat0,5gKollidon 5,0gH­¬ng cam (bét)0,1gDextrose 30,0gN­íc cÊt võa ®ñ100mlVD1: Hỗn dịch uống paracetamol*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Kaolin PectinColloidal magnesium aluminum SilicateSodium carboxymethylcelluloseGlycerinSodium saccharinFlavorPreservativePurified water 17.5% w/v0,5 w/v17.5% w/v0.2% w/v2.0% w/v0.1 % w/vqsqs100%VD 2. Hỗn dịch uống keolin-pectinGhi chú qs: Quantum sufficiat (lượng vừa đủ)*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Trimethoprim bét siªu mÞn8gSulfamethoxazol bét mÞn40gNatri carboxymethylcellulose4,5gGlycerin70gPropylen glycol80gPolyvinyl pyrrolidon K-301gPolysorbat 804gSorbitol52,5gNatri saccarin1gAcid citric 0,6gSucrose400gMethyl paraben1gPropyl paraben0,2gN­íc cÊt võa ®ñ1000mlVD3: Hỗn dịch uống Cotrimoxazol*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*VD4. Hỗn dịch lưu huỳnh kết tủaL­u huúnh kÕt tña4gLong n·o1gAcid salicylic1gEthanol 90%20gGlycerin20gN­íc cÊt võa ®ñ100ml*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*VD 5. Hỗn dịch kẽm oxydKÏm oxyd20,0gCarbomer 9340,8gDung dÞch natri hydroxyd 10%3,2gN­íc cÊt76,0g*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*VD 6. Hỗn dịch tiêm triamcinolon diacetatTriamcinolon diacetat40mgTween 800,2%Polyethylen glycol 33503,0%Natri clorid0,85%Alcol benzylic0,9%N­íc cÊt pha tiªm võa ®ñ1ml*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*1. Polyme: PE, PS...2. Kim loại: nhôm3. Kết hợp polyme – kim loại4. Thuỷ tinhHình dạng: chai, lọ, hộp, tuýp, túi...Bao bì hỗn dịch thuốc*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*MỘT SỐ MẪU BAO BÌ (DÙNG CHO HỖN DỊCH LỎNG VÀ BỘT KHÔ)*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*III. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH, ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ SKD CỦA HỖN DỊCH THUỐC1. Tính thấm MT phân tán của tiểu phân dược chất rắn ảnh hưởng tới: - Sự hình thành - Khả năng ổn định của hỗn dịch- Cải thiện tính thấm sẽ làm tăng tốc độ hình thành và độ ổn định của hỗn dịch.- Tá dược và cơ chế làm tăng tính thấm: xem phần trước.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*ẢNH HƯỞNG CỦA TỶ TRỌNG 2PHA, KTTP, ĐỘ NHỚT:BIỂU THỊ BỞI PT STOCKES:V: vận tốc tách của các tiểu phân khỏi MTPT.d1 : Tỷ trọng của pha phân tán.d2 : Tỷ trọng của MT phân tán.r: bán kính của TPPT.η: độ nhớt của MT phân tán.g: gia tốc trọng trường.Biện pháp khắc phục:- Giảm KTTP phân tán.- Giảm chênh lệch tỷ trọng 2 pha.- Tăng độ nhớt MTPT.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*1. Phương pháp phân tán Nguyên tắc: dựa trên cơ sở phân chia cơ học.Các giai đoạn:- Nghiền, tán, xay rây DC rắn đến độ mịn tối đa- Tạo bột nhão bằng cách thêm MTPT (khoảng 1/2 lượng chất rắn) để tiếp tục nghiền mịn DC rắn.- Phân tán HD đặc (bột nhão) vào MTPT để thu được HD- Làm đồng nhất hỗn dịch bằng cối xay keo hoặc thiết bị thích hợp.- Kiểm tra bán thành phẩm, đóng gói.IV. KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*1. Chuẩn bị:- Nguyên liệu- Thiết bị, dụng cụ- Bao bì2. Chuẩn bị pha PT:Nghiền, tán d/chất rắn tới độ mịn thích hợp3. Chuẩn bị MTPT: Hoà tan các chất trong MTPT Ngâm trương nở4. Tạo hỗn dịch đặc5. Pha loãng hỗn dịch6. Đồng nhất hoá7. Đóng gói8. Kiểm tra chất lượng9. nhập khoSƠ ĐỒ TÓM TẮT CÁC GIAI ĐOẠN BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐCBẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂNTÁN*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Calamine * 3.0% w/vZinc oxide 1.0% w/vCamphor 0.1 % w/vMenthol 0.1% w/vSqualane 1.% w/vGlycerin 2.0% w/v Emulsifying wax 2.0°/" w/vColorant (iron oxide) qsFragrance qsPreservative qsPurified water qs 100%* Calamine: Hỗn hợp ZnO và tỷ lệ nhỏ Fe2O3.VD 7. Hỗn dịch alamine dùng bôi tại chỗ*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Nh«m hydroxyd4,0%Magnesi hydroxyd4,0%Natri carboxymethylcellulose1,0%Methylparaben0,2%Propylparaben 0,04%Natri saccarin0,02%Tinh dÇu b¹c hµ0,01%N­íc cÊt võa ®ñ100,0%VD8. Hỗn dịch antacid*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Ibuprofen Suspension (4% = 400 mg/10 ml)Ibuprofen (Knoll-Boots) ..........................4 gSucrose ....................................................25 gKollidon CL-M......................................8 gKollidon 90 .......................................2 gSodium citrate............................................2 gWater................................................ad 100 mlVD9. Hỗn dịch uống ibuprofen*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Hydrocortison acetat0,5gNatri carboxymethylcellulose0,5gAlcol benzylic0,5gBenzalkonium clorid76,0gN­íc cÊt võa ®ñ100mlVD 10. Hỗn dịch nhỏ mắt Hydrocortison *Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*2. Phương pháp ngưng kết:- Pha phân tán (tiểu phân chất rắn) tạo thành trong quá trình điều chế do ngưng kết giữa các ion, phân tử, micell với nhau.- Ngưng kết do: + Phản ứng hoá học. + Thay đổi dung môi.Một số chú ý khi bào chế HDT: Nghiền, rây để thu được d/chất có KTTP xác định, tuỳ theo yêu cầu từng loại HDT. D/chất khó thấm nước, cần nghiền với 1 lượng nhỏ chất gây thấm. Ngâm các chất keo, chất tạo gel để trương nở hoàn toàn. *Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*BỘT VÀ CỐM PHA HỖN DỊCH(ĐỌC TÀI LIỆU)CHÚ Ý: CÁC TH BÀO CHẾ DẠNG BỘT HOẶC CỐM PHA HỖN DỊCH. THÀNH PHẦN CÔNG THỨC BỘT, CỐM. TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA CHẾ PHẨM.*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp* V. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH THUỐC Chỉ tiêu cảm quan, vật lý: - Cảm quan: Hỗn dịch phải đồng nhất khi lắc nhẹ lọ thuốc.- Kích thước tiểu phân dược chất rắn. - Tốc độ lắng trầm.- Tính chất lưu biến (độ nhớt) 2. Một số chỉ tiêu khác:pH, định tính, định lượng, độ nhiễm khuẩn...*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*Stoccel P Hậu Giang: Aluminum phosphate gel 20%, Sorbitol, Pectin/20g.Phosphalugel: Nhôm phosphat/20g 1. Uphagel: Aluminum phosphate dried gel, Natri carboxymethylcellulose.(20g, 140g)/Công ty cổ phần dược phẩm TW25.2. Bột pha hỗn dịch Gastropulgit:Attapulgite, Aluminum hydroxide khan, magnesium carbonate khanMỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƯỜNG*Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp*CHÚC CÁC BẠN THÀNH CÔNG