Bài giảng: Kháng sinh

5-9 mg / kg ở bệnh nhân nặng ) tiếp sau 5 mg / kg TM mỗi 8 giờ hoặc 7,5 mg / kg mỗi 12 giờ. Đỉnh 20-30 microram / mL , nền < 10 microgram / mL - Liều cao ngắt quãng 15 mg / kg Thời gian dùng liều tiếp theo được xác định bằng bảng 12.1 C.4 Streptomycin Thường sử dụng đIều trị lao kháng thuốc . Lao : 15 mg / kg / ngày Liều tối đa 1 gam mỗi ngày và 1,5 g 2-3 lần mỗi tuần . Viêm nội tâm mạc do enterococcal 7,5 mg / kg TM mỗi 12 gjờ Liều tối đa 500 mg mỗi 12 giờ Thuốc có ít tác dụng trên vi khuẩn gram âm hơn các aminoglycosid khác và không có tác dụng với P.aeruginosa Các chỉ định khác của Streptomycin cho tularemia, brucellosis, dịch hạch .. đã không còn vị trí vì có gentamycin và các kháng sinh khác C.5 tác dụng phụ Độc tính trên thận là tác dụng phụ chính của aminoglycosid. Nên theo dõi bởi nhân viên y tế và bằng các xét nghiệm hệ thống. Chức năng thận có thể hồi phục nếu tổn thương thận phát hiện sớm, nhưng có thể không hồi phục nếu phát hiện muộn hoặc chức năng thân kém. Aminoglycosid nên sử dụng thận trọng hoặc tránh ở bệnh nhân có bệnh gan Độc dây 8 ( tiền đình ốc tai ) có thể xảy ra nếu bệnh nhân dùng liều cao kéo dàI ( > 14 ngày ), yêu cầu kiểm tra thính lực hàng tuần. Streptomycin là thuốc duy nhất trong nhóm gây nhiều nhiễm độc dây 8 hơn là tổn thương thận. Các thuốc khác gây độc thận nên tránh đIều trị cùng với aminoglycosid ( amphotericin C, foscarnet, kháng viêm non-steroid, pentamidine, polymyxins, cidofovir, cisplatin ) 6. Vancomycin 15 mg/kg mỗi 12 giờ 30 mg/kg trong viêm màng não. Là một glycopeptide diệt vi khuẩn gram dương bằng cách ngăn chặn tổng hợp vách. Thuốc gắn vào D-alanyl-D-alanine làm phá vỡ liên kết chéo Peptidoglycan ở hầu hết thành vi khuẩn gram dương. Vancomycin là thuốc kìm khuẩn với enterocooci. Nồng độ thuốc nền tối thiểu trong huyết thanh là 5-15 microgram / mL, nồng độ đỉnh nên đo đạc ở bệnh nhân viêm nội tâm mạc, viêm xương, viêm màng não hoặc các nhiễm khuẩn nặng khác, đỉnh là 30-45 microgram / mL. Bệng nhân suy thận giai đoạn cuối nên cho liều duy nhất 15 microgram / kg sau đó cho liều lặp lại khi nồng độ thuốc trong huyết thanh dưới 10-15 microgram / mL Các vi khuẩn bệnh viện kháng thuốc, liều độc thấp, dễ sử dụng, là các yếu tố làm cho việc sử dụng Vancomycin lan tràn và sự bùng nổ vi khuẩn kháng Vancomycin, hiện nay rất nhiều tụ cầu vàng kháng Vancomycin ( VRSA ) A. Chỉ định Ngày nay, hầu hết các bệnh viện đối mặt với vấn đề Enterococcus feacium kháng Vancomycin ( VRE ), các báo cáo về tụ cầu vàng nhạy mức trung gian với Vancomycin ( VISA ) và tụ cầu vàng kháng Vancomycin ( VRSA ) ngày càng tăng và còn tiếp diễn. Xem bảng 12.1 về chỉ định dùng Vancomycin. Bảng 12.1. Chỉ định dùng Vancomycin - ĐIều trị các nhiễm trùng nghiêm trọng gây ra bởi Staphylococcus aureus kháng Oxacillin ( ORSA ) - ĐIều trị các nhiễm trùng nghiêm trọng gây ra bởi enterococci kháng Ampicillin - ĐIều trị các nhiễm trùng nghiêm trọng gây ra bởi vi khuẩn gram dương ở bệnh nhân dị ứng với các đIều trị khác. - Không đáp ứng với 2 đợt đIều trị viêm ruột kết do Clostridium difficile bằng Metronidazole uống hoặc các viêm ruột kết nặng đe doạ tính mạng đang được đIều trị bằng Metronidazole thất bại - ĐIều trị dự phòng phãu thật đặt dụng cụ vào các cơ quan có tỉ lệ cao của nhiễm tụ cầu vàng kháng Oxacillin hoặc ở bệnh nhân biết chắc chắn nhiễm tụ cầu vàng kháng Oxacillin - Sử dụng theo kinh nghiệm ở bệnh nhân viêm màng não nghi nhiễm vi khẩn gram dương cho đến khi phân lập được vi khuẩn và có kháng sinh đồ. - Hội chứng sepsis nặng đe doạ tính mạng ở bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng kháng Oxacillin hoặc kéo dàI thời gian nằm viện cho đến khi phân lập được vi khuẩn. - Đuợc chứng minh là viêm màng trong tim nhiễm khuẩn staphylococcal coagulase âm tính - Sử dụng kinh nghiêm cho bệnh nhân lọc máu nhiễm trùng theo dòng máu nặng liên quan đến catheter cho đến khi có kết quả cấy máu B. Vancomycin không nên sử dụng ở các bệnh nhân - ĐIều trị dự phòng sau phẫu thuật - ĐIều trị dự phòng ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu không có septic - ĐIều trị cho bệnh nhân staphylococcus coagulase âm tính được phân lập bằng cấy máu một lần hoặc cấy máu nhiều lần ra staphylococcus coagulase âm tính nhưng vị trí nhiễm trùng không phù hợp với mầm bệnh ( vd viêm phổi cộng đồng hoặc nhiễm trùng trong ổ bụng ) - ĐIều trị thường qui viêm ruột kết do Clostridium dificile - Dùng Vancomycin đIều trị cuối cùng ở bệnh nhân mà vi khuẩn không phảI là enterococci kháng ampicillin hoặc tụ cầu vàng kháng Oxacillin - ĐIều trị dự phòng nhiễm trùng catheter - Sử dụng kiểu bôI hoặc rắc tại chỗ. Không nên sử dụng Vancomycin ở bệnh nhân thận nhân tạo nếu bằng chứng nhiễm trùng ORSA không chắc chắn. Không nên sử dụng Vancomycin ở nhiễm trùng nhỏ khu trú xa vị trí Catheter. C. Tác dụng phụ Truyền tĩnh mạch chậm ít nhất 1 giờ. Truyền nhanh có thể gây hội chứng red man, hội chứng liên quan đến phản ứng qua trung gian histamin gây đỏ da nửa trên thân người. ( xem chương 10, dị ứng và miễn dịch ) 7. Fluoroquinolones Diệt vi khuẩn bằng cách ức chế men gygase DNA và men đồng phân hoá của vi khuẩn, các thuốc này hấp thu tốt bằng đường uống, nồng độ thuốc trong huyết thanh đường uống gần bằng đường tĩnh mạch. Thuốc ít tác dụng với enterococci, mặc dù chúng có thể có ít tác dụng với nhiễm trùng tiết niệu do enterococci khi các thuốc khác không có tác dụng hoặc chống chỉ định. Các Fluoroquinolone có tác dung chống lại OSSA nhưng chỉ nên cân nhắc dùng khi oxacillin, nafcillin và cephalosporin thế hệ 1 bị chống chỉ định hoặc không có tác dụng Các quinolone uống bị giảm hấp thu khi đIều trị cùng antacide có chứa muối nhôm, magiê, surcrafate, bismuth, các ion uống, canxi uống, muối kẽm. A. Nofloxacin Nofloxacin 400 mg uống mỗi 12 giờ Lomefloxacin 400 mg uống qd Có ích lợi trong đIều trị nhiễm khuẩn tiết niệu do trực khuẩn gram âm, tuy nhiên có nhiều Fluoroquinolon khác được ưu tiên hơn trong bệnh cảnh này. Nofloxacin và Lomefloxacin không được sử dụng để đIều trị nhiễm trùng hệ thống. B. Ciprofloxacin - Ciprofloxacin 250-750 mg uống mỗi 12 giờ hoặc 500 mg uống qd ( Cipro XR ) hoặc 200-400 mg TM mỗi 12 giờ. - Levofloxacin Levofloxacin 250-750 mg TM/uống mỗi 24 giờ. - Ofloxacin 200-400 mg TM/uống mỗi 12 giờ Là thuốc kháng vi khuẩn gram âm hiếu khí gồm các vi khuẩn sản xuất betalactamase, các thuốc này thường sử dụng cho nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm thận bể thận, ỉa chảy nhiễm khuẩn, viêm tuyến tiền liệt, nhiễm trùng trong ổ bụng ( sử dụng cùng với Metronidazole ) Ciprofloxacin là quinolone tác dụng mạnh nhất kháng P.aeruginosa và là quinolone lựa chọn cho nhiễm khuẩn nặng do mầm bệnh này, tuy nhiên ciprofloxacin ít tác dụng lên cầu khuẩn gram dương và kị khí, không nên lựa chọn kháng sinh này như là kháng sinh đơn độc theo kinh nghiệm cho viêm phổi cộnh đồng, nhiễm trùng da mô mềm hoặc nhiễm trùng trong ổ bụng. Ciprofloxacin 500 mg, levofloxacin 250 mg, ofloxacin 400 mg có thể sử dụng liều duy nhất cho lậu. Thuốc uống hoặc tiêm tĩnh mạch có nồng độ như nhau trong huyết thanh, tuy nhiên thuôc uống là phù hợp hơn trừ trường hợp chống chỉ định hoặc đIều trị với các muối kim loại khác C. Levofloxacin 250-750mg uống hoặc TM mỗi 24h Gatifloxacin 400mg uống/TM qd Moxifloxacin 400mg uống/TM qd Là các fluoroquinolones thế hệ mới phủ cả gram dương hiếu khí ( streptococci, staphylococci ) và các vi khuẩn không đIển hình đường hô hấp ( Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma, Legionella ) nhưng ít hoạt tính hơn với vi khuẩn gram âm (như P.aeruginosa ) so với ciprofloxacin. Moxifloxacin và gatifloxacin cũng có hoạt tính với vi khuẩn kị khí, có thể mở rộng vai trò với nhiễm khuẩn hiếu/kị khí hỗn hợp. Các tác nhân này có ích trong đIều trị viêm xoang, viêm phế quản, viêm phổi cộng đồng, và nhiễm trùng tiết niệu UTIs, ( trừ moxifloxacin, thuốc được thảI trừ rất ít qua nước tiểu ). Các thuốc trên là đIều trị phù hợp cho nhiễm khuẩn mô mềm nếu PCNs hoặc cephalosporins không có tác dụng hoặc chống chỉ định. Một số trong các tác nhân trên có hoạt tính chống mycobacteria và có vai trò trong đIều trị lao kháng thuốc và nhiễm mycobacteria không đIển hình. D. Tác dụng phụ Nói chung, tác dụng phụ của fluoroquinolones là buồn nôn, các rối loạn thần kinh trung ương( lơ mơ, đau đầu, bồn chồn, lo lắng, hoa mắt chóng mặt, đặc biệt ơ người già), nổi ban, nhạy cảm ánh sáng. Moxifloxacin, gatifloxacin, levofloxacin có thể gây ra kéo dàI khoảng QTc, không nên sử dụng thuốc ở BN dùng thuốc chống loạn nhịp nhóm 1 hoặc 2, ở bệnh nhân biết rõ có rối loạn đIện giảI hoặc dẫn truyền, hoặc ở BN đang dùng thuốc kéo dàI khoảng QTc hoặc gây ra nhịp chậm. Các thuốc này nên sử dụng thận trọng ở người già mà các rối loạn dẫn truyền không triệu chứng là phổ biến. Fluoroquinolones không nên sử dụng thường qui ở bệnh nhân dưới 18 tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú vì nguy cơ sụn khớp ở trẻ em. Các thuốc trên cũng có thể gây ra bệnh khớp liên quan đến tuổi đặc biệt ở BN lớn tuổi. Các bệnh nhân này nên dừng thuốc nếu đau khớp hoặc viêm gân tăng lên( đặc biệt gân Achilles ). Các tương tác thuốc chính ( xem phụ lục C, tương tác thuốc ) 8. Macrolide Là kháng sinh kìm khuẩn ngăn chặn tổng hợp protein bằng cách gắn tiểu phần 50s của ribosome. Nhóm KS này chống lại cầu khuẩn gram dương gồm streptococci và staphylococci, và một vàI vi khuẩn gram âm đường hô hấp trên, ít tác dụng trên trực khuẩn gram âm đường ruột. Thường được sử dụng để đIều trị viêm hầu họng, viêm tai giữa, viêm xoang, viêm phế quản, đặc biệt ở bệnh nhân dị ứng với PCN, là thuốc lựa chọn đIều trị Legionella, chlamydia, Mycoplasma. Các Macrolides mới có thể được sử dụng đơn trị liệu cho viêm phổi cộng đồng không có nhiễm khuẩn huyết, và dự phòng nhiễm mycobacterium avium complex cho bệnh nhânHIV ( xem chương 14, HIV và AIDS ). Nhiều dòng pneumococci kháng PCN cũng kháng luôn cả macrolides. A. Erythromycin 250-500mg uống qid hoặc 0,5-1g TM mỗi 6h. Erythromycin có hoạt tính kháng cầu khuẩn gram dương ( trừ enterococci ), có thể sử dụng để đIều trị viêm phế quản, viêm hầu họng, viêm xoang, viêm tai giữa, và nhiễm trùng mô mềm ở bệnh nhân dị ứng PCN. KS có tác dụng trong đIều trị viêm phổi không đIển hình do Legionella pneumophila ( 1g TM mỗi 6h ), C.pneumoniae và Mycoplasma pneumoniae. Tuy nhiên có sự kháng đáng kể H.influenza với Erythromycin, do đó làm giảm hiệu quả của thuốc với các nhiễm khuẩn hô hấp trên và dưới. KS có thể sử dụng đIều trị nhiễm Chlamydia trachomatis ( 500mg uống 4 lần / ngày ) và là đIều trị thay thế cho bệnh nhân lậu dị ứng PCN. B. Clarythromycin 250-500 mg uông bid Thuốc có phổ tác dụng giống như Erythromycin nhưng có thêm tác dụng chống lại một số vi khuẩn đường hô hấp ( đặc biệt là Haemophilus ) KS có thể sử dụng để đIều trị viêm phế quản, viêm hầu họng, viêm xoang, viêm tai giữa, và nhiễm trùng mô mềm và viêm phổi cộng đồng. KS có vai trò nổi bật trong MAC ở BN nhiễm HIV. Là thành phần quan trọng trong công thức đIều trị diệt HP ( xem chương 16, bệnh đường tiêu hoá ) C. Azithromycin 500mg uống ngày đầu, 250mg uống qd trong 4 ngày tiếp sau, 250-500 mg uống qd, 500 mg uống qd trong 3 ngày, 500 mg TM qd. Có phổ tác dụng như Clarithromycin và được đIều trị viêm phế quản, viêm hầu họng, viêm xoang, viêm tai giữa, và nhiễm trùng mô mềm và viêm phổi cộng đồng. KS có tác dụng nổi bật trong đIều trị dự phòng ( 1200mg uống qwk ) và đIều trị ( 250-500mg uống ) ở bệnh nhân HIV. KS thường sử dụng đIều trị C.trachomatis ( 1g uống liều duy nhất ). Ưu đIểm của thuốc là không có tương tác với nhiều thuốc khác như Erythromycin và Clarythromycin. D.Dirithromycin 500 mg uống qd Thuốc có phổ tác dụng giống và ứng dụng lâm sàng như erythromycin với liều sử dụng thuận tiện 1 lần / ngày. Giống như azithromycin, thuốc không có tương tác với nhiều thuốc khác như Erythromycin và Clarythromycin. E. Clindamycin 150-450mg uống tid-qid hoặc 600-900 mg TM mỗi 8h. Được phân loại giống Lincosamid về mặt hoá học ( liên quan đến macrolides ) Thuốc có tác dụng chủ yếu với gram dương giống như erythromycin và gồm cả hoạt tính chống lại hầu hết vi khuẩn kị khí kể cả B.fragilis. Thuốc có sinh khả dụng lớn (90%) đường uống và thấm tốt vào xương và ổ áp xe. Dùng đIều trị viêm phổi do hít và ap xe phổi ở người lớn. Đa số ORSA vẫn nhạy với clindamycin, và thuốc có thể sử dụng như đIều trị thay thế nhiễm ORSA táI diễn ( không phảI điều trị ban đầu ) Là thuốc thứ hai trong kết hợp đIều trị nhiễm streptococal xâm lấn, làm giảm các sản phẩm độc. Thuốc được lựa chọn đIều trị các nhiễm trùng nghi ngờ là kị khí ( viêm quanh amidan/ áp xe thành sau họng, viêm mạc hoại tử, trừ nhiễm trùng ổ bụng, nơI mà Metronidazole thường được sử dụng do thuốc này có hoạt tính chống lại B.fragitis đáng tin cậy hơn. Clindamycin có thể dùng kết hợp với quinin trong đIwuf trị nhiễm kí sinh trùng Babesia, kết hợp với pyrimethamine đIều trị toxoplasmosis, kết hợp primaquin đIều trị nhiễm P.carinii F. Tác dụng phụ Tác dụng phụ của macrolide và clindamycin liên quan đến buồn nôn, co cứng cơ bụng, thay đổi XN chức năng gan ( đặc biệt là erythomycin ). Chức năng gan nên kiểm tra trong quá trình đIều trị. Ban da do quá mẫn cảm thường thấy khi đIều trị clindamycin, viêm ruột kết giả màng do đIều trị C.difficile. Erythromycin và clarythromycin có tương tác thuốc gây ra bởi ức chế hệ men cytocrom P-450. ( xem phần C, tương tác thuốc ) 9. Sulphamethoxazole, sulfadiazine, sulfisoxazole, trimetrexate, và trimethroprime diệt vi khuẩn chậm bằng cách ức chế chuyển hoá axit pholic. Các thuốc nhóm này thường được sử dụng cho nhiễm trùng tiết niệu không có biến chứng, viêm xoang, viêm tai giữa. Thuốc có vai trò duy nhất trong điều trị PCP, Nocardia, Toxoplasma, Stenotrophomonas. A.Sulfamethoxazole Sulphamethoxazole 2g uống sau đó 1g uống mỗi 12 giờ Sulfisoxazole 1g uống mỗi 6 giờ Trimethoprime 100mg uống bid Là các kháng sinh đôI khi được sử dụng như một đơn hoá trị liệu trong đIều trị nhiễm khuẩn tiết niệu. Các thuốc này được sử dụng hợp lý khi kết hợp thuốc trong các phần sau. Kết hợp Trimethroprime với dapson là đIều trị xen kẽ nhau trong viêm phổi do PCP mức độ nhẹ. ( xem chương 13, đIều trị các bệnh nhiễm khuẩn ) B.Trimethoprime/Sulfamethoxazole là kết hợp kháng sinh (uống hoặc tiêm TM ) với tỉ lệ tương ứng là 1:5. Liều tiêm tĩnh mạch là 5mg/kg mỗi 8 giờ ( dựa trên thành phần của Trimethoprime ) cho nhiễm trùng nặng.Dạng uống có sinh khả dụng lớn, nồng độ thuốc đo được dạng uống và dạng tiêm tĩnh mạch là như nhau ( 160mg Trimethoprime / 800mg Sulfamethoxazole trong một viên double-streng ) . Cả hai thành phần của thuốc đều thấm tốt vào mô bao gồm xương, tuyến tiền liệt, thần kinh trung ương. Việc kết hợp hai thuốc tạo ra phổ tác dụng rộng nhưng không ức chế được P.aeruginosa và vi khuẩn kị khí. Đây là lựa chọn đIều trị cho PCP ( xem chương 14, nhiễm HIV và AIDS ), stenotrophomonas, maltophilia, tropheryma whipplli và nocardia. Thường được sử dụng đIều trị viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản,viêm tuyến tiền liệt, viêm đường tiết niệu ( 1DS uống tid ). Một vàI chủng tụ cầu vàng kháng Oxacillin (ORSA) vẫn nhạy cảm với Trimethoprime/Sulfamethoxazole, thuốc có thể sử dụng như một liệu pháp ức chế lâu dàI ( không phảI là đIều trị ban đầu) trong bối cảnh này. ĐIều trị dự phòng nhiễm PCP ở bệnh nhân sau ghép tạng ( 1DS uống 3 lần/tuần, hoặc single streng hoặc DS hàng ngày ), bệnh nhân ghép tuỷ xương, bệnh nhân đIều trị Fludarabine, bệnh nhân HIV. Dạng tiêm tĩnh mạch thường được chuyển thành dạng uống tương đương cho bệnh nhân phảI đIều trị kéo dài. Với các nhiễm trùng nặng, như áp xe não do nocardia, việc theo dõi nồng độ đỉnh ( 100-150 microgram/mL ) và nồng độ nền ( 50-100 microgram/mL ) thuốc trong huyết thanh của Sulfamethoxazole đôI khi có ích trong quá trình đIều trị và đIều chỉnh liều. Bệnh nhân suy thận, liều đIều chỉnh theo nồng độ đỉnh của Trimethoprime ( đỉnh 5-10 microgram/mL ). ĐIều trị kéo dàI có thể gây ra ức chế tuỷ xương, có thể phảI đIều trị bằng Leucovorin ( 5-10mg uống qd ) cho đến khi tế bào máu bình thường. C.sulfadiazine 1-1,5g uống mỗi 6 giờ kết hợp với pyrimethamine ( 200mg uống, tiếp theo là 50-75 mg uống qd ) và Leucovorin ( 10-20mg uống qd ) là lựa chọn đIều trị nhiễm toxoplasmosis. sulfadiazine cũng thỉnh thoảng được sử dụng đIều trị nhiễm nocardia. D. trimetrexate 45 mg/m2 da TM qd kết hợp với leucovorin ( 20 mg / m2 da uống hoặc TM mỗi 6 giờ kéo dàI 3 ngày sau liều trimetrexate cuối cùng ) là đIều trị luân phiên trong nhiễm PCP. Thuốc có thể ức chế tuỷ xương, suy thận, ngộ độc gan. E. tác dụng phụ Các thuốc này có thể gây ra vàng da ứ mật, ức chế tuỷ xương, viêm thận kẽ, tăng creatinin trong máu giả tạo, các phản ứng tăng nhạy cảm nặng ( hội chứng Stevens-Johnson / ban đa hình tháI ). Nôn thường thấy khi dùng liều cao. Tất cả bệnh nhân nên được hỏi về dị ứng thuốc Sulfa và các tên thương mại khác nên được liệt kê ( Bactrim hoặc Septra ) 10. Cloramphenicol. 12,5-25 mg / kg TM mỗi 6 giờ, tối đa 1g TM mỗi 6 giờ. Cloramphenicol là kháng sinh kìm khuẩn bằng cách gắn vào tiểu phần 50S của Ribosom, làm tắc nghẽn tổng hợp protein ở vi khuẩn nhạy cảm. Thuốc có phổ tác dụng rộng kháng vi khuẩn gram dương, gram âm hiếu và kị khí gồm S.aureus, enterococci và trực khuẩn gram âm đường ruột. Thuốc cũng có tác dụng kháng spirochetes, richkettsia, mycoplasma, và chlamydia. Ngày nay thuốc được sử dụng cho hầu hết các nhiễm trùng VRE nặng. Vì thuốc ngấm tốt vào thần kinh trung ương nên thuốc cũng có vai trò trong đIều trị các viêm màng não do các vi khuẩn nhạy cảm ở bệnh nhân dị ứng PCN và viêm màng não do Francisella tularensis hoặc Yersinia pestis. Tác dụng phụ Gồm thiếu máu do bất sản đặc ứng ( 1/30.000 ), ức chế tuỷ xương liên quan đến liều thuốc.Nồng độ thuốc đỉnh ( 1 giờ sau tiêm ) nên kiểm tra mỗi 3-4 ngày( đích đỉnh < 25 microgram / mL ) và đIều chỉnh liều phù hợp. Cần đIều chỉnh liều ở bệnh nhân có bệnh gan. Kháng sinh này có tương tác thuốc nghiêm trọng ( xem phụ lục C, tương tác thuốc ) 11. metronidazole 250-750mg uống / TM mỗi 6-12 giờ metronidazole diệt vi khuẩn kị khí và vàI loại đơn bào bằng chuyển hoá độc cùng lúc làm tác động đến nhiều quá trình sing học. Thuốc thấm tốt vào mô gồm các ổ áp xe, xương và thần kinh trung ương. Metronidazole có hoạt tính kháng vi khuẩn gram âm nhiều hơn là vi khuẩn gram dương kị khí nhưng thuốc có hoạt tính kháng Clostridium perfingens và C.dificile. Thuốc là đơn trị liệu lựa chọn đIều trị viêm kết tràng do C.dificile và viêm âm đạo do vi khuẩn. Metronidazole được sử dụng kết hợp với kháng sinh khác trong đIều trị nhiễm trùng ổ bụng hoặc áp xe não ( xem chương 13, đIều trị các bệnh nhiễm khuẩn ) Các nhiễm đơn bào thường được đIều trị bằng Metronidazole gồm Giardia, Entamoea hystolytica, và viêm âm đạo do Trichomonas. Giảm liều ở bệnh nhân có bệnh gan mất bù. Tác dụng phụ Nôn, rối loạn vị giác, disulfiram-like reactions to alcohol, các rối loạn thần kinh trung ương nhẹ ( đau đầu, bồn chồn ). Hiếm khi, thuốc liên quanđến co giật và bệnh lý thần kinh ngoại vi. 12. Tetrecyclines Kháng sinh kìm khuẩn bằng cách bám vào tiểu phần 30S của ribosom ngăn cản quá trình tổng hợp protein. Các thuốc này có vai trò độc nhất trong đIều trị Rickettsia, Ehrlichia, Chlamydia, Nocardia, Mycoplasma. Thuốc được sử dụng đIều trị Lyme, sử dụng như một đIều trị thay thế cho bệnh nhân lậu hoặc nhiễm P.multocida dị ứng PCN. Thuốc được sử dụng hạn chế vì các vi khuẩn kháng ngày càng lan tràn. A. Tetracycline 250-500mg uống mỗi 6 giờ Thuốc được sử dụng phổ biến trong viêm nang lông nặng, và trong đIều trị diệt H.pylory ( xem chương 16, bệnh đương tiêu hoá ). Thuốc được sử dụng trong Lyme borreliosis cấp, sốt Rocky Mountain, ehrlichiosis, psittacosis, viêm phổi do mycoplasma, viêm phổi do chlamydia hoặc nhiễm chlamydia ở mắt hoặc sinh dục tiết niệu, nhưng các nhiễm trùng này thường được đIều trị bằng doxycyclin hoặc kháng sinh khác. Các thuốc giảm axít có chứa muối nhôm hoặc magie, các thuốc uống chứa canxi hoặc sắt có thể làm giảm đáng kể hấp thu của tetracycline, và nên tránh sử dụng trong khoảng 2 giờ sau khi dùng thuốc kháng sinh. B. Doxycycline 100 mg uống hoặc TM mỗi 12 giờ. Là Tetrecyclines được sử dụng rộng rãI nhất và là đIều trị chuẩn cho C.trachomatis, sốt Rocky mountain, ehrlichiosis, psittacosis. Thuốc này cũng có tác dụng dự phòng sốt rét và đIều trị viêm phổi cộng đồng. C. Minocycline 200mg TM hoặc uống, tiếp theo là 100mg TM hoặc uống mỗi 12 giờ. Giống Doxycycline ở phổ tác dụng và chỉ định lâm sàng là lựa chọn thứ 2 trong đIều trị viêm phổi do nocardia ( pulmonary nocardiosis ) và viêm cổ mặt do actinomycosis ( cervicofacial actinomycosis ) D. Tác dụng phụ Buồn nôn và tăng nhạy cảm da với ánh sáng là tác dụng phụ thường thấy. Bệnh nhân nên được cảnh báo tránh phơI nắng. Hiếm khi thuốc liên quan đến giả khối u não ( pseudotumor cerebri ). Không nên sử dụng phổ biến cho trẻ em, phụ nữ có thai và cho con bú vì thuốc có thể gây mất màu men răng ở trẻ em. Minocycline gây ra các rối loạn tiền đình. 13. Streptogramins Là kháng sinh thế hệ mới, gắn vào ribosom của vi khuẩn để ức chế tổng hợp protein. A. Quinupristin/Dalfopristin 7,5mg/kg TM mỗi 8 giờ Là thuốc đầu tiên trong nhóm được FDA chấp thuận. Kháng sinh này chống lại các vi khuẩn gram dương kháng kháng sinh, đặc biệt là VRE, ORSA, VISA và các chủng Streptococus pneumoniae kháng kháng sinh. Thuốc có ít tác dụng kháng vi khuẩn gram âm đường hô hấp trên ( HI, moraxella ) và vi khuẩn kị khí nhưng có nhiều kháng sinh khác phù hợp hơn đIều trị các nhiễm khuẩn này. Quinupristin/Dalfopristin là kháng sinh kìm khuẩn với enterococci và có thể sử dụng để đIều trị nhiễm trùng nặng do VRE và VISA ( tuy nhiên, thuốc có rất ít tác dụng với enterococus faecalis ) Thuốc có thể dùng đIều trị nhiễm trùng nặng do ORSA và S,pneumoniae khi mà Vancomycin không thể dung nạp được Thuốc này có thể thay thế cho nhiễm trùng VRSA. B. Tác dụng phụ Tác dụng phụ gồm đau khớp và đau cơ xuất hiện thường xuyên và có thể cần phảI dừng đIều trị. Đau và viêm tĩnh mạch huyết khối là phổ biến khi thuốc được tiêm đường tĩnh mạch ngoại biên. Thuốc cũng liên quan đến tăng men gan, bệnh nhân suy gan cần đIều chỉnh liều. Quinupristin/Dalfopristin có tương tác thuốc giống như erythromycin . 14. Oxazolidinones Oxazolidinones là kháng sinh thế hệ mới, ngăn chặn lắp ráp các thành phần ribosom làm ức chế tổng hợp protein. Linezolid ( 600mg TM/uống ) là kháng sinh đầu tiên của nhóm được FDA chấp thuận, nồng độ thuốc trong huyết thanh dạng uống hoặc dạng tiêm là như nhau. Thuốc có hoạt tính kháng vi khuẩn gram dương gồm enterococci kháng thuốc, staphylococci, streptococci. Hoạt tính kháng ORSA của thuốc có thể so sánh với Vancomycin. Tuy nhiên, thuốc không có hoạt tính đầy đủ kháng enterobacteriaceae và có hoạt tính kháng trung gian với Moraxella và H.influenzae. Sử dụng Linezolid nên giới hạn cho các nhiễm trùng nặng do VRE, cho các bệnh nhân có chỉ định dùng vancomycin nhưng kgông dung nạp với thuốc này, và có thể dùng cho liệu pháp uống của nhiễm trùng ORSA khi đường tiêm tĩnh mạch không dùng được ( không có sẵn để dùng ?) . các dữ liệu ủng hộ rất ít cho việc đIều trị viêm tuỷ xương, viêm nội tâm mạc, viêm màng não. Việc sử dụng thường qui cho các nhiễm trùng này không được khuyến cáo nếu không có các dữ liệu lâm sàng thêm vào. Vi khuẩn gia tăng kháng kháng sinh, các ổ áp xe nên được dẫn lưu ngay một cách thoả đáng để hạn chế nguy cơ kháng thuốc. Tác dụng phụ chủ yếu của khnág sinh này là ỉa chảy, buồn nôn và đau đầu. Giảm tiểu cầu thường xuất hiện ở bệnh nhân đIều trị kéo dàI quá 2 tuần, đếm tiểu cầu series được chỉ định trong trường hợp này. Xét nghiệm công thức máu, creatinin, men gan nên được kiểmỉta mỗi 1-2 tuần trong suốt quá trình đIều trị kháng sinh mới này. Linezolid có vàI tương tác thuốc quan trọng Thuốc ức chế nhẹ men oxydas monoamine, bệnh nhân nên tránh dùng selective serotonin reuptake inhibitor. Các phương pháp đIều trị ( over-the-counter cold ) có chứa pseudoephedrin hoặc phenylpropanolamine nên tránh, vì đIều trị kết hợp với lezolide có thể gây tăng huyết áp. Không cần đIều chỉnh liều lezolid ở bệnh nhân suy gan hoặc thân. 15. Daptomycin 4mg/kg TM mỗi 12 giờ. Thuộc họ kháng sinh mới gọi là Lipopeptide vòng. Thuốc có hoạt tính diệt khuẩn nhanh tróng trên vi khuẩn gram dương gồm enterococci, và treptococci. . Daptomycin duy trì hoạt tính kháng nhiều vi khuẩn kháng methicillin và vancomycin, và hiện được FDA chấp thuận cho đIều trị nhiễm khuẩn da và cấu trúc da biến chứng ( complicated ) Tác dụng phụ Gồm rối loạn tiêu hoá, phản ứng tại vị trí tiêm, tăng men gan, tăng creatinin máu. Creatin máu nên được theo dõi hàng tuần, vì Daptomycin liên quan đến tác dụng lên cơ xương. Bệnh nhân nên được theo dõi triệu chứng yếu cơ và đau, dừng thuốc nếu các triệu chứng này tăng lên kèm theo tăng creatinin máu . Nên xem xét cẩn thận việc sử dụng Daptomycin cùng với các chất ức chế men khử HMG-CoA vì tăng nguy cơ của bệnh cơ. 16. Fosfomycin 3g tan trong nước nguội uống một lần. Kháng sinh diệt khuẩn bằng cách ức chế giai đoạn sớm của tạo vách. Phổ kháng khuẩn gồm hầu hết vi khuẩn đường tiết niệu gồm P.aeruginosa, Enterobacter, và Enterococci ( gồm VRE ). ĐIều trị tốt nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng ở phụ nữ do E.coli và E.faecalis nhạy cảm. Không nên sử dụng cho viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng hệ thống. Thuốc chỉ nên dùng một lần duy nhất vì nồng độ thuốc trong nước tiểu duy trì xấp xỉ 48 giờ. Tác dụng phụ là ỉa chảy. Không nên sử dụng cùng với metoclopramide vì thuốc này ngăn cản hấp thu Fosfomycin. 17. Nitrofurantoin 50-100mg dạng đại tinh thể uống qid ( macrocrystals ) hoặc 100mg dạng dual-release bid trong 5-7 ngày. Nitrofurantoin là kháng sinh diệt khuẩn uống tốt cho đIều trị nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng trừ các nhiễm trùng do Proteus, P.aeruginosa, hoặc Serratia. Thuốc được chuyển hoá thành dạng trung gian độc. Thuốc thường có tác dụng kháng VRE nhiễm trùng tiết niệu không biến chứng Tránh dùng thuốc để dự phòng nhiễm trùng tiết niệu, mặc dù trong quá khứ thuốc đã được sử dụng, vì đIều trị kéo dàI có thể gây ra hội chứng đường hô hấp chết người. Không nên sử dụng Nitrofurantoin để đIều trị viêm thận bể thận, hoặc nhiễm trùng hệ thống. Tác dụng phụ Buồn nôn, nên dùng thuốc khi ăn no. Tiểu sẫm thứ phát do thuốc. Không nên dùng thuốc cho bệnh nhân tăng creatinin máu vì nguy cơ phát triển bệnh thần kinh liên quan đến đIều trị. Nitrofurantoin không nên đIều trị cùng với probenecid vì sự kết hợp làm giảm nồng độ Nitrofurantoin trong nước tiểu. 18. Methenamine 1-2 viên uống qid Là thuốc sát khuẩn đường tiết niệu và bàng quang do chuyển hoá thành dạng formaldehyde trong nước tiểu khi pH dưới 6. Vì hoạt tính của thuốc là formaldehyde nên hầu hết vi khuẩn và nấm đáp ứng với đIều trị. Formaldehyde đuợc sinh ra khi nướ tiểu chứa trong bàng quang do vậy Methenamine chỉ có tác dụng ở đường tiết niệu thấp và thuốc không có tác dụng khi bệnh nhân đặt sond tiểu. Nhiều kháng sinh có thể thay thế để sử dụng, do vậy Methenamine rất ít được dùng. Thuốc có vai trò hạn chế trong đIều trị nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng gây ra do vi khuẩn đa kháng thuốc hoặc vi khuẩn lên men ( yeast ) Tác dụng phụ Gồm kích thích bàng quang, đáI khó, đáI máu. Một đợt đIều trị không nên quá 3 tuần và phảI kiểm tra pH niệu trong quá trình đIều trị để đảm bảo axít niệu phù hợp. Vitamin C có thể sử dụng để hỗ trợ toan hoá nước tiểu. Chống chỉ định trong trường hợp Glocom, suy thận nặng, toan chuyển hoá. Không sử dụng cùng với sulfonamide vì các thuốc này hình thành dạng không tan trong nước tiểu. 19. Colistin Muối colistimethate; polymyxin E; tiêm tĩnh mạch 2,5-5mg/kg/ngày chia 2-4 lần. Liều tối đa là 5mg/kg/ngày. Polymyxin B 12,000-15,000 U/kg/ngày truyền tĩnh mạch liên tục ( pha 500,000 U trong 500mL Glucose 5% ) Là kháng sinh diệt khuẩn, tiêu diệt vi khuẩn bằng cách phá vỡ màng của vi khuẩn gram âm. Thuốc có vai trò trong đIều trị trực khuẩn gram âm đa kháng, chủ yếu là P.aeruginosa, ở bệnh nhân giãn phế quản hoặc bệnh xơ nang. Thuốc chỉ nên sử dụng dưới sự hướng dẫn của một chuyên gia lâm sàng vì đIều trị ngoàI đường tiêu hoá có tác dụng phụ lớn với hệ thần kinh trung ương và tiềm tàng ngộ độc thận. Dạng khí dung 75mg tid, được dung nạp tốt, chỉ kích thích đường hô hấp trên nhẹ, và có tác dụng phụ vào thêm trong đIều trị P.aeruginosa. Tác dụng phụ Tác dụng phụ khi đIều trị ngoàI đường tiêu hoá gồm dị cảm, noi lắp, tê bì, ngứa và ngộ độc thận. Nên thận trọng giảm liều ở bệnh nhân suy thận vì quá liều gây block thần kinh cơ và ngừng thở. Nếu tác dụng phụ thần kinh trung ương với liều đIều trị 3 lần / ngày, nên thay đổi bằng truyền TM liên tục hoặc chia nhỏ liều 4 lần / ngày ( pha thuốc trong 500mL Glucose 5% truyền liên tục / 24h ) Nên XN creatinin máu hàng ngày trong những ngày đầu, sau đó theo dõi định kì trong những ngày sau. Không sử dụng cùng với Aminoglycosides, các thuốc đã biết có độc với thận, hoặc các thuốc ức chế thần kinh cơ. Các thuốc kháng lao ĐIều trị nhiễm Mycobacterium tuberculosis ( MBT ) cần phảI kết hợp hoá trị liệu với ý đồ ngăn chặn các vi khuẩn kháng thuốc và tạo ra hiệu quả đIều trị tối đa. Sự gia tăng kháng thuốc kháng lao thông thường dẫn đến việc sử dụng nhiều phác đồ phức tạp và làm cho kháng sinh đồ trở thành một phần không thể thiếu trong kiểm soát lao ( xem chương 13, đIều trị các bệnh nhiễm khuẩn ) 1. Isoniazid INH, 300mg uống qd, diệt mycobacteria nhạy cảm bằng cách ngăn chặn tổng hợp thành phần lipid của màng tế bào. Thuốc hấp thu tôt bằng đường uống và thấm tốt vào cơ thể gồm cả thần kinh trung ương. INH là thành phần trong hầu hết các phác đồ, và có thể dùng 3 lần 1 tuần có kiểm soát trực tiếp (15mg/kg/liều, tối đa là 900mg ) ……? Tác dụng phụ Gồm tăng Transaminase ( 20% ). Tác dụng này có thể là đặc ứng nhưng thường thấy ở bệnh nhân có bệnh gan nền hoặc thấy ở bệnh nhân uống rượu và có thể tiềm tàng mạnh lên bởi rifampin. Tăng Transaminase quá 3 lần bình thường cao cần phảI dừng đIều trị. Bệnh nhân có rối loạn chức năng gan nên kiểm tra chức năng gan định kỳ hàng tuần trong giai đoạn đầu đIều trị. INH có thể gây kháng Vitamin B6 và gây ra bệnh lý thần kinh ngoại biên. Tránh hoặc hạn chế tác dụng phụ này bằng cách cho pyridoxine 25-50 mg uống qd cùng với INH, đặc biệt ở người già, phụ nữ có thai, đáI đường, suy thận, nghiện rượu, động kinh. 2. Rifamycins Diệt mycobacteria nhạy cảm bằng cách ức chế polymerase RNA phụ thuộc DNA, làm dừng quá trình sao chép. A. Rifampin 600mg uống qd hoặc 3 lần / tuần. Hoạt tính chống lại nhiều vi khuẩn gram dương, gram âm gồm cả lao. Thuốc được sử dụng đIều trị kết hợp nhiễm trùng nội tâm mạc van nhân tạo do Staphylococci ( 300mg uống mỗi 8 giờ ), Dự phòng cho người tiếp xúc gần gũi với bệnh nhân nhiễm Neisseria meningitis ( 600mg uống mỗi 12 giờ ), Kết hợp trong đIều trị viêm tuỷ xương do đặt dụng cụ. Thuốc hấp thu tốt bằng đường uống và thấm tốt vào dịch não tuỷ. B. Rifabutin 300mg uống qd, Là thuốc chính trong đIều trị lao và nhiễm MAC ở bệnh nhân HIV dương tính đang đIều trị liều cao thuốc kháng Retrovirus vì thuốc ít tác dụng độc hơn Rifampin trên chuyển hoá chất ức chế men tiêu protein ( protease inhibitor metabolism ) ( xem chương 14, nhiễm HIV và AIDS ) C. Rifapentine 600mg uống 2 lần mỗi tuần/ 2 tháng, sau đó qwk đến hết đợt đIều trị. Là Rifamycins bị kháng nhiều hơn Rifampin. Không được sử dụng như là lựa chọn đầu tay. D. Tác dụng phụ Dịch cơ thể đổi màu đỏ cam ,và không nên mang kính áp tròng trong quá trình đIều trị. Ban da, rối loạn tiêu hoá, tổn thương thận kẽ, viêm gan có thể xuất hiện. Viêm màng mạch nho liên quan đến rifabutin và tăng axít uric máu do rifapentine. Kháng sinh này có nhiều tương tác thuốc. ( xem phần C, tương tác thuốc ) 3. Pyrazinamide 15-30mg/kg uống qd; tối đa 2g hoặc 50-75mg/kg uống 2 lần / tuần; tối đa 4g/liều ) Tiêu diệt vi khuẩn trong đại thực bào bằng cơ chế chưa rõ ràng. Hấp thu tốt bằng đường uống và thấm tốt vào dịch não tuỷ. Pyrazinamide được sử dụng trong 2 tháng đầu của đIều trị. Tác dụng phụ gồm tăng axít uric máu và viêm gan. 4. Ethambutol 15-25mg/kg uống qd hoặc 50-75mg/kg uống 2 lần / tuần. Tối đa 2,5g/liều. Là thuốc kìm khuẩn cơ chế chưa rõ ràng. Ethambutol được sử dụng trong phác đồ chống lao ban đầu ở vùng mà tỉ lệ lao kháng INH lớn hơn hoặc bằng 4%. Nên giảm liều ở bệnh nhân suy thận. Tác dụng phụ Viêm dây thần kinh thị giác, biểu hiện giảm nhận biết màu đỏ-xanh, giảm thị lực. Nên khám mắt hàng tháng trong quá trình đIều trị. 5. Streptomycin Là Aminoglycosid có thể sử dụng thay thế Ethambutol và lao kháng thuốc. Không thấm vào thần kinh trung ương một cách thoả đáng do vậy không sử dụng đIều trị lao màng não. ( xem thuốc kháng vi khuẩn, chương 5, C,4 ) Thuốc kháng virus Các thuốc kháng virus hiện tại chỉ ức chế sự nhân lên của virus. Sự ngăn chặn hoặc thải trừ virus cần phải có đáp ứng miễn dịch đầy đủ của vật chủ. Thuốc kháng Influenza Gồm hai thuốc hiện tại là zanamivir và oseltamivir ức chế men neuraminidases của Influenza A và B. Hoạt tính của men giúp virus trồi lên bề mặt và giải phóng ra khỏi tế bào nhiễm virus. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc có hoạt tính trung bình, cải thiện triệu chứng lâm sàng trong 1-2 ngày ở bệnh nhân mà triệu chứng kéo dài dưới 48 giờ. Tiêm phòng vác xin influenza hàng năm vẫn là lựa chọn cho tất cả bênh nhân có nguy cơ cao và nhân viên y tế ( xem phụ lục F, miễn dịch và điều trị sau phơi nhiễm ) Amantadine và Rimantadine 100mg uống bid cho cả hai loại, 100mg uống qd cho bệnh nhân già, lọc máu, hoặc bệnh gan mất bù. Thuốc ngăn chặn Influenza A thâm nhập vào trong tế bào bằng cách hạn chế axít hoá nội bào, quá trình cần thiết cho sự hợp nhất virus vào màng tế bào vật chủ. Amantadine và Rimantadine không có tác dụng với Influenza B. Thuốc có tác dụng khi được điều trị trong vòng 48 giờ từ khi có triệu chứng đầu tiên và duy trì trong 7-10 ngày. Bệnh nhân có nguy cơ biến chứng cao ( như suy giảm miễn dịch, già, đái đường, thận nhân tạo hoặc bệnh tim, phổi ) nên được điều trị ngay cả khi triệu chứng đã quá 48 giờ, chưa có nghiên cứu nào chuyên sâu vào điều trị ở bệnh nhân có nguy cơ cao. Các thuốc này được điều trị dự phòng ở bệnh nhân không có miễn dịch mà bị phơi nhiễm với virus Influenza hoặc nhân viên y tế và bệnh nhân trong suốt vụ dịch. Tác dụng phụ Rối loạn tiêu hoá và rối loạn hệ thần kinh trung ương gồm hoa mắt chóng mặt, lo lắng, lẫn lộn, nói lắp, nhìn mờ, rối loạn giấc ngủ. Rimantadine ít tác dụng phụ hơn Amantadine. B. Zanamivir 10mg ( khí dung 2 lần ) mỗi 12 giờ trong 5 ngày, bắt đầu trong vòng 48 giờ từ khi có triệu chứng. Zanamivir là chất ức chế neuraminidases dạng khí dung có hoạt tính kháng influenza A và B. . Zanamivir được chỉ định trong nhiễm influenza cấp không biến chứng ở người lớn và thanh thiếu niên trên 12 tuổi có triệu chứng dưới 48 giờ. Khi sử dụng thuốc trong vòng 30 giờ từ khi có triệu chứng nhiễm virus, . Zanamivir làm giảm thời gian bệnh trung bình 1-2 ngày. Các bằng chứng hạn chế về thành công của thuốc trong dự phòng nhiễm influenza đã được đưa ra, tuy vậy vẫn chưa được FDA chấp nhận cho sử dụng. Tác dụng phụ Đau đầu, hoa mắt chóng mặt, rối loạn tiêu hoá, triệu chứng đường hô hấp trên. Co thắt phế quản hoặc suy sụp chức năng hô hấp, hoặc cả hai có thể xuất hiện ở bệnh nhân có bệnh phổi nền và có thể cần kiểm soát bằng thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh. C.Oseltamivir 75mg uống bid trong 5 ngày. Oseltamivir là chất ức chế neuraminidase đường uống có hoạt tính khnág influenza A và B. Thuốc được chỉ định trong nhiễm influenza cấp không có biến chứng ở người lớn có triệu chứng dưới 2 ngày hoặc điều trị dự phòng nhiễm influenza sau phơi nhiễm. Dùng Oseltamivir trước 40 giờ từ khi có triệu chứng làm cho thời gian cải thiện lâm sàng giảm hơn 1-3 ngày Tác dụng phụ Buồn nôn, nôn, , ỉa chảy. Có thể hoa mắt chóng mặt, đau đầu Thuốc kháng Herpes Là các chất giống Nucleotide ức chế tổng hợp DNA của virus. Acyclovir 400mg uống tid cho herpes simplex virus ( HSV ) 800mg uống 5 lần/ngày cho nhiễm varicella-zoster virus ( VZV ) 5mg / kg TM mỗi 8 giờ cho nhiễm HSV nặng 10mg / kg TM mỗi 8 giờ cho nhiễm ZSV nặng và viêm não do HSV. Thuốc không có tác dụng cho điều trị nhiễm herpes tiềm tàng. Acyclovir được chỉ định điều trị nhiễm herpes sinh dục lần đầu hoặc tái phát, viêm dạ dày nặng do herpes và viêm não do herpes simplex. Thuốc cũng được sử dụng cho nhiễm herpes zoster mắt, VZV nguyên phát ở người lớn, và , VZV nguyên phát rải rác nặng ở trẻ con. Dự phòng ở người lớn thường xuyên nhiễm HSV tái phát ( 400mg uống bid ) Tác dụng phụ Gồm bệnh thận do lắng đọng có thể hồi phục, có thể xuất hiện ở bệnh nhân có suy thận từ trước, mất nước, tiêm TM bolus làm tăng nguy cơ này, đặc biệt khi dùng liều cao ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc suy thận Valacyclovir 1000mg uống mỗi 8 giờ cho herpes zoster 1000mg uống mỗi 12 giờ cho giai đoạn đầu nhiễm HSV sinh dục Là tiền chất của acyclovir điều trị nhiễm herpes zoster cấp, điều trị hoặc ngăn chặn nhiễm HSV sinh dục. Tác dụng phụ là buồn nôn, hiếm có rối loạn thần kinh trung ương Liều cao có thể gây ra hội chứng HUS / TTP ở người suy giảm miễn dịch gồm bệnh nhân HIV, ghép tuỷ xương, ghép tạng. Famciclovir 500mg uống mỗi 8 giờ cho herpes zoster 500mg uống mỗi 8 giờ cho giai đoạn đầu của nhiễm HSV sinh dục 125mg uống mỗi 12 giờ cho nhiễm HSV sinh dục tái phát Thuốc uống điều trị herpes zoster cấp, điều trị hoặc ức chế nhiễm HSV sinh dục Tác dụng phụ bao gồm đau đầu, nôn, ỉa chảy. Ganciclovir 15mg/kg TM mỗi 12 giờ trong 14-21 ngày cho viêm võng mạc do cytomegalovirus ( CMV ) tiếp theo là 6mg/kg TM 5 ngày /mỗi tuần hoặc 5mg / kg TM qd. Liều uống là 1000mg tid khi no. Sử dụng điều trị CMV. Thuốc có hoạt tính kháng HZV và VZV, nhưng đã có thuốc khác an toàn hơn cho các nhiễm trùng này. Thuốc hấp thu tốt, ngấm cả vào dịch não tuỷ. Chỉ định cho viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch và các bệnh khác do CMV, điều trị duy trì kéo dài ở bệnh nhân AIDS để ức chế CMV Valganciclovir 900mg uống qd-bid là dạng tiền chất dạng uống của Ganciclovir, thuốc có sinh khả dụng tốt và có thể sử dụng điều trị viêm võng mạc do CMV , do vây thuốc dần thay thế ganciclovir, là thuốc có sinh khả dụng kém hơn Tác dụng phụ lớn nhất là giảm bạch cầu, có thể phải sử dụng thuốc kích thích bạch cầu ( 300mg SC qd-qwk ) . Giảm tiểu cầu, ban da, lẫn lộn, đau đầu, độc tính trên thận, rối loạn tiêu hoá có thể xuất hiện. XN công thức máu và điện giải nên được theo dõi hàng tuần khi bênh nhân đang điều trị. Các thuốc khác độc thận hoặc ức chế tuỷ xương có thể làm tăng tác dụng phụ của ganciclovir. Foscarnet 60mg / kg TM mỗi 8 giờ hoặc 90mg / kg TM mỗi 12 giờ trong 14-21 ngày là điều trị bước đầu, tiếp theo là 90-120mg/kg TM qd để điều trị duy trì cho nhiễm CMV. 40mg/kg mỗi 8 giờ cho nhiễm HSV kháng acyclovir và VZV Thuốc được sử dụng điều trị viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân AIDS, cho bệnh nhân không dung nạp hoặc không đáp ứng với Ganciclovir. Foscarnet đôi khi được sử dụng cho bệnh nhân ghép tuỷ xương nhiễm CMV để tránh tác dụng phụ ức chế tuỷ của Ganciclovir. Thuốc có vai trò trong điều trị nhiễm HSV/VZV kháng acyclovir hoặc CMV kháng Ganciclovir Tác dụng phụ Tác dụng phụ lớn nhất là độc thận, nên kiểm tra độ thanh thải creatinin trước khi điều trị và định kỳ hàng tháng trong quá trình điều trị. Tránh sử dụng thuốc ở BN có creatinin máu <2,8 mg / dL hoặc độ thanh thải creatinin < 50 mL / phút. Tránh sử dụng cùng các thuốc khác độc với thận như amphotericin, aminoglycosydes, pentamidine, kháng viêm không steroide, cisplatin, cidofovir. Foscarnet liên kết với các ion hoá trị 2 gây ra tetany ngay cả khi canxi máu bình thường. Sử dụng Foscarnet với pentamidine có thể gây ra hạ canxi máu nặng. Các tác dụng phụ khác gồm co giật, hạ canxi máu nặng, viêm tĩnh mạch, ban da, loét sinh dục Điều trị kéo dài cần có bác sỹ theo dõi và làm XN hệ thống. Cidofovir 5mg / kg TM qwk trong 2 tuần khởi đầu, tiếp theo là 5mg/kg TM q14d duy trì. Điều trị viêm võng mạc ở bệnh nhân AIDS. Tác dụng của thuốc không được chứng minh ở BN nhiêmc CMV tạng hoặc không mắc AIDS. Thuốc có thể tiêm TM ngoại biên. Tác dụng phụ là độc thận, tránh sử dụng nếu BN có độ thanh thải creatinin 1,5 mg / dL. Mỗi liều cidofovir nên cho cùng với probenecid 2 g uống 3 giờ trước khi truyền và tiếp theo là 1g ở thời điểm 2 giờ và 8 giờ sau khi truyền. Truyền 1L muối đẳng trương sau khi tiêm thuốc 1-2 giờ trước khi truyền thuốc để hạn chế độc thận. Bệnh nhân nên kiểm tra creatinin máu và protein niệu trước mỗi lần dùng cidofovir Bệnh nhân nên được theo dõi định kì và làm XN có hệ thống. Thuốc chống nấm Amphotericin B Amphotericin B diệt nấm bằng cách tương tác với ergosterol để phá huỷ màng của nấm. Sự tái tạo ( reformulation ) của thuốc dưới nhiều dạng phức hợp lipid làm giảm tác dụng phụ của thuốc. Amphotericin B deoxycholate Liều 0,3-1,25 mg / kg / ngày truyền 1 lần trong 2-4 giờ. Amphotericin B deoxycholate là liệu pháp chính cho bệnh nhân nặng mắc nấm. Tổng liều cho điều trị nhiễm nấm không phải candada là 1-1,5 g. Thuốc không coa tác dụng với Pseudallescheria boydii và vài laọi nấm không thông thường khác. Các dạng phức hợp lipid của Amphotericin B Gồm Amphotericin B lipid complex ( 5mg / kg TM qid ), Liposomal amphotericin B ( 3-5mg / kg TM qid ), và Amphotericin B colloidal dispersion ( 3-4 mg / kg TM qd ) làm giảm độc tính thận, và giảm phản ứng liên quan đến tiêm truyền hơn so với Amphotericin B deoxycholate. Mặc dù có những ưu điểm như vậy, Các dạng phức hợp lipid cũng không thể so sánh được với điều trị Amphotericin B chuẩn trong hâu hết các nhiễm nấm. Dựa trên các dữ liệu lâm sàng hiện tại, không có bằng chứng về việc tăng hiệu quả khi sử dụng dạng phức hợp lipid, và có rất ít nghiên cứu so sánh dạng phức hợp lipid với các dạng khác. Tuy nhiên các nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng dạng lipid ít nhất cũng ngang bằng hoặc ưu thế nhẹ hơn dạng Amphotericin B chuẩn trong điều trị kinh nghiệm sốt giảm bạch cầu. Tác dụng phụ Tác dụng phụ của tất cả các dạng Amphotericin B là độc với thận. Bệnh nhân nên được truyền 500-1000 mL Natriclorua 0,9% trước mỗi lần tiêm thuốc để hạn chế độc với thận. Suy thận không hồi phục xuất hiện ở bệnh nhân tích luỹ liều ( cumulative dosing ). Do vậy nên tránh dùng thuốc với các thuốc khác cũng gây độc với thận. Các tác dụng phụ liên quan đến tiêm truyền gồm sốt, rét run, nôn, đau đầu, đau cơ. Cho dùng trước 500-1000 mg acetaminophen và 50mg điphenhydramine có thể kiểm soát được các tác dụng phụ trên. Các phản ứng nặng có thể ngăn chặn được bằng cách dùng trước hydrocortisone 25-100mg TM. Vài tác giả ủng hộ liều test 1-5 mg, nhưng không cần thiết. Thêm nữa, Amphotericin B liên quan đến mất Kali và Magiê. Nồng độ Kali và magiê máu, các chất điện giải và creatinin máu nên kiểm tra 2-3 lần / tuần. Flucytosine 25-37,5mg uống mỗi 6 giờ Diệt candida và cryptococus nhạy cảm bằng cách làm rối loạn tổng hợp DNR Sử dụng lâm sàng chính làkết hợp Amphotericin B điều trị viêm màng não do cryptococus và nhiễm nấm candida nặng Tác dụng phụ Tác dụng phụ là ức chế tuỷ xương và ỉa chảy phân máu do khuẩn hệ đường ruột chuyển flucytosin thành 5-fluorouracil. Theo dõi nồng độ đỉnh của thuốc để duy trì ở mức 50-100microgram / mL. Bệnh nhân suy thận cần điều chỉnh liều và giám sát chặt trẽ nồng độ thuốc trong máu. XN chức năng gan nên kiểm tra một lần / tuần. Azoles Là thuốc kìm nấm, ức chế tổng hợp ergosterol Itraconazole 200-400 mg uống qd hoặc 200mg TM mỗi 12 giờ ´ 4 lần , tiếp theo là 200mg TM qd. Là triazole có phổ kháng nấm rộng thường được sử dụng để điều trị hystoplasmosis, blastomycosis, và sporothrix. Intraconazole được coi như là lựa chon thứ 2 cho điều trị Aspergillus và thường được sử dụng điều trị củng cố cho đợt điều trị Amphotericin B thông thường. Thuốc cũng được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do dermatophytes gồm nhiễm nấm onychomycosis móng chân ( 200mg uống qd trong 12 tuần ) và móng tay ( 200mg uống bid / 1 tuần, nghỉ 3 tuần, tiếp đợt điều trị thứ 2 200mg uống bid / 1 tuần. Hấp thu thuốc Dạng viên con nhộng cần có axít dạ dày thích hợp, nên uống thuốc khi no, ngược lại, dạng thuốc nước không bị ảnh hưởng đáng kể bởi axít dạ dày và được hấp thu tốt khi đói. Fluconazole 100mg uống / TM qd Fluconazole là thuốc lựa chon cho nhiễm candidas khu trú như đường tiết niệu, tưa miệng, viêm thực quản, viêm màng bụng, và nhiễm trùng gan lách. Fluconazole cũng là thuốc sử dụng được cho nhiễm candidas rải rác, và là lựa chọn thứ hai trong viêm màng não do cryptococal ( 400mg uống qd trong 10-12 tuần, sau đó 200mg uống qd ). Fluconazole cũng được sử dụng để ngăn chặn viêm màng não do cryptococal ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch ( 200mg uống qd ) sau điều trị ban đầu bằng Amphotericin B và flucytosine. Điều trị một liều duy nhất có tác dụng ở nấm âm đạo ( 150mg uống 1 lần ). Fluconazole không có hoạt tính kháng Aspegillus, do đó không nên sử dụng để điều trị các nhiễm trùng do nguyên nhân này. Hấp thụ thuốc không phụ thuộc vào axít dạ dày. Ketoconazole 200-600mg uống qd. Ketoconazole có ích trong điều trị nhiễm nấm hystoplasmosis, plasmomycosis, và chromomycosis ngoài hệ thần kinh trung ương, nhưng chỉ định của thuốc đã bị thay thế phần lớn bằng các azole mới hơn. Thuốc cũng không có tác dụng với Aspegillus. Hấp thụ thuốc phụ thuộc vào axít dạ dày. Voriconazole Liều tấn công 6mg / kg TM ´ 2 lần cách nhau 12 giờ, duy trì 4mg / kg TM mỗi 12 giờ hoặc 200mg uống bid ( 100mg uống bid nếu BN < 40 kg ) Là Triazole mới, có hoạt phổ rộng, kháng lại hầu hết các loại nấm. Thuốc có hoạt tính invitro nổi bật kháng hầu hết các tác nhân quan trọng trên lâm sàng gồm Aspegillus, candidas (gồm nonalblican ) Scedosporium apiospermum, P.boydii, và Fusarium. Voriconazole được chỉ định cho nhiễm aspegillosis xâm lấn, tỉ lệ đáp ứng được chứng minh là 40-50% và tốt hơn điều trị Amphotericin B thường qui ( N Engl J Med 347: 408, 2002 ). Một nghiên cứu lớn cho thấy điều trị Voriconazole kinh nghiệm ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu thì khả năng chọc thủng được phòng tuyến nhiễm trùng thấp hơn ở bệnh nhân điều trị bằng liposomal Amphotericin B. nhưng không chứng minh được equivalence for overall response (N Engl J Med 346 : 225, 2002 ). Voriconazole cũng có tác dụng với các nấm candidas thực quản và nhiễm trùng do scedosporium và fusarium. Một ưu điểm của Voriconazole là dễ dàng chuyển từ dạng tiêm sang dạng uống vì thuốc có sinh khả dụng tốt. Liều tăng 50% với các bệnh tái phát là có ích. Giảm liều duy trì còn 1/2 ở bệnh nhân suy gan. Thuốc được chuyển hoá do hệ Cytocrom P-450 ( men 2C19, 2C9, và 3A4 ), có vài tương tác thuốc quan trọng cần được xem xét. Rifampicin, rifabutin, carbapenem ( làm giảm nồng độ thuốc một cách rõ rệt ), sirolimus ( làm tăng nồng độ thuốc ),và astemizole ( làm QTc kéo dài ) là các chống chỉ định khi bệnh nhân đang điều trị Voriconazole. Điều trị cùng lúc với cyclosporin, tacrolimus, và warfarin cần theo dõi cẩn thận. Tác dụng phụ Tác dụng phụ của nhóm azole là buồn nôn, ỉa chảy, nổi ban da. Viêm gan hiếm gặp nhưng là biến chứng nặng. Theo dõi chặt trẽ chức năng gan ( XN hàng tuần ) và nên theo dõi định kì ở bệnh nhân sử dụng thuốc lâu dài. Nồng độ Itraconazole nên được kiểm tra sau khi điều trị một tuần để đánh giá hấp thu thuốc. Tránh tiêm tĩnh mạch Itraconazole ở bệnh nhân suy tim nặng và bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 mL / phút để tránh tích luỹ thuốc quá mức của tá dược hydroxyl-beta-cyclodextrin. Tương tự như vậy, dạng tiêm tĩnh mạch của Voriconazole cũng không nên sử dụng ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 mL / phút vì khả năng độc do thuốc. Rối loạn thị giác thoáng qua là tác dụng phụ thường thấy của Voriconazole (30%) . Ketoconazone kháng lại chuyển hoá testosterol và kháng androgen có thể thấy khi điều trị kéo dài. Kháng sinh này có nhiều tương tác thuốc ( xem phụ lục C, Tương tác thuốc ) Caspofungin acetate Liều tấn công 70mg TM, duy trì 50mg TM mỗi 24 giờ. Là thuốc đầu tiên của nhóm echinocandin kháng nấm có hoạt động ức chế tổng hợp vách. Tiêu diệt hầu hết aspegillus và candidas, gồm các chủng candidas kháng azole. Tuy nhiên, candidas guilliermondi và candidas parapsilosis có thể kháng. Thuốc có hoạt tính kháng không đáng kể cryptococus, histoplasma, hoặc mucor. Thuốc không thể hấp thu qua đường tiêu hoá, chỉ có dạng tiêm. Chuyển hoá hầu hết ở gan, hệ cytocrom P-450 không tham gia đáng kể. Caspofungin là thuốc được FDA chấp thuận như một điều trị ( salvage ) nấm aspegillus xâm lấn dựa trên số liệu lâm sàng hạn chế cho thấy đáp ứng rốt ở một số bệnh nhân không dung nạp amphotericin B hoặc intraconazole. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng Caspofungin acetate ít nhất cũng có hiệu quả bằng hoặc dung nạp tốt hơn amphotericin B trong điều trị viêm thực quản do candidas, nhiễm candidas máu, candidas xâm lấn ( N Engl J med 347:2020, 2002 ) dẫn đến sự chấp thuận cho các chỉ định này. Thêm vào đó, nghiên cứu invitro và các nghiên cứu lâm sàng gợi ý một tác dụng hiệp đồng khi dùng caspofungin kết hợp với intraconazole, Voriconazole hoặc amphotericin B trong nhiễm aspegilus. Tác dụng phụ gồm sốt, nổi ban, viêm tắc tĩnh mạch ở vị trí tiêm truyền. Tăng liều thuốc có thể cần thiết nếu bệnh nhân sử dụng các thuốc làm tăng chuyển hoá ở gan ( efavirenz, nelfinavir, phenytoin, rifampin, dexamethasone ) Liều duy trì nên giảm đến 35mg ở các bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Không cần giảm liều trong suy thận. Terpinafine 250mg uống qd trong 6-12 tuần. Terpinafine là một allylamine diệt nấm bằng cách ức chế tổng hợp ergosterol. Thuốc được chấp nhận cho điều trị nấm móng tay do onychomycosis ( 6 tuần ), nấm móng chân (12 tuần ). Không sử dụng cho nhiễm nấm hệ thống. Tác dụng phụ là đau đầu, rối loạn tiêu hoá, ban da, bất thường chức năng gan, rối loạn vị giác. Terpinafine không nên sử dụng ở bệnh nhân xơ gan, hoặc độ thanh thải creatinin < 50 mL / phút Thuốc chỉ có ái lực trung bình với hệ men cytocrom P-450 và không ức chế chuyển hoá cyclosporin một cách có ý nghĩa ( giảm 15% ) hoặc warfarin