Bài giảng Dược lâm sàng

tính digoxin (N=1051): độc tính digoxin xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân trong một tuần trước đó có sử dụng clarithromycin (OR sau khi đã hiệu chỉnh 11,7; 95% CI 7,5-18,2). Tương tác thuốc Một vài con số . BN nhập viện do tăng kali máu liên quan đến dùng ACEI (N=523): tăng kali máu xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân có sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (OR sau khi đã hiệu chỉnh 20,3; 95% CI 13,4-30,7). The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp. 26-31 BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l); CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ. Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO3 BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp do tương tác thuốc (TTT CCĐ) Tương tác thuốc Ca lâm sàng. 3 Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7 • BN 56 tuổi, HIV + ĐTĐ typ 2, ĐT đường huyết ổn định bằng gliclazid trong hai năm • BN bị nấm candida miệng, được ĐT bằng fluconazol 200mg/ngày. • Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt. • Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid Tương tác thuốc Ca lâm sàng. - Tương tác dược lực học Tương tác thuốc - thuốc -Tương tác dược động học TT do các thuốc TD trên cùng một receptor TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC TT đối kháng TT hiệp đồng TT do các thuốc có cùng đích TD TT do các thuốc cộng độc tính TT do các thuốc TD trên cùng một receptor TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC Ví dụ: Bệnh nhân tăng huyết áp kèm đau thắt ngực ổn định, bác sĩ điều trị bằng propranolol Khai thác tiền sử bệnh nhân phát hiện bệnh nhân hen phế quản TƯƠNG TÁC THUỐC ? TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC TT do các thuốc có cùng “đích TD” – Ví dụ - Huyết áp VD: Phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ HA Phối hợp ACEI và NSAID - Dẫn truyền nhĩ - thất VD: chẹn beta + chẹn kênh calci NDHP (như diltiazem) - Kali máu VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có khả năng làm thay đổi kali máu - Đường máu VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ đường máu hoặc phối hợp thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc có khả năng làm thay đổi đường máu Một số thuốc làm tăng đường huyết: - Epinephrin - Glucocorticoid - Thuốc lợi tiểu - Thuốc chống loạn thần (không điển hình): clozapine, olanzapine, risperidone - Thuốc ức chế HIV-1 protease: ritonavir, lopinavir, aprenavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir - Thuốc chẹn kênh calci - Thuốc chẹn thụ thể H2 histamin - Phenytoin - Clonidin - Morphin - Heparin - Acid Nalidixic - Goodman & Gilman's Pharmacology 4 Một số thuốc làm hạ đường huyết: - Các salicylat - Các thuốc ức chế ACE - Một số NSAID - Clofibrate - Theophylline - Mebendazole - Sulfonamides - Sulbactam–ampicillin - Tetracycline - Pyridoxine - Goodman & Gilman's Pharmacology TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC TT do các thuốc cộng độc tính – Ví dụ - Các thuốc cùng kéo dài khoảng QT, nguy cơ xoắn đỉnh VD: Amiodaron + fluoroquinolon (CCĐ moxifloxacin) - Các thuốc cùng gây bệnh lý cơ VD: Statin + fibrat (CCĐ gemfibrozil) - Các thuốc cùng làm giảm áp lực lọc cầu thận, gây suy thận chức năng VD: ACEI + furosemid -Các thuốc cùng gây loét ống tiêu hóa VD: aspirin + NSAID 21 TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC Ví dụ: Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau: - Digoxin - Enalapril - Furosemid - Spironolacton - Kali TƯƠNG TÁC THUỐC ? TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC Ví dụ: Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau: - Digoxin - Enalapril - Furosemid - Spironolacton - Kali Tương tác thuốc “tiềm tàng” các hậu quả bất lợi: - Tụt HA - Tăng/giảm kali máu - Suy thận cấp - Ngộ độc digoxin • Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc • Thay đổi phân bố của thuốc trong cơ thể • Thay đổi chuyển hoá của thuốc tại gan • Thay đổi bài xuất thuốc qua thận TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC 5 Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc Ví dụ: NC trên 11 người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đơn liều itraconazol (viên nang) 200mg vào ngày 1 và ngày 15. NTN uống omeprazol 40mg/ngày liên tục từ ngày 2 đến ngày 15 Kết quả: tại ngày 15, Cmax và AUC của itraconazol giảm tương ứng là 64% và 68% Kết luận của NC: Omeprazol làm giảm sinh khả dụng của itraconazol, không dùng đồng thời hai thuốc này Do thay đổi pH tại dạ dày EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY Volume 54, Number 2 (1998), 159-161 Lưu ý khi sử dụng các thuốc làm tăng pH với các thuốc hấp thu phụ thuộc pH dạ dày Azol chống nấm: -Ketoconazol, itraconazol, posaconazol: giảm hấp thu khi pH dạ dày tăng (do PPI, do kháng H2 Histamin, do antacid) - Fluconazol, voriconazol: tương tác không có ý nghĩa LS Stockley's Drug Interactions Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc Metoclopramid làm giảm nồng độ digoxin: Cmax giảm từ 0,72ng/ml xuống 0,46 ng/ml Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa Metoclopramid làm tăng nồng độ cyclosporin: Cmax tăng từ 388ng/ml lên 567 ng/ml AUC tăng từ 3370ng.h/ml lên 4120 ng.h/ml -Liên quan đến tháo rỗng khỏi dạ dày và thời gian lưu thuốc trong ruột non, phụ thuộc vào đặc tính hấp thu của thuốc chịu tương tác  khó dự đoán hậu quả của TTT Ví dụ Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc Do tạo phức khó hấp thu/ cản trở hấp thu Tetracyclin 0.25 0 0.5 1 1.5 2 2.5 0 5 10 15 20 25 30 t(h) C mcg/ml Dïng ®¬n ®éc Víi antacid Sở Y tế .......................... BV.................................. Điện thoại ...................... ĐƠN THUỐC Họ và tên người bệnh: Nguyễn Văn X. Tuổi: 25 Nam/Nữ: nam Địa chỉ........................................................................................................................ Chẩn đoán: Nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm dạ dày Chỉ định dùng thuốc: 1. Ciprofloxacin 500mg, 14 viên Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần 2. Omeprazol 20mg, 14 viên Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần 3. Clarithromycin 250mg, 28 viên Ngày uống 4 viên, chia làm 2 lần 4. Amoxicilin 500mg, 28 viên Ngày uống 4 viên, chia làm 2 lần 5. Maalox 14 viên Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần Khám lại xin mang theo đơn này Cộng khoản: 05 khoản Ngày tháng năm 2012 Bác sĩ khám bệnh TT GIỮA CIPROFLOXACIN (uống 750mg) VÀ ANTACID (Mg(OH)2 + Al (OH)3) Trình tự uống K/c giữa 2 thuốc (h) Cmax (g/ml) AUC phối hợp /AUC đơn độc (%) Đơn độc Phối hợp C – A 2 3,01 3,96 107,0 A – C 0,08 3,42 0,68 15,1 A – C 2 3,42 0,88 23,2 A – C 4 3,01 2,62 70,0 A – C 6 2,63 2,64 108,5 Effects of aluminum and magnesium antacids and ranitidine on the absorption of ciprofloxacin. Clin Pharmacol Ther (1989) 46, 700–705. 6 Thay đổi phân bố thuốc • Đẩy nhau khỏi liên kết protein huyết tương • Thay đổi tỷ lệ nước dịch ngoại bào của cơ thể Thay đổi phân bố thuốc Đẩy nhau khỏi liên kết protein huyết tương Lưu ý với các thuốc: + liên kết T-P > 80% + cửa sổ điều trị hẹp Hậu quả sẽ nặng nề hơn nếu cơ chế tương tác “kép” hoặc trên BN suy gan/thận VD: methotrexat - NSAID CYT P450 Thuốc 1 Thuốc 1 dạng chuyển hóa (mất hoạt tính) Thay đổi chuyển hóa thuốc Thay đổi chuyển hóa thuốc CYT P450 Thuốc 1 Thuốc 1 dạng chuyển hóa (mất hoạt tính) Thuốc 2 Cảm ứng enzym Thuốc 1 tăng chuyển hóa, giảm/mất hoạt tính Lưu ý: quá trình cảm ứng enzym cần có thời gian Thay đổi chuyển hóa thuốc CYT P450 Thuốc 1 Thuốc 1 dạng chuyển hóa (mất hoạt tính) Thuốc 2 Ức chế enzym Thuốc 1 giảm chuyển hóa, tăng hoạt tính (tăng độc tính) Lưu ý: quá trình ức chế enzym xảy ra nhanh Thay đổi chuyển hóa thuốc CYT P450 Thuốc 1 (dạng pro-drug) Thuốc 1 (dạng hoạt tính) Thuốc 2 Ức chế enzym Thuốc 1 không chuyển sang dạng hoạt tính → không có/giảm hiệu quả lâm sàng 7 Thay đổi chuyển hóa thuốc Tỷ trọng các isozym/Cyt P450 tp Tỷ lệ các isozym tham gia CH thuốc Cơ chất (Thuốc được chuyển hóa) Thuốc ức chế (làm tăng nồng độ cơ chất) Thuốc cảm ứng (làm giảm nồng độ cơ chất) CYP Saxagliptin Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7 • BN 56 tuổi, HIV + ĐTĐ typ 2, ĐT đường huyết ổn định bằng gliclazid trong hai năm • BN bị nấm candida miệng, được ĐT bằng fluconazol 200mg/ngày. • Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt. • Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid Tương tác thuốc Ca lâm sàng. Ca lâm sàng: Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7 Fluconazol/miconazol ức chế CYT P450 (CYP2C9), làm giảm phá hủy dẫn đến tăng nồng độ một số sulphonylurea (Cmax và AUC có thể tăng đến 2-3 lần). Lưu ý hiệu chỉnh liều. (BNF chống chỉ định sử dụng miconazol với gliclazid/glipizid) Diabetes Care (2000) 23, 1204-5 BN 65 tuổi, ĐTĐ typ 2, hai năm nay được điều trị ổn định bằng gliclazid 80mg/ngày BN mắc lao, điều trị bằng RHZ Đường huyết lúc đói tăng, cần tăng liều gliclazid lên 120mg và sau đó là 160mg/ngày. Nồng độ đỉnh gliclazid trong máu BN là 1,4mcg/ml Ngừng rifampicin, nồng độ đgliclazid tăng đến 4,7 mcg/ml, do đó liều gliclazid trên BN lại phải giảm xuống 80mg/ngày Tương tác thuốc Ca lâm sàng. Ca lâm sàng: Diabetes Care (2000) 23, 1204-5 Rifampicin cảm ứng men chuyển hóa thuốc ở gan (CYP 2C9), làm tăng phá hủy dẫn đến giảm nồng độ glyclazid trong máu BN, dẫn đến không kiểm soát được ĐH và cần tăng liều gliclazid. Sau khi ngừng rifam, hệ CYP2C9 trở lại bình thường, lượng thuốc bị phá hủy giảm, nồng độ gliclazid tăng vọt có thể gây tụt ĐH do đó liều gliclazid lại cần giảm về liều ban đầu (liều trước khi có TTT) 8 Ca lâm sàng The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp. 26-31 BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l); CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ. Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO3 BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp do tương tác thuốc (TTT CCĐ) Chuyển hóa của các statin: - Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: CH qua CYP3A4 - Fluvastatin: CH qua CYP2C9 - Pravastatin and rosuvastatin : Ít CH qua CYT P450 - Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: rất nhiều TTT - Fluvastatin: chỉ TT với các thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP 2C9 (rifampicin, fluconazol) - Pravastatin and rosuvastatin : Ít TTT Tương tác của simvastatin Itraconazole Ketoconazole Erythromycin Clarithromycin Telithromycin Ức chế HIV protease Nefazodone TT chống chỉ định Gemfibrozil: CCĐ, nếu thật cần thiết thì ko được dùng quá 10mg Simvastatin Ciclosporin Danazol Các fibrate (trừ fenofibrate) Khi phối hợp liều Simvastatin không được quá 10mg Khi phối hợp liều Simvastatin không được quá 20mg Amiodarone Verapamil Khi phối hợp liều Simvastatin không được quá 40mg Diltiazem Thay đổi bài xuất thuốc qua thận Thay đổi pH nước tiểu Cạnh tranh chất mang Thay đổi bài xuất thuốc qua thận Thải qua TB biểu mô ống thận: VD: Probenecid làm giảm thải trừ dẫn đến làm tăng nồng độ của methotrexat lên 3 đến 4 lần Thay đổi bài xuất thuốc qua thận Tái hấp thu qua TB biểu mô ống thận: Thay đổi pH nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu: • Tăng thải trừ thuốc có b/c acid yếu dẫn tới giảm TD • Giảm thải trừ thuốc có b/c base yếu dẫn tới tích lũy, gây độc Acid hóa nước tiểu: • Tăng thải trừ thuốc có b/c base yếu • Giảm thải trừ thuốc có b/c acid yếu 9 Một số sách/phần mềm duyệt TTT Sách: 1. Bộ y tế (2006). Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định. NXB Y học 2. Ivan H Stockley. Drug Interactions. Pharmaceutical Press ( Phần mềm duyệt TTT Offline • Drug Interation Facts • MIMS interactive Online • • • • Tương tác thuốc - Tương tác thuốc - thuốc - Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống Tương tác thuốc - thức ăn TT Dược động học TT Dược lực học - TA mặn ( Na+)  TT với thuốc điều trị THA, GC - TA nhiều tyramin (phomat, rượu vang đỏ, gan ngỗng, bia...)   td phụ của IMAO (iproniazid..) - TA nhiều Vit K (bắp cải, supslơ...)   td chống đông của AVK (warfarin, discoumarol..) - Chủ yếu TT trong giai đoạn hấp thu - Một số ít TT liên quan đến chuyển hóa và thải trừ thuốc Tương tác thuốc - thức ăn Giảm hấp thu Không ảnh hưởng Tăng hấp thu Chậm hấp thu Thuốc - Thức ăn TT trong giai đoạn hấp thu 10 Thời điểm uống thuốc so với bữa ăn • Xa bữa ăn • Vào bữa ăn • Tùy ý Thuốc cần uống xa bữa ăn • Bị giảm hấp thu do TĂ • Dạng BC cần giảm thời gian lưu/ DD • Theo cơ chế TD: Sucralfat uống 1 giờ trước khi ăn Antacid uống 1 giờ sau khi ăn Thuốc cần uống vào bữa ăn • Thuốc kích thích bài tiết dịch TH • Thuốc kích ứng mạnh đường TH • Thuốc hấp thu quá nhanh khi đói (levodopa, levamisol, diazepam) • Thuốc được TĂ làm tăng hấp thu Ảnh hưởng của sữa/sữa chua đến hấp thu ciprofloxacin Tương tác thuốc - nước uống Loại nước uống Ảnh hưởng của sữa/sữa chua đến hấp thu norfloxacin Tương tác thuốc - nước uống Loại nước uống Tương tác thuốc - nước uống Felodipin 10mg LP 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0 16.0 18.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 thêi gian (h) N å n g ® é th u è c ( m c g /m l) N-íc b-ëi N-íc th-êng Ảnh hưởng của nước bưởi đến chuyển hoá thuốc Loại nước uống Nước thường Nước bưởi 11 Tương tác thuốc - nước uống Nước bưởi (Grapefruit juice) ức chế CYT P450 làm tăng nồng độ thuốc trong máu Thuốc bị thay đổi nồng độ do TT nước bưởi (Grapefruit Juice) Chẹn calci: felodipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin Statin: atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin Ức chế MD: cyclosporin, tacrolimus Ức chế protease: saquinavir Benzodiazepin: diazepam, midazolam, triazolam Thuốc khác: itraconazol, carbamazepin,cisaprid Tương tác thuốc - nước uống Lượng nước uống AMoxicillin 0.5g 0 2.5 5 7.5 10 0 2 4 6 8 10 12thêi gian (h) N å n g ® é th u è c t ro n g m ¸ u (m c g /m l) Uèng víi 250 ml n-íc Uèng víi 25 ml n-íc Tương tác thuốc - nước uống Lượng nước uống Erythromycin Thời điểm uống thuốc trong ngày • Mục đích dùng thuốc • Dược lý thời khắc • Tương tác thuốc - thuốc • Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống Xin trân trọng cám ơn! 1 XÐt nghiÖm l©m sµng vµ nhËn ®Þnh kÕt qu¶ Ts. NguyÔn ThÞ Liªn H-¬ng Bé m«n D-îc l©m sµng - §H D-îc Hµ Néi Môc tiªu häc tËp  Trình bày được vai trò của hệ thống SI trong y học và biết cách chuyển đổi các đơn vị đo lường cũ sang SI  Trình bày được đặc điểm và ý nghĩa lâm sàng của các chỉ số XN sinh hoá máu (creatinin, ure, acid uric, glucose, protein, bilirubin, các enzym: CK, ASAT, ALAT, phosphatase kiềm) và các XN huyết học (HC, BC, TC, các XN đông máu)  Vận dụng được các kiến thức trên trong đánh giá thay đổi bệnh lý và theo dõi SD thuốc trên các ca lâm sàng cụ thể MỘT SỐ XÉT NGHIỆM SINH HÓA MÁU Ca l©m sµng BN nam, 40 tuæi. ChÈn ®o¸n ST m¹n, XHTH KÕt qu¶ XN m¸u Tªn XN TrÞ sè BT KÕt qu¶ Urª 2,5 - 7,5 mmol/l 25,9 Glucose 3,9 - 6,4 mmol/l 4,6 Creatinin Nam: 62 - 120 mol/l N÷: 53 - 100 mol/l 515 Bilirubin T.P  17 mol/l 7,2 Bilirubin T.T  4,3 mol/l 2,7 Bilirubin G.T  12,7 mol/l 4,5 Protein TP 65 - 82 g/l 53,8 Albumin 35 - 50 g/l 27,4 Ca l©m sµng KÕt qu¶ XN (tiÕp) Tªn XN TrÞ sè BT KÕt qu¶ ASAT  37 U/l – 370C 224 ALAT  40 U/l – 370C 92 Amylase  220 U/l – 370C 141 CK Nam: 24 - 190 U/l – 370C N÷: 24 - 167 U/l – 370C 44 LDH 230 - 460 U/l – 370C 610 GGT Nam: 11 - 50 U/l – 370C N÷: 7 - 32 U/l – 370C 26 Phosphatase kiÒm 98 - 279 U/l – 370C 281 Ca l©m sµng KÕt qu¶ XN (tiÕp) Tªn XN TrÞ sè BT KÕt qu¶ Na+ 135 - 145 mmol/l 135 K+ 3,5 - 5 mmol/l 4,7 Cl- 98 - 106 mmol/l 98 Calci 2,15 - 2,6 mmol/l 1,96 Calci ion hãa 1,17 - 1,29 mmol/l 1 Phospho 0.9 - 1,5 mmol/l 2,16 S¾t Nam: 11 - 27 mol/l N÷: 7 - 26 mol/l 35,4 2 Creatinin huyÕt thanh (0,6-1,2 mg/dl; SI =50 - 110 mol/l) Arginin + Glycin  Glycocyamin, methyl ho¸ b»ng Methionin  Creatin Gan §Æc ®iÓm Creatin + ATP  Phosphocreatin + ADP Creatin mÊt n-íc  creatinin  th¶i trõ C¬ 1,6 - 1,7% creatin  creatinin /ngµy Creatinin H»ng ®Þnh Ýt phô thuéc vµo c¸c YT ngo¹i lai Phô thuéc chñ yÕu vµo KL c¬ Chñ yÕu qua läc cÇu thËn GÇn nh- kh«ng bµi tiÕt vµ THT qua èng thËn T¹o thµnh Th¶i trõ Creatinin ý nghÜa ®¸nh gi¸ chøc n¨ng läc cÇu thËn (Th«ng qua ®¸nh gi¸ ®é thanh th¶I creatinin) Suy thËn nhÑ: Clcr 50 - 80 ml/phót Suy thËn trung b×nh: Clcr 15 -50ml/phót Suy thËn nÆng: Clcr < 15ml/phót HiÖu chØnh liÒu thuèc Theo dâi ADR Tính Clcr Công thức tính: P UxV Cl  Cl = hệ số thanh thải tính bằng ml/phút U = nồng độ chất đó trong nước tiểu P = nồng độ chất đó trong huyết tương V = thể tích nước tiểu trong một phút Công thức ước tính của Cockroft và Gault ClCr = (140 - Tuæi) x ThÓ träng Scr x 72 (Scr đơn vị mg/dl) (Scr đơn vị µmol/L) Clcr = 1,23 x (140 - Tuæi) x ThÓ träng Scr Scr: Nồng độ creatinin huyết thanh How to use an ACEI in heart failure Potential adverse effects Urª (20-40 mg/dl; SI = 3,3 - 6,6 mmol/l) §Æc ®iÓm - Lµ s¶n phÈm tho¸i ho¸ chÝnh cña protein - T¹o thµnh ë gan vµ th¶i trõ chñ yÕu qua thËn, mét phÇn nhá qua ruét - Sau khi läc qua cÇu thËn, mét phÇn ure ®-îc t¸i hÊp thu  Clure < Clcr 3 Urª ý nghÜa Gi¶m: Gi¶m tæng hîp: giai ®o¹n cuèi cña thiÓu n¨ng gan T¨ng Tr-íc thËn: mÊt n-íc, gi¶m l-u l-îng m¸u, sèc, suy tim, dïng mét sè thuèc (NSAID, UCMC) T¹i thËn: thiÓu n¨ng thËn (viªm cÇu thËn cÊp hoÆc m¹n, viªm èng thËn cÊp, dïng thuèc ®éc/thËn) Sau thËn: t¾c ®-êng tiÕt niÖu (sái) Transaminase 0 - 0,58 kat/L (0 - 35 U/L) ASAT ALAT §Æc ®iÓm T¨ng Tû sè De Ritis (ASAT/ALAT) - Cã nhiÒu ë m« tim, gan - Nguån gèc: bµo t-¬ng, ty thÓ - Chñ yÕu ë m« gan - Nguån gèc: bµo t-¬ng - Nhåi m¸u c¬ tim - Tæn th-¬ng TB gan - Tæn th-¬ng TB gan - NMCT: ASAT/ALAT >1 - Viªm gan cÊp: ASAT/ALAT <1 - X¬ gan: ASAT/ALAT >1 Creatinkinase 0 - 2,16 kat/L (0 - 130 U/L) Creatinkinase C¬ tim C¬ x-¬ng N·o CK-MB CK-MM CK-BB T¨ng CK huyÕt t-¬ng Tæn th-¬ng c¬ x-¬ng Tæn th-¬ng c¬ tim - Do bÖnh: chÊn th-¬ng, viªm c¬, lo¹n d­ìng c¬ - Do thuèc: statin, fibrat, GC - Do bÖnh: NMCT ChÈn ®o¸n ph©n biÖt  Do l-îng c¬ x-¬ng lín h¬n nhiÒu so víi c¬ tim, CK t¨ng rÊt cao (vµi ngh×n U/L) th-êng gîi ý ®Õn tæn th-¬ng c¬ x-¬ng.  CK/ASAT: TB kho¶ng 5 (2-9) trong NMCT vµ kho¶ng 27 (13-56) trong tæn th-¬ng c¬ x-¬ng  CK > 160U/L vµ CK-MB > 6% CKtp ®-îc coi lµ dÊu hiÖu cña NMCT Ca lâm sàng The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp. 26-31 BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l); CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ. Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO3 BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp do tương tác thuốc (TTT CCĐ) 4 Bilirubin Toµn phÇn < 26 mol/l (1.5mg/dL) Trùc tiÕp < 8,6 mol/l (0,5mg/dL) S¬ ®å chuyÓn ho¸ bilirubin HEM Bilirubin tù do (gi¸n tiÕp) Bilirubin liªn hîp (trùc tiÕp) Bilirubin liªn hîp (mËt) Urobilinogen Stercobilinogen Urobilin Stercobilin Tr-íc gan T¹i gan Sau gan NN g©y t¨ng bilirubin - Tan huyÕt qu¸ møc - SD thuèc (c¬ chÕ miÔn dÞch hoÆc g©y oxy ho¸ hemoglobin) - Tæn th-¬ng tÕ bµo gan - T¾c èng dÉn mËt trong gan T¾c èng dÉn mËt ngoµi gan: sái mËt, ung th- ®Çu tuþ hoÆc do SD thuèc Mét sè XÐt nghiÖm HuyÕt häc 5 Hång cÇu Sè l-îng hång cÇu (Red Blood Cell Count – RBC) Nam: (4,2  0,2) x 1012/ L N÷: (3,85  0,15) x 1012/ L ThÓ tÝch khèi hång cÇu (Hematocrit – HCT) Nam: 39 - 45% N÷: 35 - 42% HuyÕt s¾c tè (Hemoglobin – HGB) Nam: 14,6  0,6 g/dL N÷: 13,2  0,5 g/dL RBC Hematocrit MCV  RBC Hemoglobin MCH  MCV MCH Hematocrit Hemoglobin MCHC  ChØ sè hång cÇu Công thức bạch cầu có tỷ lệ % như sau: Bạch cầu hạt trung tính (Neutrophile) 50 - 70% Bạch cầu hạt ưa bazơ (Basophile) 0 - 1 % Bạch cầu hạt ưa acid (Eosinophile) 1 - 4 % Bạch cầu lympho (Lymphocyte) 20 - 25 % Bạch cầu mono (Monocyte) 5 -7 % B¹ch cÇu Tăng bạch cầu Giảm bạch cầu TIỂU cÇu Chức năng tiểu cầu Thuốc: - Làm giảm tiểu cầu - Ức chế kết tập tiểu cầu Mét sè XN ®«ng m¸u Thêi gian Prothrombin Thêi gian thromboplastin ho¹t hãa tõng phÇn (APTT) Cho biÕt ho¹t tÝnh cña con ®-êng ngo¹i sinh (th¨m dß c¸c yÕu tè II, V, VII, X) Cho biÕt ho¹t tÝnh cña con ®-êng néi sinh (th¨m dß c¸c yÕu tè VIII, IX, XI) Mét sè XN ®«ng m¸u Thêi gian Prothrombin Cho biÕt ho¹t tÝnh cña con ®-êng ngo¹i sinh (th¨m dß c¸c yÕu tè II, V, VII, X) Dïng ®Ó gi¸m s¸t sö dông c¸c thuèc chèng ®«ng nhãm kh¸ng vitamin K Tû lÖ Prothrombin ChØ sè b×nh th-êng hãa quèc tÕ INR 6 INR "®Ých" khi SD Warfarin (theo Martindale) - 2,0 ®Õn 3,0: huyÕt khèi TM, nghÏn m¹ch phæi, dù phßng nghÏn m¹ch trªn BN rung nhÜ, bÖnh van tim - 3,0 ®Õn 4,0: phßng NMCT t¸i ph¸t APTT thÝch hîp khi SD Heparin (theo Martindale) - kho¶ng 1,5 ®Õn 2,5 lÇn gi¸ trÞ b×nh th-êng Ca l©m sµng BN nam, 42 tuæi, bÞ THA tõ 2 n¨m nay, ®iÒu trÞ b»ng methyldopa, vµo BV kiÓm tra søc khoÎ. KQ cho thÊy hematocrit 27%, hemoglobin 10g/dL. Chøc n¨ng gan còng ®-îc kiÓm tra v× BN nghiÖn r-îu tõ nhiÒu n¨m nay vµ lo ng¹i vÒ ®éc tÝnh trªn gan cña methyldopa: Bilirubin toµn phÇn 3,5mg/dL (<1,5mg/dL) Bilirubin trùc tiÕp 0,5mg/dL (<0,5mg/dL) Phosphatase kiÒm 40U/L (30-120 U/L) ASAT 32U/L (0-35U/L) ALAT 27U/L (0-35U/L) Hái: Nguyªn nh©n g©y t¨ng bilirubin ë BN nµy? Mục tiêu bài học 1. Trình bày được định nghĩa các vấn đề liên quan tới thuốc: ADR, AE, ME, side effects. 2. Trình bày được phân loại ADR theo hệ thống DoTS, lấy ví dụ minh họa 3. Trình bày được các biện pháp hạn chế ADR, cho VD minh họa 4. Trình bày được các nguyên tắc chung trong phát hiện, xử trí, báo cáo ADR 5. Trình bày được 8 loại ADR cần báo cáo và cách báo cáo ADR Tài liệu học tập Sách giáo khoa Dược lâm sàng, slide bài giảng Roger walker (2012). Clinical pharmacy and therapeutics. 5th edition Tài liệu tham khảo Patrick M. Malone (2012). Drug information: A guide for pharmacists. 4th edition ADR – MỘT VẤN ĐỀ NGHIÊM TRỌNG Thảm họa Thalidomid (những năm 60)  Nguyên nhân đứng hàng thứ 4 – thứ 6 gây tử vong trên các BN nội trú  6,7% là các ADR nặng JAMA 1998; 279: 1200 -1205 Nat Rev Drug Disc 2007; 904 DỊCH TỄ HỌC CỦA ADR Tốn phí 5-7 tỷ USD $/năm Sau 1 ADR, bệnh nhân phải nằm viện thêm trung bình 8 tơi 12 ngày, tăng chi phí nằm viện từ 16 000 tới 24 000 USD Drug Information 4th Edition DỊCH TỄ HỌC CỦA ADR Nguồn: Expert Opin. Pharmacother 2002; 3: 1289-1300 Tỷ lệ nhập viện do ADR VIỆT NAM ? ? ADR có hay gặp không? • Một nghiên cứu gần đây tiến hành tại 1 BV ở Anh • Ít nhất 1/7 (14.7%) số BN nội trú có ADR • Các thuốc hay gây ADR: giảm đau opioid, lợi tiểu, corticoid, chống đông và kháng sinh • Hơn ½ số ADR là có thể tránh được * Davies EC et al. PLoS ONE 2009; 4(2): e4439 [www.plosone.org] PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC LÀ GÌ ? Nhiều cách định nghĩa ADR Mục tiêu khác nhau dựa trên thực hành lâm sàng TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI ADR là “phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán, điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý của cơ thể” Không bao gồm  Dùng quá liều (overdose)  Lạm dụng thuốc (drug abuse)  Thất bại điều trị (therapeutic failures) Chú trọng nhiều ở đáp ứng cá thể WHO-Geneva-2002 HIỆP HỘI DƯỢC SỸ MỸ ADR là đáp ứng với một thuốc không lường trước , không chủ định, không mong muốn hoặc vượt quá mức cần thiết mà gây ra: 1. Ngừng thuốc 2. Thay đổi thuốc 3. Thay đổi liều dùng (trừ hiệu chỉnh liều) 4. BN phải nhập viện 5. Kéo dài thời gian nằm viện (American Society of Health-System Pharmacist . ASHP guideline on ADR monitoring and reporting. Am J Health – Syst Pharm.1995; 52: 417-9) HIỆP HỘI DƯỢC SỸ MỸ ADR là đáp ứng với một thuốc không lường trước, không chủ định, không mong muốn hoặc vượt quá mức cần thiết mà gây ra: 6. Cần điều trị hỗ trợ 7. Phức tạp cho chẩn đoán 8. Ảnh hưởng xấu tới tiên lượng 9. Tổn thương tạm thời/ lâu dài, gây tàn tật / tử vong. (American Society of Health-System Pharmacist . ASHP guideline on ADR monitoring and reporting. Am J Health – Syst Pharm.1995; 52: 417-9) ADVERSE EVENT- (AE - Biến cố có hại) AE là các trường hợp tai biến phát sinh trong quá trình điều trị mà nguyên nhân chưa được xác định - Có thể do thuốc - Có thể do tiến triển nặng thêm của bệnh hoặc bệnh khác phát sinh Là bất kỳ một tác dụng nào không nằm trong dự định có liên quan tới đặc tính dược lý của thuốc xảy ra khi dùng với liều thông thường WHO-Geneva-2002 SIDE EFFECT (Tác dụng phụ) Biến cố bất lợi (AE) là bất kỳ biến cố không mong đợi nào liên quan tới việc dùng thuốc trên người Đẩy mạnh hệ thống báo cáo CỤC QUẢN LÝ THỰC PHẨM VÀ DƯỢC PHẨM - MỸ MEDICATION ERRORS (ME- Sai sót liên quan tới thuốc) Là bất kỳ biến cố có thể phòng tránh nào có khả năng gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không hợp lý, hoặc gây hại cho bệnh nhân trong khi thuốc được kiểm soát bởi nhân viên y tế, bệnh nhân, hoặc người tiêu dùng. Các biến cố như vậy có thể liên quan tới thực hành chuyên môn, các sản phẩm chăm sóc sức khỏe, quy trình, và hệ thống bao gồm: kê đơn và quá trình giao tiếp đơn thuốc; ghi nhãn, đóng gói, và danh pháp; pha chế, cấp phát, phân phối; quản lý; giáo dục; giám sát và sử dụng Drug information: A guide for pharmacists. 4th edition AE AE không phải do phản ứng với thuốc ADR không phải do sai sót gây ra ADR do sai sót gây ra ME gây ra biến cố bất lợi nhưng không phải ADR ME không gây ra biến cố bất lợi ADR ME Liên quan AE, ADR, ME Sai sót dẫn tới tử vong bệnh nhân Tiêm Cloramphenicol cho trẻ 6 ngày tuổi Hội chứng Xám PHÂN LOẠI ADR 1. Phân loại theo tần suất gặp 2. Phân loại theo mức độ nặng 3. Phân loại theo type 4. Phân loại theo hệ thống DoTS: Liều (Dose)-Thời gian (T)- Mức độ nhạy cảm (S) Phát hiện, đánh giá, xử trí và giám sát ADR PHÂN LOẠI ADR THEO TẦN SUẤT Thường gặp: ADR >= 1/100 Ít gặp : 1/1000 < ADR < 1/100 Là cách phân loại trong Dược thư quốc gia VN Hiếm gặp : ADR =< 1/1000 CIPROFLOXACIN Buồn nôn,tiêu chảy, đau bụng Tim nhanh, kích động,nổi ban Phản ứng phản vệ, viêm ĐT giả mạc Dược thư QG VN-2009 PHÂN LOẠI ADR THEO MỨC ĐỘ NẶNG Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện không kéo dài Trung bình: Cần có thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc kéo dài thời gian nằm viện ít nhất 1 ngày Nặng: Có thể đe dọa tính mạng, gây bệnh tật lâu dài hoặc cần chăm sóc tích cực Tử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của BN Cảnh báo, giám sát ADR PHÂN LOẠI ADR THEO TYPE Theo Rawling và Thompson (1977) Type A (Augmented) - Có thể tiên lượng được dựa vào TD dược lý - Thường phụ thuộc liều - Là tác dụng dược lý quá mức hoặc biểu hiện của tác dụng dược lý ở một vị trí khác PHÂN LOẠI ADR THEO TYPE Ví dụ ADR Type A (Augmented) - Là tác dụng dược lý nhưng cường độ vượt qua mức cần thiết: VD hạ đường huyết khi dùng thuốc ĐTĐ - Là tác dụng điều trị nhưng ở vị trí cơ quan khác (không mong muốn), do tính chất không chọn lọc. VD thuốc NSAID gây loét dạ dày TT -Tác dụng dược lý khác của thuốc nhưng không phải tác dụng điều trị. VD: Tác dụng kháng cholinergic của thuốc chống trầm cảm 3 vòng PHÂN LOẠI ADR THEO TYPE Theo Rawling và Thompson (1977) Type B (Bizarre) - Thường không tiên lượng được - Không liên quan tới đặc tính dược lý đã biết của thuốc - Thường liên quan tới yếu tố di truyền hoặc miễn dịch, u bướu hoặc các yếu tố gây quái thai Ví dụ ADR typ B: Dị ứng thuốc SO SÁNH ADR TYPE A VÀ B Type A Type B Dự đoán được theo tác dụng dược lý Có Không Phụ thuộc liều Có Không Tần suất xảy ra Cao Thấp Bệnh mắc kèm Cao Thấp Tử vong Thấp Cao Xử trí Thường chỉ cần hiệu chỉnh liều Ngừng thuốc MỞ RỘNG PHÂN LOẠI THEO TYPE Type C – Chronic Đặc điểm: ít phổ biến, thường liên quan tới liều tích lũy và thời gian sử dụng Ví dụ: ức chế trục Dưới đồi - tuyến yên- tuyến thượng thận của các corticoid Xử lý: Giảm dần liều theo lộ trình trước khi dừng thuốc Type D – Delay Đặc điểm: ít phổ biến, phụ thuộc liều, xảy ra ở thời điểm cách xa thời điểm dùng thuốc Ví dụ: Tác dụng gây quái thai, gây ung thư của thuốc Xử lý: Thường rất khó khăn The Lancet-Vol 356- October 7, 2000 Type E – End of Use Đặc điểm: ít phổ biến, xảy ra ngay sau ngừng thuốc Ví dụ: Hội chứng cai nghiện các opiat Xử lý: Dùng lại và giảm dần liều Type F – Failure – thất bại điều trị không mong đợi Đặc điểm: Phổ biến, liên quan tới liều lượng, thường do tương tác thuốc Ví dụ: Mất tác dụng thuốc tránh thai đường uống khi dùng cũng chất gây cảm ứng enzym Xử lý: Tăng liều, cân nhắc hiệu quả của biện pháp phối hợp thuốc The Lancet-Vol 356- October 7, 2000 Hạn chế của cách phân loại ADR theo type Chỉ quan tâm tới tác dụng dược lý của thuốc, chưa quan tâm tới ảnh hưởng của cá thể lên xuất hiện ADR Thuốc Bệnh nhân Hệ thống phân loại DoTS PHÂN LOẠI ADR THEO DoTS ADR BMJ-Vol 327- November 22, 2003 Liên quan về liều (Do) PHÂN LOẠI ADR THEO DoTS BMJ-Vol 327- November 22, 2003 - Mối liên quan liều lượng và ADR (Do) Phản ứng xảy ra ở liều thấp hơn liều điều trị, liều điều trị, liều cao hơn liều điều trị - Mối liên quan thời gian xảy ra phản ứng và ADR (T) Chia làm 6 loại nhỏ: Nhanh, liều đầu, sớm, trung bình,chậm và muộn - Mối liên quan mức độ nhạy cảm của BN và ADR (S) Biến dị kiểu gen, tuổi, giới tính, thay đổi sinh lý, yếu tố ngoại sinh, bệnh tật BMJ-Vol 327- November 22, 2003 Ví dụ mối liên quan mức độ nhạy cảm của BN và ADR (T) BMJ-Vol 327- November 22, 2003 Ví dụ sử dụng hệ thống phân loại DoTS Xốp xương do dùng corticoid Do : Có thể xảy ra ở liều điều trị T : Xảy ra chậm, đồng thời với việc BN tiếp tục dùng thuốc S : Tuổi (cao tuổi), giới tính (nữ gặp nhiều hơn) BMJ-Vol 327- November 22, 2003 Ví dụ sử dụng hệ thống phân loại DoTS Độc tính trên gan của Isoniazid Do : Liều điều trị T : Trung bình S : Kiểu gen (chuyển hóa thuốc), tuổi, yếu tố ngoại sinh (VD: rượu), bệnh tật (VD: suy dinh dưỡng) Jeffrey K. Aronson NGUYÊN NHÂN GÂY ADR 3 nhóm nguyên nhân chính: - Liên quan tới bào chế (gặp ở cả hai type A & B) - Liên quan tới thay đổi dược động học của thuốc (gặp nhiều ở type A) - Liên quan tới thay đổi dược lực học (gặp nhiều ở type B) Phân tích nguyên nhân trên 2 loại A và B NHÓM NGUYÊN NHÂN VỀ BÀO CHẾ Nguyên nhân bào chế gây ADR type A Tốc độ giải phóng hoạt chất Phụ thuộc liều Hàm lượng thuốc Lưu ý các dạng bào chế đặc biệt Nguyên nhân bào chế gây ADR type B Sự phân hủy dược chất Tác dụng của tá dược trong thành phần dược phẩm Tác dụng của sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp hóa học dược chất NGUYÊN NHÂN LIÊN QUAN TỚI THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC Chủ yếu liên quan tới ADR type A Thay đổi nồng độ thuốc Chủ yếu làm giảm hấp thu thuốc Ít có ý nghĩa trong gây ADR Chủ yếu làm giảm thải trừ thuôc gây tăng nguy cơ ngộ độc Lưu ý hiện tượng đa hình và TgTT Tỷ lệ các enzym CYP450 tham gia chuyển hóa thuốc Thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP2D6 Liên quan kiểu gen-kiểu hình và hiện tượng đa hình CYP2D6 PM (5-10%) URM (5-10%) EM (65-80%) IM (10-15%) ororor Phenotype Frequency (Caucasians) Genotype Gene-Dose effect shown Nhóm CH cực nhanhNhóm CH Kém 5-10% người da trắng 2% người châu Á thuộc nhóm chuyển hóa kém Eap et al, Pharmacogenetics 2003;13:39-47 Venlafaxine và CYP2D6 ở người chuyển hóa bình thường (EM) và chuyển hóa kém (PM) CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ PHÁT SINH ADR - Tuổi Các yếu tố thuộc về bệnh nhân - Giới tính - Bệnh mắc kèm - Tiền sử dị ứng hoặc phản ứng với thuốc Các yếu tố thuộc về thuốc - Điều trị nhiều thuốc - Liệu trình điều trị kéo dài CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 1. Hạn chế số thuốc dùng + Cân nhắc ngừng các thuốc không thực sự cần thiết, đánh giá tương tác bất lợi nếu có + Kê đơn các thuốc thật cần thiết CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 1. Hạn chế số thuốc dùng + Kiểm tra và hỏi về các thuốc bệnh nhân đang tự dùng Bài học từ paracetamol Rất nhiều biệt dược chứa paracetamol Bài học từ paracetamol Tổn thương gan nghiêm trọng khi quá liều (13-01-2011) (14-01-2014) CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 2. Nắm vững thông tin những loại thuốc đang dùng cho bệnh nhân - Chỉ kê đơn khi đã biết đầy đủ thông tin - Lưu ý tương tác thuốc CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 3. Nắm vững thông tin đối tượng có nguy cơ cao Những đối tượng có nguy cơ cao là ai ? Quản lý hồ sơ bệnh nhân tốt ! Lưu ý đối tượng có cơ địa dị ứng Các loại thức ăn bị dị ứng Các loại thuốc bị dị ứng CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR 4. Theo dõi sát bệnh nhân, phát hiện sớm các biểu hiện của ADR và có những xử lý kịp thời Đặc biệt lưu ý các thuốc có nguy cơ gặp ADR cao Ví dụ thuốc có nguy cơ cao Lưu ý giám sát điều trị PHÁT HIỆN ADR Phương pháp khác nhau ở các quy mô khác nhau Quy mô đơn vị Quy mô quần thể XỬ TRÍ KHI NGHI NGỜ XUẤT HIỆN ADR Chẩn đoán ADR- Sự cố bất lợi có phải do thuốc không ? Phân loại ADR Xử trí ADR Không có một quy trình chung ! XỬ TRÍ KHI NGHI NGỜ XUẤT HIỆN ADR - Cân nhắc ngừng ngay thuốc và điều trị đặc hiệu. VD shock phản vệ - Đánh giá LỢI ÍCH – NGUY CƠ: đặc biệt trong trường hợp có 1 hay nhiều thuốc là thiết yếu đối với bệnh nhân The LANCET, Vol 356, October 7, 2000 VD về xử trí ADR gây viêm gan của thuốc chống lao: Một bệnh nhân lao mới mắc, có ít triệu chứng, xét nghiệm đờm cho 3 lần dương tính được điều trị bằng phác đồ: Isoniasid + Rifampicin + Pyrazinamid Sau 7 ngày xuất hiện các triệu chứng đau bụng, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, xét nghiệm thấy men gan tăng cao. XỬ TRÍ VIÊM GAN DO THUỐC CHỐNG LAO Ngừng tất cả các thuốc hiện tại Nếu không tiến triển, dấu hiệu bệnh gan nặng: Sử dụng phác đồ “ít gây độc tính trên gan” gồm: streptomycin, ethambuton, FQ Treatment TB guideline, 4th edition, WHO 2010 Chờ biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm chức năng gan về bình thường Nếu tiến triển: Sử dụng lại từng thuốc một theo thứ tự: Rifampicin  Isoniasid  Pyrazinamid (khoảng cách 3-7 ngày) Định kỳ kiểm tra CN gan và theo dõi triệu chứng,nếu tái phát viêm gan thì bỏ thuốc thêm vào gần nhất XỬ TRÍ KHI NGHI NGỜ XUẤT HIỆN ADR The LANCET, Vol 356, October 7, 2000 Nếu BN bắt buộc phải dùng thuốc có gây ADR Điều trị giảm nhẹ các triệu chứng của phản ứng bất lợi trong khi tiếp tục dùng thuốc Ví dụ các tác dụng bất lợi trong điều trị bằng thuốc chống ung thư ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Sự cố bất lợi có phải do thuốc không ? Là công việc không đơn giản ! Định nghĩaThuật toánBộ câu hỏi Trên 30 phương pháp đánh giá được công bố ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Nhóm yếu tố về trình tự thời gian Có 9 yếu tố cần quan tâm 1. Thời điểm xảy ra biến cố: có liên quan chặt chẽ về thời điểm bắt đầu dùng thuốc và lúc xuất hiện các triệu chứng đầu tiên 2. Ngừng thuốc hoặc giảm liều: các triệu chứng có cải thiện hoặc hết 3. Dùng lại (hoặc tăng liều): biến cố xảy ra tương tự ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Nhóm yếu tố về biến cố xảy ra Có 9 yếu tố cần quan tâm 4. Tìm các nguyên nhân khác có thể gây ra hậu quả tương tự: bệnh mắc kèm hoặc thuốc dùng cùng 5. Đặc điểm lâm sàng của biến cố: ADR phù hợp với những cơ chế lâm sàng đã được xác định 6. Có các xét nghiệm phù hợp, đáng tin cậy cho thấy thuốc là nguyên nhân gây biến cố: VD liều lượng, xét nghiệm dị ứng (+) 7. Các yếu tố nguy cơ cho thấy nguyên nhân có thể là thuốc: tương tác thuốc, tiền sử phản ứng có hại của thuốc tương tự ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Nhóm yếu tố về thông tin thuốc Có 9 yếu tố cần quan tâm 8. Thông tin về thuốc sẵn có. 9. Chất lượng dữ liệu của các báo cáo ca: khó khăn trong đánh giá quan hệ nhân quả khi thông tin hạn chế và/hoặc chất lượng thấp Thang WHO ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Thang Naranjo Giới thiệu VÍ DỤ ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC Báo cáo ca: Một bệnh nhân nam giới, 43 tuổi đang được điều trị bằng OFLOXACIN từ 26/07/2012 để điều trị viêm tuyến tiền liệt. Bệnh nhân đang dùng OLANZAPIN từ đầu năm 2010 cho bệnh tâm thần phân liệt. Ngày 16/08/12: bệnh nhân xuất hiện ban đỏ, ngứa ở vùng mặt lan nhanh xuống thân, phù (mặt và chi dưới). Ngứa đáp ứng kém với thuốc kháng histamin H1 Ngày 17/08/12: ngừng dùng OFLOXACIN và OLANZAPIN, bắt đầu được điều trị bằng corticosteroid tại chỗ. Ngày 18/08/12: tổn thương trên da giảm dần Thang Naranjo Tổng điểm với OFLOXACIN = 6 Có khả năng Thang Naranjo Tổng điểm với OLANZAPIN = 3 Có thể BÁO CÁO PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC Sự cần thiết phải giám sát và báo cáo ADR Vai trò của báo cáo ADR Giới thiệu quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013) Giới thiệu trang web của trung tâm thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc www.canhgiacduoc.org.vn Những ADR (hoặc nghi ngờ ADR) cần báo cáo Báo cáo tất cả các biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị nghi ngờ là phản ứng có hại gây ra bởi: + Thuốc, vắc xin, sinh phẩm y tế + Thuốc đông y, thuốc từ dược liệu, dược liệu, vị thuốc YHCT Trích: Quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013) Đặc biệt chú trọng ưu tiên báo cáo: -Các phản ứng có hại nghiêm trọng - Tất cả các phản ứng có hại của cá thuốc mới đưa vào sử dụng trong điều trị tại BV - Phản ứng mới chưa từng được biết đến của thuốc - Phản ứng có hại xảy ra liên tục với một thuốc hoặc một lô thuốc trong một thời gian ngắn tại cơ sở khám chữa bệnh Những ADR (hoặc nghi ngờ ADR) cần báo cáo Khuyến khích cán bộ y tế báo cáo các vấn đề về chất lượng thuốc và sai sót trong sử dụng thuốc Trích: Quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013) Cách báo cáo về phản ứng bất lợi của thuốc Các thông tin tối thiểu cần điền trong mẫu báo cáo ADR 1. Thông tin về người bệnh: họ tên, tuổi, giới 2. Thông tin về phản ứng có hại: mô tả chi tiết biểu hiện ADR, ngày xuất hiện, diễn biến ADR sau xử trí (bao gồm diễn biến sau khi ngừng thuốc hoặc giảm liều hoặc tái sử dụng) 3. Thông tin về thuốc nghi ngờ: tên thuốc nghi ngờ, liều dùng, đường dùng, lý do dùng, ngày và thời điểm bắt đầu dùng thuốc 4. Thông tin về người và đơn vị báo cáo: tên đơn vị báo cáo, họ tên, chức vụ người báo cáo, số ĐT, email (nếu có) Quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013) Mẫu báo cáo do trung tâm ADR quốc gia phát hành Báo cáo ADR Trung tâm ADR thẩm định WHO Vấn đề chất lượng báo cáo Báo cáo thiếu thông tin về ADR 67 Báo cáo thiếu thông tin về thuốc nghi ngờ 68 Không có thông tin người báo cáo Ngày xuất hiện phản ứng xảy ra trước thời điểm sử dụng thuốc => không hợp lý Trân trọng cảm ơn! Dị ứng thuốc (Drug Allergy) 1 Mục tiêu học tập • Trình bày được định nghĩa và các cách phân loại dị ứng thuốc • Trình bày được các nguyên tắc xử trí và điều trị dị ứng thuốc • Trình bày được các việc cần làm để xử trí sốc phản vệ • Nêu được các biện pháp cần làm để phòng tránh dị ứng thuốc 2 Tài liệu • Tài liệu học tập: – Sách giáo khoa Dược lâm sàng, slide bài giảng • Tài liệu tham khảo: 3 Dịch tễ • Dị ứng thuốc chiếm khoảng từ 5% - 20% các ADR được quan sát 4 • Tần suất dị ứng thuốc được ghi nhận trong một nghiên cứu tại Singapore trên 90 910 BN là 4.2/1000 BN nhập viện (75% trong số đó là do kháng sinh và thuốc chống động kinh) •Trong NC tại Hàn Quốc trên 55432 BN, tần suất là 0.18/100BN nhập viện (do kháng sinh -32%, thuốc cản quang -28%, thuốc ung thư -17%) Epidemiology and risk factors for drug allergy-British Journal of Clinical Pharmacology 2011/ 71:5 / 684–700 Định nghĩa • Dị ứng thuốc là “một loại ADR của thuốc xẩy ra thông qua hệ miễn dịch của cơ thể". 5 Dị nguyên (Thuốc Thuốc – Protein) Kháng thể Trung gian hóa học Đáp ứng lâm sàng Phân loại 6 Tốc độ xuất hiện phản ứng Cấp tính Bán cấp Muộn Cơ chế miễn dịch Typ I Typ II Typ III Typ IV (a, b, c, d) 7Tốc độ xuất hiện Sốc phản vệ, mày đay cấp, phù Quincke, cơn HPQ, thiếu máu tan huyết,.... Mất bạch cầu / giảm tiểu cầu, ngoại ban sẩn hạt... Bệnh huyết thanh, viêm mạch dị ứng, viêm / khớp, viêm gan dị ứng, viêm thận.... Cấp tính : 1 h Muộn : ds - wsBán cấp : 1ngày Phân loại theo cơ chê ́ miễn dịch Typ Týp I Týp II Týp III Týp IV Tên PƯDƯ Yếu tố MD TBMD TGHH TG khởi phát 8 Kiểu phản vệ Độc tế bào Phức hợp MD Muộn qua TG tế bào IgE IgG, IgM IgG, IgM TCD4, CD8,.... TB Mast, BC ưa base Đại thực bào BC trung tính Đại thực bào Histamin, Leucotrien Bổ thể Enzym của Lysosom Cytokin 0-30’- vài giờ 1-3 tuầnnhanh – TC chậm 2-7 ngày Xét nghiệm Test lẩy bì, lẩy da, test IgE đặc hiệu, kích thích FBC, test Coombs C3, C4, ANA, ANCA, LFT, urea và điện giải, mô bệnh học, Xquang ngực Test áp Phân loại- theo cơ chế MD Typ I: Phản ứng kiểu phản vệ (anaphylactic reaction) Mô đích/Biểu hiện lâm sàng Thời gian xuất hiện - Hệ tiêu hóa: nôn, tiêu chảy -Da: Mày đay, viêm da, ban đỏ,... -Mạch máu: phù mạch, sốc phản vệ, -Hô hấp : co thắt phế quản, Vài phút – vài giờ sau khi dùng thuốc 9 Phân loại- theo cơ chế MD Typ II: Phản ứng độc tế bào (cytotoxic reaction) Mô đích/Biểu hiện lâm sàng Thời gian xuất hiện Tế bào máu: - Thiếu máu tan máu - Giảm tiểu cầu - Giảm bạch cầu hạt - Giảm toàn thể huyết cầu Thay đổi tùy trường hợp 10 Phân loại- theo cơ chế miễn dịch Typ III: Phản ứng phức hợp miễn dịch (immune complex reaction) Mô đích/ Biểu hiện lâm sàng Thời gian xuất hiện . Màng tim: viêm màng tim . Màng phổi: viêm màng phổi . Da: luput ban đỏ, viêm da, xơ cứng bỡ . Khớp: viêm đa khớp dạng thấp . Mao mạch: viêm mạch - Thận : viêm cầu thận 1-3 tuần sau khi dùng thuốc 11 Phân loại- theo cơ chế MD Typ IV: Phản ứng muộn qua trung gian tế bào (cell-mediated, delayed reaction) Mô đích/ Biểu hiện lâm sàng Thời gian xuất hiện Viêm da dị ứng do tiếp xúc 2-7 ngày sau khi dùng thuốc 12 Phân loại theo cơ chế miễn dịch (bổ sung) Type Các tế bào tham gia và các cytokin Biểu hiện lâm sàng Typ 4a Macrophage, IFN gamma (Th1) Viêm da tiếp xúc Ban dát sần do thuốc (Maculopapular drug rash) Typ 4b Eosinophil, IL-5 (Th2) Mày đay (urticaria) chậm DRESS (drug rash eosinophilia systemic symptoms) Typ 4c Cytotoxic lymphocytes Toxic epidermal necrolysis Stevens-Johnson syndrome Typ 4d Neutrophils, IL-8 Ban mụn mủ cấp tính toàn thân (Acute generalised exanthematous pustulosis) 13 Các biểu hiện lâm sàng • Phù mạch và các phản ứng toàn thân cấp tính: phù mạch hoặc phản ứng phản vệ – Qua trung gian IgE: penicillin, thuốc giãn cơ, insulin, các hormon – Không qua trung gian IgE: opiat, ACE-I, NSAID, thuốc cản quang, các thuốc phát triển thể tích huyết tương 14 Các biểu hiện lâm sàng • Các phản ứng trên da – Typ I (qua trung gian IgE ): Mày đay 15 Các biểu hiện lâm sàng • Các phản ứng trên da (tiếp) – Typ IV (qua trung gian T cell): 16 Toxic erythema do kháng sinh Hồng ban nhiễm sắc cố định do Barbiturat – tổn thương xuất hiện tại cùng vị trí sau mỗi lần sử dụng Các biểu hiện lâm sàng Ban đỏ đa dạng (erythema multiform) do sulfonamid 17 • Các phản ứng trên da (tiếp) – Typ IV (qua trung gian T cell): Viêm da tróc vảy (exfoliative dermatitis) do co-trimoxazol Các biểu hiện lâm sàng Hội chứng Steven – Johnson 18 • Các phản ứng trên da (tiếp) – Typ IV (qua trung gian T cell): Hội chứng Lyell (TEN) Các biểu hiện lâm sàng 19 • Các phản ứng trên da (tiếp) – Typ II (độc tế bào): Tổn thương dạng pemphigus – Typ III: tổn thương dạng ban xuất huyết (do viêm mạch) Các biểu hiện lâm sàng 20 • Các phản ứng trên hệ hô hấp • Phù hầu họng (sốc phản vệ) • Co thắt phế quản • Phù mạch (do ACE-I) • Các tổn thương phổi : thâm nhiễm bạch cầu ưa acid, viêm phế nang, viêm phổi kẽ Các biểu hiện lâm sàng 21 • Các phản ứng khác: • Viêm gan do thuốc • Bệnh thận kẽ • Thiếu máu tan huyết • Hội chứng quá mẫn thuốc (DRESS) Biểu hiện lâm sàng của các ADR theo cơ chế miễn dịch và không miễn dịch và các thuốc gây ra 22 Biểu hiện lâm sàng của các ADR theo cơ chế miễn dịch và không miễn dịch và các thuốc gây ra 23 Sơ đồ quản lý bệnh nhân nghi ngờ có phản ứng có hại do thuốc 24 25 Bệnh sử, triệu chứng, thuốc SD, trình tự thời gian, LS, CLS ADR? NY Nguyên nhân khác Cơ chế MD? Y N  ADR typ A  Giả dị ứng  P/u đặc ứng  Không dung nạp  Giảm liều  Thay thuốc  Tăng dần liều  Điều trị ADR Xét nghiệm phù hợp  Typ I, II, III, IV  Typ khác 26 Kết quả xét nghiệm xác định ADR cơ chế MD? Y chẩn đoán xác định dị ứng thuốc  Tránh dùng, thận trọng  Dự phòng  Giải mẫn cảm  Giáo dục bệnh nhân N Test có giá trị chẩn đoán (-) tốt? N Y  Dùng thuốc nhưng thận trọng  Dự phòng, theo dõi chặt chẽ GUIDELINES FOR THE NATIONAL PHARMACOVIGILANCE SYSTEM IN KENYA- 2009 Sơ đồ quản lý một phản ứng có hại 27 ADR có thể do nguyên nhân MD Không cấp tính, tương tự qua trung gian T cell Cấp tính, tương tự qua trung gian IgE Test áp/test trong da chậm Test lẩy da ± test trong da (-)(+) Dùng thử lại thuốc Xem xét các thuốc dị ứng chéo (+)(-) Không có thuốc thay thế Có thuốc thay thế Cân nhắc dùng thử lại thuốc Cân nhắc dùng thử lại thuốc thay thế nếu phù hợp Cân nhắc dùng thử lại thuốc để chẩn đoán xác định hoặc giải mẫn cảm nếu phù hợp BSACI drug allergy guidelines Điều trị dị ứng thuốc 28 Nguyên tắc xử trí cấp tính: • 1. Ngừng thuốc nghi ngờ gây phản ứng • 2. Điều trị phản ứng • 3. Xác định và tránh các thuốc có thể có phản ứng chéo • 4. Báo cáo chi tiết về phản ứng và cách điều trị • 5. Nếu được, xác định thuốc thay thế an toàn • 6. Nếu cần thiết – cân nhắc giải mẫn cảm (hiếm) BSACI drug allergy guidelines Điều trị dị ứng thuốc Týp dị ứng Nguyên tắc điều trị Týp I Ngừng thuốc, cân nhắc : adrenalin, kháng histamin và corticoid toàn thân, thuốc giãn phế quản. Theo dõi BN nội trú (nặng) Týp II Ngừng thuốc, corticoid toàn thân, truyền máu (nặng) Týp III Ngừng thuốc, kháng histamin, corticoid toàn thân, NSAID. Lọc huyết tương (nặng) Týp IV Ngừng thuốc, cân nhắc : kháng histamin, corticoid tại chỗ, corticoid toàn thân (nặng) 29 (Ten Holder SM, Joy MS, Falk RJ. Cutaneous and systemic manifestations of drug- induced vasculitis. Ann Pharmacother 2002;36:130-47.) Xư ̉trí sốc phản vê ̣ • Phục hồi ngay các chức năng sống 30  Ngăn cản sự thâm nhập tiếp tục của các kháng nguyên vào cơ thể  Ngăn chặn phản ứng quá mẫn muộn bằng corticoid Xử trí sốc phản vê ̣ - Liều dùng dd adrenalin 1/1000 IM Tuổi (năm) Thể tích adrenalin (dd1mg/ml) (ml) <1 0,05 1 0,1 2 0,2 3-4 0,3 5 0,4 6-12 0,5 Người lớn 0,5-1 31 IM lặp lại /10-15 phút cho tới khi huyết áp về bình thường Xử trí sốc phản vệ (tiếp) - Các lưu ý • Khi bệnh rất nặng, có thể tiêm TM nhưng phải pha loãng 10 lần 32  Liều IV:  Người lớn : 500mcg (5ml dd 1/10.000), tốc độ 100mcg/phút  Trẻ em : 10 mcg/kg cân nặng (0,1ml dd 1/10.000), tiêm trong vài phút  Dimedrol ống 10mg tiêm bắp hoặc TM. Người lớn: 2 ống, trẻ em: 1 ống, có thể nhắc lại mỗi 4-6 giờ.  Methylprednisolon lọ 40 mg, tiêm bắp hoặc TM. Người lớn: 2 lọ, trẻ em: 1lọ, có thể nhắc lại mỗi 4-6 giờ. PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN VÀ CẤP CỨU BAN ĐẦU SỐC PHẢN VỆ (Dùng trong Bệnh viện Bạch Mai)  Adrenalin ống 1mg/ml tiêm bắp ngay, người lớn ½ -1 ống /lần, trẻ em ≤ 1/3 ống /lần. Tiêm nhắc lại sau mỗi 5-15 phút, có thể 90 mmHg ở người lớn, >70 mmHg ở trẻ em.  Adrenalin truyền TM nếu huyết động không cải thiện sau 2-3 lần tiêm bắp. Liều 0,1µg/kg/phút, tăng tốc độ truyền 5 phút /lần, mỗi lần 0,1- 0,15 µg/kg/phút (theo đáp ứng).. Phát hiện nhanh sốc phản vệ. Các dấu hiệu đột ngột xuất hiện sau tiếp xúc dị nguyên:  Đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, rối loạn ý thức.  Mạch nhanh,nhỏ, huyết áp tụt; nghẹt thở, thở rít; đau quặn bụng, nôn mửa, đại tiểu tiện không tự chủ.  Mày đay, ban đỏ toàn thân, sưng phù môi mắt.  Đặt người bệnh nằm ngửa, đầu thấp, chân cao  Thở oxy: 6-8 lít/phút cho người lớn, 1-5 lit/phút cho trẻ em  Thiết lập ngay đường truyền tĩnh mạch riêng: dung dịch NaCl 0,9% tốc độ nhanh 1-2 lít cho người lớn, 500 ml cho trẻ em trong 1 giờ đầu.  Mở khí quản ngay nếu phù nề thanh môn (da xanh tim, thở rít)  Gọi hỗ trợ, hội chẩn Khoa Cấp cứu hoặc Hồi sức tích cực (nếu cần) Ngừng tiếp xúc dị nguyên ngay Xử trí sốc phản vệ. Nguyên tắc: Khẩn cấp, tại chỗ, dùng ngay adrenalin (1) (2) (3) (4) Biên soạn: Trung tâm Dị ứng-MDLS Chú ý: - Điều dưỡng, nữ hộ sinh, kỹ thuật viên có thể tiêm bắp adrenalin theo phác đồ khi bác sỹ không có mặt. - Tùy theo điều kiện và chuyên khoa mà sử dụng các thuốc và phương tiện cấp cứu hỗ trợ khác BVBM- Hướng dẫn SPV trình BYT sẽ có 5 điểm khác thông tư cũ 1. Điều dưỡng,YT, NHS có thể tiêm bắp adrenalin 2. Có loại sốc 2 pha 3. Các mũi tiêm bắp adrenalin có thể <5’ 4. GC, kháng H2 dùng sớm 5. Theo dõi đến 72 h Dự phòng dị ứng thuốc • - Thông tin về dị ứng thuốc của bệnh nhân phải được ghi nhận dưới dạng viết: • - Trong hồ sơ bệnh án (bệnh án điện tử) của bệnh nhân • - Báo cáo ADR gửi lên bệnh viện và TT ADR • - Thông báo gửi cho bệnh nhân và cho bác sỹ : 35 • Trân trọng cảm ơn • Câu hỏi? 36