Bài giảng Chương 1: Một số kiến thức chung về hóa dược

C  các ancaloit dạng muối meconat và sunfat. b. Dịch muối meconat + CaCl2 Ca-meconat ancoloit.HCl. Cô dịch ancoloit.HCl  kết tinh “muối gregory” : morphin.HCl +codein.HCl c. Nước cái của b được pha loãng và thêm amoniac  tủa tạo ra là hỗn hợp thebaine + papaverin + narcotine. d. Nước cái của c, chứa chủ yếu narceine. -80- e. Xử lý “muối gregory”: hòa tan trong 10 phần nước, dùng amoniac kiềm hòa tan (pH=8) morphine tủa, nước cái dùng dung dịch NaOH để kiềm codeine kết tủa. f. Xử lý hỗn hợp thebaine, papaverine và narcotine thu từ c. Thuốc phiện + nước NARCOTINE 2-247 Bã Dung dịch + CaCl2 Kết tủa (canxi sunfat và meconat, nhựa) Dung dịch clohidrat alkaloid (canxi sunfat và Bốc hơi t0<500C, chân không (canxi sunfat và meconat, Nước cái Kết tinh Hòa tan vào H2O + NH4OH loãng + NH4OH Kết tủa MORPHINE 2-244 + KOH CODEINE 2-245 Kết tủa gồm Thebaine, Papaverine và Narcotine (ít) Dung dịch chứa + KOH Phần không tan NARCOTINE 2-247 Phần dung dịch trung hòa bằng AcOH + (AcO)2Pb Kết tủa hợp chất chì PAPAVERINE 2-248 Dung dịch THERBAINE 2-246 Tinh thể “muối Gregory” clohidrat morphine và clohidrat codeine -81- Hình 2-4. Sơ đồ tóm tắt phương pháp chiết tách các ancaloit chính của thuốc phiện theo Robertson-Gregory Phương pháp Canhepskaia – Kliatskin Nguyên tắc: thuốc phiện chiết nhiều lần bằng nước nóng, sau đó bốc hơi dung dịch này đến đậm đặc, dùng amoniac để tủa ancaloit bazơ tách riêng các ancaloit này nhờ vào độ hòa tan và độ bền vững khác nhau của muối ancaloit đó. Sơ đồ chiết xem hình 2-5 NARCEINE 2-249 Dịch lọc (cồn-nước-amoniac) Papaverin, Therbain, Codeine Thuốc phiện + nước nóng CODEINE 2-247 Bốc hơi cô đặc dịch lọc Dịch lọc Morphine dạng muối AcOH + benzen Tủa Morphine + Narcotine + NH4OH 25% + etanol Axit axetic Kết tủa NARCOTINE 2-247 + NH 4OH MORPHINE 2-244 Dung dịch nước Thebaine, Codein (dạng muối) Dung dịch chứa KOH Dịch lọc Dung dịch benzen Papaverin Cất loại benzen PAPAVERINE 2-248 Tủa THERBAINE 2-246 + NH 4OH -82- Hình 2.5. Sơ đồ chiết các alkaloid chính của thuốc phiện theo Canhepskaia – Kliatskin Phương pháp chiết morphine:  Theo Robertson-Gregory (hỗn hợp muối HCl của morphine và codeine)  Theo Thiboumery – Mohr (dựa OH phenol).  Bán tổng hợp một số dẫn xuất của morphine  Ankyl hóa, axyl hóa  Hidro hóa, oxi hóa - Thay nhóm metyl -83- O RO OH N CH3 p.u. Braun Thuy phân 2-245, R= CH3 2-244, R= H O RO OH N CN 2-272, R= H 2-273, R=C H3 O RO OH N CH3 2-262, R= H normorphine 2-263, R= CH3 norcodeine BrCN O RO OH N CH3 BrCH2-CH=CH2 2-265, R= H naorphine 2-264, R= CH3 N-allylnorcodeine  Thay nhóm metyl trên N bằng các nhóm allyl (nalorphine). Xuất hiện tác dụng đối kháng  làm chất giải độc. *Tổng hợp chất có tác dụng đối kháng opiat: naloxone (2-267) - Bán tổng hợp oxymorphone - N-demetyl hóa và N-allyl hóa. -84- *Tổng hợp naltrexone(2-268) và nalbuphine(2-269) *Bán tổng hợp metopon (2-260): chất có tác dụng giảm đau mạnh, dùng được theo đường uống tốt. -85- O H3CO OCH3 N 2-260 metopon 2-246 2-2862-285, R=CH 32-288, R= Ac O H3CO N CH3 OR CH3 1 2 3 4 5 O H3CO N CH3 OR H3C OH H3CO N CH3 O H3C 2-287 OHH3CO N CH3 O CH3 2-289 Br Br O H3CO N CH3 O X CH3 2-290, X=Br 2-291, X= H O HO N CH3 O CH3 *Sản xuất codein(2-245) từ morphine. 2.2.5.2.2. Các dẫn xuất thebaine Từ thebaine nhiều dẫn xuất có tác dụng giảm đau đã được điều chế trong đó đáng quan tâm là oripavine (2-292), etorphin(2-293), diprenorphine(2-294), buprenorphine(2-295) Etorphine là chất chủ vận hoàn toàn, trên chuột tác dụng giảm đau mạnh gấp morphine 1700 lần  thuốc ngủ cho động vật lớn còn diprenorphine (2-294) có tác dụng đối kháng morphine hơn nalorphine 100 lần. Buprenorphine (2-295) có hoạt tính gấp morphine 12000 lần là chất được coi là giảm đau mạnh nhất. -86- Buprenorphine (2-295) có hoạt tính gấp morphine 12000 lần, là chất được coi là giảm đau mạnh nhất. -87- 2.2.5.2.2. Các thuốc tổng hợp trên cơ sở đơn giản bộ khung của morphine Mục đích: tìm kiếm hợp chất có tác dụng giảm đau như morphine nhưng không gây nghiện và không ức chế hô hấp, có cấu trúc đơn giản hơn. Sự “gọt đẽo” bộ khung dẫn đến tìm ra 4 nhóm hợp chất sau:  Các hợp chất thuộc bộ khung morphinan(I)  Các hợp chất thuộc bộ khung benzomorphan(II)  Các hợp chất chứa khung phenyl- piperidin(III)  Các hợp chất chứa khung phenyl propyl amin(IV) -88- O HO OH N morphine CH3 N C O N morphinan (I) phenyl-piperridin (III) O N N benzomorphan (II) phenyl-propylamin (IV) A B C D E A B C E A E Hình 2.6. Các bộ khung cơ bản trên cơ sở “gọt đẽo” khung morphine 2.2.5.2.3.1. Các dẫn xuất của morphinan(I) Các hợp chất có cấu trúc giống morphine nhưng ít hơn morphine 1 vòng do A. Grewe tổng hợp ra vào năm 1948. Bảng 2-15. Một số dẫn xuất của morphan đã được sử dụng làm thuốc giảm đau và đối kháng morphine R1 N R3 R2 A B C Tên chất,biệt dược R1 R2 R3 Tác dụng giảm đau -89- (morphine=1) Morphinan (2-305) H H H 0 N-metyl morphinan(2- 306) H H CH3 0,2 Racemorphan(2- 307)(Dromoran,Cetarin) OH H CH3 >1 Levorphanol(l- isome)(2- 308)(Levodromoran) OH H CH3 6 Levallorphan(2- 309)(Lorphan) OH H CH2- CH=CH2 15 Cyclorphan(2-310) OH H Butorphanol (2- 311)(Stadol, Torate) OH OH 10 *dạng racemic *tổng hợp N-methyl morphinan(2-306) *Tổng hợp racemorphan (2-307) và levorphanol(2-308): Tách đồng phân L ta khỏi raxemic bằng tạo muối với L-tactarat để được levorphanol (2-308) . Levorphanol có hoạt lực giảm đau mạnh hơn morphine 6-8 lần. Hợp chất 2-323 là dextromorphan có tác dụng ngăn chặn cơn ho  làm thuốc trị ho. -90- *Tổng hợp levallorphan (2-309) và các hợp chất có tác dụng đối kháng morphine. 2.2.5.2.3.2. Các dẫn xuất benzomorphan(II) Là các hợp chất có cấu trúc morphinan thiếu vòng C được điều chế ra từ những năm 1947-1955. Các thuốc trong nhóm này gồm các chất trong bảng 2-16 Bảng 2-16. Một số dẫn xuất benzomorphan được sử dụng trong điều trị -91- N R HO CH3 CH3 Tên chất, biệt dược R Năm điều chế Tác dụng giảm đau (morphin=1) Metazocine(2-331), benzomorphan CH3 1957 0,7 Phenazocine(2-332)(Prinadol,Narphen) CH2CH2C6H5 1959 3 Pentazocine (2-333)(Talwin, Fortral) CH2CH=C(CH3)2 1962 0,3 Cyclazocine(2-334) 1962 40 *Tổng hợp phenarocine(2-332), pentazocine(2-333), cyclazocine(2-334) 2.2.5.2.3.3. Các dẫn xuất của phenyl-piperidin (III) Bộ khung cơ bản gồm các phần sau:  Có một vòng thơm (a)  Vòng thơm .  Có chứa một N bậc ba nằm cách cacbon bậc bốn một khoảng cách khoảng hai nguyên tử cacbon (c). -92- C N III(a) (b) (c) Bảng 2-17. Một số dẫn xuất của phenylpiperidin và các chất có cấu trúc tương tự I. Dẫn xuất pethidine 1956 0,2 1959 0,2 1960 II. Dẫn xuất giống với pethidine 1939 III. Các prodin (este nghịch đảo) R= H 1950 1957 IV. Các hợp chất vòng có số cạnh 5 hoặc 7 1954 -93- 1956 V. Các hợp chất có nito xen giữa mạch 1964 *Tổng hợp các thuốc giảm đau nhóm phenylpiperidin a, pethidine, meperidine(2-341):(Dolatin) b, ketobemidone(2-345) và bemidone(2-375) Bên cạnh những dẫn xuất trên cơ sở normeperidine còn điều chế ra những dẫn xuất có chứa nhóm thế trong nhân thơm. Các nhóm thế vị trí m có tác dụng mạnh hơn. Ketomidone có tác dụng giảm đau ngang morphine nhưng độc tính và tác dụng gây nghiện thấp hơn nhiều. -94- ketomidone CH2CN (ClCH2CH2)2NCH3 2-357 2-372 H3CO + (ClCH2CH2)2NCH3 H3CO NC N CH3 C2H5MgBr 2-374 H3CO C2H5OC N CH3 2-345 HO C2H5OC N CH3 2-372 HBr HO HOOC N CH3 HO C2H5OOC N CH3 2-375 bemidone c, Alphaprodine(2-346) Là “meperidine ngược” -95- d, Fentanyl(2-350): tác dụng giảm đau mạnh hơn morphine 80 lần. 2.2.5.2.3.4. Các dẫn xuất của phenyl-propylamin (IV) Các dẫn xuất hiện đang dùng làm thuốc giảm đau ở bảng 2-18 Bảng 2-18. Một số dẫn xuất có tác dụng giảm đau chứa bộ khung phenylpropyl amin -96- Tên chất, biệt dược Cấu trúc Năm điều chế ra Tác dụng giảm đau (morphin=1) R1 R2 R3 Methadone(2-395)(Amidon, Depridol,Poliamidon) C6H5 COC2H5 1941 2 Phenadoxone(2- 396)(heptalgin, Heptalin,Supralgin) C6H5 COC2H5 1948 2 Dipipanone(2-397)(Fenidon, Pamedone,Pipadone) C6H5 COC2H5 1950 2 Isomethadone(2-398) (isoadonone, Liden) C6H5 COC2H5 1948 1 Imepheptanol(2- 399)(methadol, Pangerin) C6H5 1949 1,5 Dextromoramide(2- 400)(Dimorlin,Jetrium, Palfium) C6H5 1956 2,5 Piritramide(2- 401)(Dipidolor, piridolan) C6H5 CN 1961 1 Diphenoxylate(2-371) Diarsed,Lomotil,Reasec C6H5 CN 1959 0 D-propoxyphene (2- 403)(Darvon, Develin, Propox) C6H5CH2 OCOC2H5 1953 0,2 Henoperidine (2- 344)(Operidine, Lealgin) H OH 1960 0,2 Metofoline (2- 405)(Versidyne) 1960 0,1 Tramadol (2-406)(Cripsin) 1965 0,2 *Tổng hợp methadone(2-395) -97- Methadone được E.M.Schultz (người Đức ) tổng hợp ra vào năm 1947 theo sơ đồ phản ứng sau: 2-409 CHCN + CH CH3 Cl CH2 N CH3 CH3 2-407 CH H3C CH2 N H3C CH3 Cl(-) CNC CH CH3 CH2N(CH3)2 CNC CH CH3 CHN(CH3)2+ CH3 2-408 2-410 CC2H5CO CH CH3 CH2N(CH3)2 1. C2H5MgBr 2. H2O/H (+) 1. C2H5MgBr 2. H2O/H (+) CC2H5CO CH2 CHN(CH3)2 CH3 2-398 isomethadone 2-395 methadone Trong đó hợp chất trung gian 2-410 được điều chế theo phương pháp đặc biệt sau: *Tổng hợp dẫn xuất methadone: dimepheptanol (2-399), acetyl methadone(2-413) *Tổng hợp dextromoramide(2-400) -98- *Tổng hợp D-propoxyphene(2-403) Là thuốc giảm đau loại trung bình, được sử dụng khá rộng rãi. Đồng phân L không có tác dụng giảm đau nhưng là chất có tác dụng giảm ho nên được sử dụng làm thuốc ho với các biệt dược Novrad, Letusin, Contratus. *Tổng hợp trâmdol(2-406) và nexeridine(2-437) 2.2.5.2.3.4. Các thuốc có tác dụng giảm đau mạnh khác: Các thuốc giảm đau có bộ khung khác nhau nhưng có đặc tính gắn kết vào thụ thể morphine giống nhau, có chung chuỗi cấu trúc Ar-N-C-C (gần giống như phenylpropylamin) Bảng 2-19. Một số hợp chất có tác dụng giảm đau, có cấu trúc khác nhau Tên và biệt dược Cấu trúc Nă m điều chế Tác dụng giảm đau (morphin=1 ) Phenampromide(2-438) 195 9 0,1 Diampromide(2-439) 195 9 1 Propiram(2- 420)(Algeril) 196 3 0,1 -99- Fentanyl(2- 350)(Leptanal, pentanyl) 196 4 80 Etonitazene(2- 441)(Opioid) 195 7 1000 Thiambutene(2- 442)(Grapori,Themalon ) 195 0 1 Kết luận: Tổng hợp các thuốc giảm đau mạnh hơn morphine hàng nghìn lần (etorphine(2-293)); etonitazene(2-441) )nhưng cũng vẫn còn tác dụng gây nghiện. 2.2.5.3. CÁC THUỐC ĐỐI KHÁNG VƠI OPIAT Thuốc đối kháng là gì? Bảng 2-20. Các thuốc cai thuốc phiện Tên và biệt dược Hoạt tính morphinic Hoạt tính kháng morphine Nalorphine(2-265) 1 1 Naloxone(2-267) 0 10-30 Natrexone(2-268) Levalorphane(2-309) 0,8 3 Cyclazocine(2-334) 4 4,5 Cyprenorphine 10 35 2.2.6. CÁC THUỐC TÂM THẦN 2.2.6.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÂM THẦN - Định nghĩa thuôc tâm thần. - Phân nhóm các thuốc tâm thần (có an thần và kích thần). *Nhóm 1: Thuốc an thần : làm giảm hoạt động tâm thần. +Thuốc giảm tỉnh táo (barbiturat) +Thuốc an thần thứ yếu (làm giảm sự xúc cảm benzodiazepin, meprobamat). +An thần chủ yếu (ức chế hoạt bát, gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm phenothiazine). *Nhóm 2: Thuốc chống trầm cảm: kích thích tâm thần hoạt động tăng lên +Thuốc hưng thần(làm mất tình trạng u sầu : Tricyclic và IMAO) -100- +Thuốc tăng tỉnh táo (amphetamine) +Thuốc kích thích tâm thần(cafeine). *Nhóm 3: Thuốc điều hòa hoạt động tâm thần. *Nhóm 4: Các chất gây loạn thần (gây rối loạn hoạt động tâm thần, gây ảo giác):ma túy(axit lysergic). - Các vùng tác dụng của từng loại thuốc ở não 2.2.6.2. CÁC THUỐC AN THẦN THỨ YẾU (AN THẦN) - Đặc điểm chung - Các thuốc an thần cổ điển + Các loại thảo mộc +Rượu +Opinen (nhựa thuốc phiện) hậu quả nghiện rượu và ma túy. +Các hóa chất đơn giản: cloral hidrat, paraandehit. +Các thuốc an thần hiện đại: cacbamat, benzodiazepin  thuốc an thần phát triển mạnh cả về số lượng, chủng loại cũng như số bằng phát minh sáng chế. Ví dụ trong năm 1986: trong số 50 mặt hàng có sức tiêu thụ lớn thì có 3 mặt hàng của benzodiazepin +Valium(diazepam): 279 triệu USD/năm +Xanax(alpraropam): 245 triệu USD/năm +Ativan (lorazepam): 220 triệu USD/năm Về bằng sáng chế (1772/8480): bảng 2.21 Bảng 2-21. Bảng đăng kí phân bố phát minh sáng chế về dược phẩm năm 1985 trên toàn thế giới. Loại thuốc Số lượng bằng phát minh sáng chế 1. Thuốc thần kinh 2. Thuốc hệ hô hấp 3. Thuốc về trao đổi chất 4. Thuốc diệt vi trùng 5. Thuốc kháng sinh 6. Thuốc tuần hoàn 7. Các chế phẩm máu 8. Thuốc dạ dày – ruột 9. Các vitamin 10. Các thuốc chống ký sinh trùng 1772 1482 1409 867 805 724 591 525 202 103 Tổng cộng 8480 patent = 23patent/ngày 2.2.6.2.1.Các dẫn xuất carbamat Bảng 2-22. Một vài carbamat làm thuốc an thần thứ yếu Tên và biệt dược Cấu tạo Năm điều chế Liều dùng 1 ngày (g) -101- Meprobamate(2- 443)(Andaxin, Miltown,Atraxin,Panediol) 1951 0,4-1,6 tybamate(2-444)(Benvil, Solacin) 1960 0,2-1 pheprobamate(2- 445)(Extacol, Gamaquil) 1960 0,4-1,2 Emylcamate(2- 446)(Muncital, Striatran) 1961 0,6-0,8 Methylpentinolcarbamate(2- 447)(Oblivon- C,Trusono,Pentin-C) 1955 0,3-0,6 *Tổng hợp Meprobamate(2-443) và tybamate(2-444) 2.2.6.2.2. Các dẫn xuất của diazepin: (xem mục 2.2.3.2.7 trang 202 các thuốc ngủ) 2.2.6.2.3. Các thuốc ngủ an thần kháng histamin: Gồm các dẫn xuất của diphenyl metan. Các thuốc trong nhóm này gồm có các chất trong bảng 2-23. Bảng 2-23. Một số thuốc an thần là dẫn xuất của diphenylmetan Tên và biệt dược Cấu trúc Năm điều chế Liều dùng 1 ngày (g) Benactyzine (2- 457)(Phobex, Suavitil) 1938 3-6 -102- Hidroxyzine (2- 458)(Atarax, Vistaril) C6H5 CH N N(CH2)2O(CH2)2OH Cl 1956 50-100 Azacyclonol (2- 459)(Ataractan, Frenquel) 1957 60-300 Captodiamine(2- 460)(Covatix, Suvren) 1958 150-450 *Tổng hợp Benactyzine (2-457) và Hidroxyzine (2-458). HN NCOOCH CO CH OH OH (C6H5)2C COOH OH (C6H5)2C COOCH2CH2N(C2H5)2 2-461 2-462 2-457 benactizine C6H5 CH NCl NH + O H2CH2C HOH2CH2C Cl C6H5 CH NCl N CH2CH2O(CH2)2OH C6H5 CH NCl N CH2 CH3 C6H5 CH NCl N CH2 C(CH3)3 C6H5 CH ClX + C6H5 CH NX NR 2-466, X= Cl, R= COOH 2-463, X=Cl, R= H 2-463 2-458 hydroxyzine 2-464 meclizine 2-465 buclizine 2.2.6.2.4. Các thuốc an thần thứ yếu thuộc các nhóm cấu trúc khác: -103- *Điều chế benoctamine(2-476) và buspirone(2-477) COOH COX 2-480 X = OH 2-481 X = Cl 2-485 X = NH CH 3 CH2NHCH3 2-476 benoctamine N N Cl N N N N R O O O 2-486 N N (CH2)4 N N N O O 2-477 buspirone (1970) (Bespar, Buspar) NH O O 2-488 N O O R 2-489 R= (CH2)4Cl 2-490 R= (CH2)4NH(CH2)2NH2 2-483 R= H 2-484 R= (CH2)3CN 2-485 R= (CH2)4NH2 N(CH2)4NHCH2CH2NH O O N N 2-491 2.2.6.3. CÁC THUỐC AN THẦN THỨ YẾU - Định nghĩa. - Các đặc điểm cơ bản của thuốc an thần chủ yếu. - Phân chia theo hóa học có 5 loại 2.2.6.3.1. Các ancaloit cây ba gạc (nay ít dùng vì có nhiều thuốc tốt hơn). -104- Các tai biến khi dùng reserpine thời gian lâu:  Ức chế tâm thần quá mức, mất khả năng tư duy.  Hội chứng ngoài bó tháp mạnh.  Rối loạn nội tiết: chảy sữa, mất tình dục, liệt dương.  Dấu hiệu cường phó giao cảm, loét dạ dày.. 2.2.6.3.2. Các thuốc an thần nhóm phenolthiazin Lịch sử phát minh tìm ra thuốc an thần nhóm phenolthiazin + Otto Unvedorben: thu được anilin khi phân hủy indigo  tưởng nhầm là tất cả thuốc nhuộm tự nhiên đều đi từ anilin. +Công nghệ thuốc nhuộm đi từ anilin:  1856 W.H.Perkin tìm ra thuốc nhuộm màu tím mauvein(2-496) bằng cách oxi hóa anilin với kali bicromat.  1876 H. Caro phát minh ra xanh metylen (2-497) chất nhuộm màu các dây thần kinh. -105- Năm 1945 Halpern đưa nhóm hợp chất phenolthiazin vào thử nghiệm  có tác dụng diệt giun sán, kháng histamin (rất hấp dẫn lúc này!) Charpentier (Rhone- Poulence) điều chế ra promethazine (2-498), fenethazine (2- 499), chlorpromazine (2-500). Bảng 2-24. Một số thuốc liệt thần thuộc nhóm phenothiazin. -106- Tên, biệt dược R1 R2 Nă m điề u chế Liều dùng (mg/ngà y) I. Các dẫn xuất của amino-ankyl Promazine (2- 501)(Sparin, Verophene) H CH2CH2(CH3)2 195 0 300- 1000 Chlorpromazine(2 -500) (Hibernal, Thorazine) Cl CH2CH2(CH3)2 195 2 300-800 methopromazine (2- 502)(Mopazine, Tentone) OCH3 CH2CH2(CH3)2 195 2 50-500 acetylpromazine (2-503)( Notensil, Soprintin) COCH3 CH2CH2N(CH3)2 195 7 150-200 triflupromazine (2-504)(Nivoman, Vesprin) CF3 CH2CH2N(CH3)2 195 7 100-150 levopromazine (2- 505)(Neurcil, Tisercin) OCH3 CH(CH3)2CH2N(CH3)2 195 7 50-100 II. Các dẫn xuất của piperidin-ankyl Thioridazine(2- 506)(Mellaril, Melleril) SCH3 N H3C H2C 195 8 200-600 Mesoridazine(2- 507)(Lidanil,Sere ntil) SOCH3 N H3C H2C 196 3 75-300 pipamazine(2- 508)(Mometine, Nausidol) Cl 196 0 20-30 Pericyazine (2- 509)(Neuleptil, Neulactil) CN 196 0 III. Các dẫn xuất của piperazinyl - ankyl -107- Perazine (2- 510)(Taxilan, Teusilan) H 195 7 50-100 Prochlorperazine( 2-511)(Nipodal, Compazin) Cl 195 7 15-40 Trifluoperazine (2-512)(Stelazine, Terfluzine) CF3 195 9 6-20 Thioproperazine(2 -513)(Majeptil, Vontil) SO2N(CH3) 2 195 9 20-60 Butaperazine(2- 514)(Magalectil, Randolectil) CO(CH2)2C H3 196 1 30-50 Perphenazine(2- 515)(Fentazin, Trifalon) Cl 195 6 8-32 Metofenazate(2- 516)(Frenolon) Cl 196 2 50-80 Fluphenazine(2- 517)(Dapotum, Prolixin) CF3 196 0 1-20 Acetophenazine(2 -518)(phentoxate, Tindal) COCH3 196 1 60-120 Pipotiazine(2- 519)(piportil, RP 19552) SO2N(CH3) 2 197 0 10-20 *Đặc điểm cấu trúc : - khoảng cách N của nhân với N mạch nhánh là 3C (khác với anti-histamin chỉ có 2C) - N mạch nhánh phải bậc 3 - Gỉam 1 nhóm ankyl ở mạch nhánh thì giảm tác dụng. - Vị trí C có nhóm thế hút điện tử (Cl, OCH3) tăng tác dụng an thần -108- - Khung phenolthiazin tan trong mỡ, mạch nhánh tan trong nước, tỉ lệ tan trong mỡ/ nước có vai trò quan trọng. CHLORPROMAZINE a, Tác dụng dược lý:  Trên hệ thần kinh trung ương.  Trên hệ thần kinh thực vật.  Trên hệ nội tiết .  Có tác dụng kháng histamin nhưng yếu. b, Tương tác thuốc:  Làm tăng tác dụng của thuốc ngủ.  Có tác dụng đối kháng với các thuốc kích thích thần kinh tâm thần (amphetamine)  Không có tác dụng hiệp đồng tăng mức. c, Cơ chế tác dụng: d, Dược động học e, Tác dụng không mong muốn f, Áp dụng lâm sàng (có tác dụng đa dạng được dùng ở nhiều khoa: tâm thần, khoa sản, gây me, khoa nội, da liễu) g, Chuyển hóa: Chlorpromazine trong cơ thể tìm thấy 12 loại chất chuyển hóa *Các phương pháp chung để tổng hợp các dẫn xuất của phenothiazin -109- N S R1 S R COOH Cl + H2N R + K2CO3 N H COOH R - CO2 N H R N R R1 R1-Cl NaNH2H SH NH2 + S + I hoac SCl2 Cl R Cl O2N NaOH NH2 O2N Cl R S NH O2N Cl R N H S R COCH3 N S COCl R R1OH N S COOR1 R B COCl2 - CO2 SH Br R Cl O2N + S Br O2N Cl R + Na2S S Br H2N R G S Br HN R R1 + K2CO3 A S + I hoac SCl2 F N S X Cl R Cl X Br E amin bâc 2 D R1Cl, NaH ClCOOR1 C Hình 2.7. Các phương pháp chung để tổng hợp các dẫn xuất của phenothiazin *Tổng hợp Chlorpromazine(2-500) và methopromazine (2-502) Hai hợp chất này tương đối giống nhau. -110- *Tổng hợp Thioridazine(2-506) *Tổng hợp Mesoridazine(2-507) -111- N S COCH3 SCH3 N H SCH3 N H S SCH3 SCH3 + N H S COOH Cu/t0 Cl NH2 nung nóng COOH nung nóng - CO2 N H SCH3 nung nóng S + I2 SCH3 2-532 2-533 2-531 N H S SCH3 2-531 CH3OCl 1. R-COOH (oxh) 2. deaxetyl hóa N CH2 CH2Cl 2-530 N aNH 2 CH3 N S SCH3 H2C N N H3C H2C 2-507 mesoridazine II. Mạch nhánh chứa vòng piperazin *Tổng hợp pepazine -112- *Tổng hợp các dẫn xuất phenazin 2.2.6.3.3. Các dẫn xuất của thioxanthen: Câu hỏi đặt ra liệu thay phenolthiazin bằng thioxanthen thì tác dụng an thần có còn không? . C10=C có tác dụng mạnh hơn C10-C., cis có tác dụng mạnh hơn trans Bảng 2-25. Một số thuốc liệt thần nhóm thioxanthen Tên chất, biệt dược R1 R2 Năm điều chế Liều dùng ngày (mg) I. Dẫn xuất amino-ankyl -113- Prothixene (2- 543)(Prothixenum) H N(CH3)2 1960 Chlorprothixene(2- 544) (Taractan, Truxal) Cl N(CH3)2 1960 50-400 II. Dẫn xuất piperazinyl-ankyl Thiothixene (2- 545)(Navane, Orbinamon) SO2N(CH3)2 1964 6-30 Clopenthixol (2- 546)(Ciatyl, Sordinol) Cl 1962 5-50 Flupentixol(2- 547)(Fluanxol, Siplarol) CF3 1963 3-6 *Tổng hợp prothixene (2-543) và chlorprothixene(2-544) *Tổng hợp clopenthixol (2-546) và flupentixol (2-547) -114- Có thể điều chế theo cách khác: *Tổng hợp thiothixene(2-545) -115- + S SO2N(CH3)2 H2CH2CN NCH3 S Y 2-545 thiothixene 2-555, X = SO2Cl 2-556, X = SO2N(CH3) 2 Br COOH S 2-557, X = SO2N ( CH 3)2 C6H5SH/Cu/ SO2N(CH3)2 2-558 Y =O 2-559, X = H 2, N aBH4 COOH HSO3Cl X Br COOH X HN(CH3)2 cc. H2SO4 hoac SOCl2 1. Bu Li 2. CH3COOCH3 S C SO2N(CH3)2 O CH3 2-560NH2-NH2/NaOH p.u Mannich CH2O/N metyl piperidin O S SO2N(CH3)2 C H H2CH2CN NCH3 HO POCl3/piridin - H2O 1. Br-MgCH2CH2Cl 2. HN N-CH3 3. Ac2O/ (-H2O) 2.2.6.3.4. Các thuốc an thần dẫn xuất butirophenon Các thuốc nhóm này thuộc nhóm liệt thần. Cơ chế tác dụng của chúng gần giống với các thuốc nhóm phenolthiazin, các hợp chất này cũng ngăn cản các thụ thể D2 và còn có tác dụng giảm đau, chống tiết cholin, chống nôn. Các chất sử dụng xem bảng 2-26. Bảng 2-26. Một số thuốc liệt thần nhóm butirophenon Tên chất, biệt dược R Năm điều chế Liều dùng ngày (mg) I. Nhóm dẫn xuất phenylpiperidin Haloperidol (2- 563)(Haldol, serenase) 1959 5-15 -116- Methylperidol (2- 564) (Morperone, Luvatren) 1959 5-15 Anisoperidone(2- 565) 1961 40-100 Aceperone(2- 566)(Acetabutone) 1961 Trifluperidol(2- 567)(Trisedyl, Triperidol) 1962 1-2 Paraperidide(2- 568)(Amiperone) 1962 5-40 Haloperidide(2-569) N CO N Cl 1962 5-30 Methylperidide (2- 570)(Meperidide) 1962 5-40 Fluropipamide (Dipiperon,Propitan) 1962 20-60 II. Dẫn xuất piperidyl- imidazolin -117- Spiroperidol (2- 571)(Spiperone, Spiropitan) N N C6H5 NH O 1964 0,5-3 Benperidol(2- 572)(glianimon, Frenactyl) N N NH O H 1963 0,5-1,5 Droperidol (2- 573)(Inapsine, Dridol) N N NH O 1964 5-20 III. Các dẫn xuất của piperazin Butrropipazone (2- 574) 1961 100-400 Fluanisone(2- 575)(Haloanisone, Sedalande) NN H3CO 1961 5-60 *được dùng vào neuroleptanalgezia HALOPERIDOL là thuốc tiêu biểu của nhóm butirophenol này:  Là thuốc an thần kinh đa năng, chống thao cuồng.  Cấu trúc hóa học haloperidol gần giống vơi GABA – là chất trung gian hóa học của các quá trình ức chế thần kinh trung ương.  Tác dụng an thần mạnh là do ức chế receptor dopaminegic trung ương. a, Tác dụng dược lý: ức chế phản xạ, ức chế kích thích tâm thần vận động, ức chế thao cuồng, ức chế hoang tưởng. b, Chuyển hóa : chuyển hóa chủ yếu qua gan do quá trình khử ankyl-oxi hóa. c, Chỉ định :  Các trạng thái thao cuồng, hoang tưởng, loạn tâm thần cấp và mãn, phân lập.  Chống nôn. -118- d, cần thận trọng: không dùng chung với thuốc cường hệ dopaminergic (levodopa) e, Tác dụng không mong muốn: ngủ gà, rối loạn nội tiết. f, Liều lượng. *Tổng hợp haloperidol (2-563) và trifluperidol (2-567) Trong đó quá trình 2-580 a-e xảy ra như sau: -119- Y X CH2H3C Y X H3C NH CH3OH + NH4ClH HOCH2NH2 HOCH2NHCH2OH HOCH2NHCH2 + HOCH2NHCH2 + HO (+) -H(+) Y X H3C H N O 2-577 a-e Bz: C6H5CH2 - Y X H3C H2C NH (+) / H+ - H2O Y X H2C H N H2C (+) Y X H N / H+ H (+) 2-578 a-e 2-576 a-e Bz: NH2 - 1. CH2=CH- CN 2. CH2=CH- CN 3. EtOH/H+ N Bz-N OEt O COOEt Dickman N OBz 1. H2O/H + MgX Y X2. 2-580 a-e * Tổng hợp haloperidol (2-563) *Tổng hợp aceperone (2-566): đi từ phenylaxetonitrin đi qua thuốc giảm đau loại morphin là normeperidine (2-360) -120- *Tổng hợp paraperidide (2-568), haloperidide(2-570) -121- *Tổng hợp droperidol (2-574) và benperidol (2-572) -122- *Tổng hợp fluanisone(2-575) và butropipazone (2-574) 2.2.6.3.5. Các thuốc liệt thần có cấu trúc khác a, Các dẫn xuất của diphenyl-butyl piperidin: -123- p-FC6H4OC(H2C)3 N OH Cl 2-563: haloperidol (Haldol, Serenase) (p-FC6H4)2HC(H2C)3N CH HN N O H 2-606:f luspirilane (Imar, redeptin) liêu dùng 2-6 mg/tuân (p-FC6H4)2HC(H2C)3N R1 R2 2-607: pimozide (1965), R1= H, R2= (Opiran, Orap) 2-608: penf luridol (1973), R1= OH, R2= (Semap) N N H O Cl CF3 *Tổng hợp fluspirilene (2-606) *Tổng hợp pimozide(2-607) *Tổng hợp penfluridol (2-608) -124- b, Các dẫn xuất của benzamit Bảng 2.27. Các thuốc an thần nhóm benzamit Tên hợp chất (biệt dược) R1 R2 R3 Năm điều chế Liều dùng ngày (mg) Metoclopamide(2- 613)(Maxolon, Reliveran) NH2 Cl CH2N(C2H5)2 1962 10 Sulpiride(2- 614)(dogmatil, Mirbanil) H SO2NH2 1964 300- 800 Sultopride(2- 615)(Barnetil, Topral) H SO2C2H5 1968 400- 600 Tiapride(2- 616)(Tiaprizal, Doparid) H SO2CH3 CH2N(C2H5)2 1970 100- 200 Trong đó sulpiride(2-614) là đại diện cho nhóm này. Tác dụng: Sulpiride là thuốc an thần có tác dụng lưỡng cực (bipolar) Chỉ định Cảnh báo Tác dụng phụ *Tổng hợp sulpiride (2-614) -125- 2.2.7. CÁC THUỐC GIÃN CƠ 2.2.7.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HOẠT ĐỘNG CỦA CƠ 2.2.7.2. CÁC THUỐC CÓ TÁC DỤNG GIÃN CƠ. a, Dẫn xuất của propandiol và etylendiol 2-617 phenylglyceryl ether (Autodyne) OCH2 CH CH2OH OH OCH2 CH CH2OCONH2 OH CH3 2-619 me phenesin carbamate (Tolseram) CH CH2OCONH2 OH 2-621 styranmate (Linaxar, Sinaxar) 2-618 me phenesin (Atesin, Myodetensin) OCH2 CH CH2OH OH CH3 2-620 chlorphenesin carbamate (Maolate) OCH2 CH CH2OCOCH2 OH Cl CH CH2NH OH N 2-622 phenylramidol (Elan, Miodar) CH3CH2CH2 C CH2OCONH2 CH2OCONH CH3 CH(CH3)2 2-623 carisopidol (Carisoma, Flexal, Soma) *Tổng hợp mephenesin(2-618) và mephenesin carbamat (2-619) *Tổng hợp phenyramidol (2-622) -126- *Tổng hợp carisoprodol(2-623)S b, Dẫn xuất của benzoxazol c, Dẫn xuất của GABA và hidrazon HC 2-627 dantrolen (Dantamacrin, Dantrium) 2-626 baclof en (Baclon, Liosenal) Cl CH2 COOHH2CH2N O2N O CH=N NHN O *Tổng hợp baclofen (2-626): -127- *Tổng hợp dantrolen(2-627) 2-633, X= H 2-634, X= N(+) Cl(-) O2N NX O O2N CHO 2-635 CH2 COOC2H5NHH2N NHN O H2N O O O2N CH N NHN O O 2-627 dantrolen2-638 CH2 COOC2H5 N H2N O NH2 NH O H2N O O O2N CHO 2-635 2-637 2-638 2.2.8. CAC THUỐC CHỮA BỆNH PARKINSON 2.2.8.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PARKINSON Do hậu quả thương tônt thoái hóa một số nhân xám kiểm tra các hoạt động bán tự động và tự động ở não cũng như xơ cứng mạch máu não  ảnh hưởng tới hệ vận động gây nên các triệu chứng như làm mất các động tác cần sự tham gia của ý muốn, tạo ra các động tác tự động, gây run tăng trương lực cơ gây nên tư thế cứng nhắc, nguyên nhân là do giảm sút hàm lượng dopamine -128- CH2 CH COOH NH2 L phenylalamin (Phe) Phehidroxilasa CH2 CH COOH NH2 L phenylalamin (Phe) Tyhidroxilasa OH CH2 CH COOH NH2 3,4-dihiroxi-phenylalamin (DOPA) OH OH Dopamin - hidroxilase CH2 CH COOH NH2 OH OH dopamine (DA) DOPA - decarboxilasea CH CH2 NH2 OH OH OH noradrenaline (NA) PEA-N-metyl transferase CH CH2NHCH3 OH OCH3 OH CH COOH OH OH OH CH CH2NHCH3 OH OH OH metanef rin adrenaline epinef rin MAO (A) CH CH2OH OH OCH3 OH MAO COMT COMT CH COOH OH OCH3 OH 3-metoxi-4-hidroxi- phenylglicol MHPG axit 3-metoxi-4-hidroxi- mandulic (VMA) axit 3,4-dihidroxi- mandulic (VMA) Hình 2.10. Các bước sinh tổng hợp và phân hủy adrenaline 2.2.8.2. CÁC THUỐC CHỮA BỆNH PARKINSON Trong bệnh parkinson có sự giảm sút hàm lượng dopamine dẫn đến hậu quả là làm tăng trương lực cơ của hệ phó giao cảm trung ương, nên trong điều trị sử dụng các thuốc cưỡng hệ dopaminergic và loại thuốc hủy phó giao cảm trung ương. 2.8.2.8.1. Các thuốc chữa bệnh parkinson loại cường hệ doparminergic a, Cường hệ doparminergic : Levodopa (L-dopa)(2-639) b, Phối hợp L-dopa với các chất có tác dụng phong tỏa dopa- decacboxylase: benserazide (2-640) , carbidopa(2-641). c, Các chất có tác dụng làm giải phóng dopamine như amantidine (2-642), memantine(2-643), tolperizone (2-644) -129- a, Levodopa (L-dopa)(2-639)  Tác dụng dược lý *Tổng hợp : có nhiều con đường tổng hợp, sau đây là ba cách trong số đó: 1. Tổng hợp L-dopa đi từ vanillin và hydantion 2. Tổng hợp L-dopa từ vanillin và glyxin -130- 3. Tổng hợp L-dopa từ 3-(3,4-metylen dioxiphenyl)-1-alanin b, Các chế phẩm phối hợp levodopa và thuốc phong tỏa dopa-decacboxylase là beserazide (2-640) và carbidopa (2-641) Sự phối hợp này làm giảm sự khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên, làm tăng lượng levodopa xâm nhập vào não. c, Các chất làm tăng khả năng giải phóng dopamine Các thuốc nhóm này gồm có : amantadine(2-642), memantine (2-643) và tolperisone (2-644). Các thuốc này làm giải phóng dopamine từ các ngọn dây thần kinh hệ dopaminergic ở cả ngoại biên và cả trung ương, nồng độ dopamine trong các nhân xám trung ương tăng cao. *Tổng hợp amantadine (2-642): đi từ adamantan(2-645) 2-645, R=H 2-646, R=Br 2-647, R=Cl 2-642, R=H 2-648, R’=COCH3 amantadine -131- d, Các thuốc cường hệ dopaminergic khác Còn kể đến apmorphine (2-649), bromocriptrine (2-540) Apmorphine bromocriptrine 2.2.8.2.2. Các thuốc hủy phó giao cảm trung ương a, Các thuốc hủy phó giao cảm là hợp chất thiên nhiên b, Các thuốc hủy phó giao cảm loại tổng hợp Bảng 2-28. Một vài số liệu về các loại thuốc hủy phó giao cảm tổng hợp Tên hợp chất (biệt dược) Công thức cấu tạo Năm điều chế Liều dùng ngày (mg) I. Dẫn xuất của phenylpropanolpiperidin Pridinol (2- 653)(Parks,Ridinol) 1949 10-20 Trihexyphenidyl(2- 654)(Artane, Parkan) 1949 1-20 Cycrimine (2- 655)(Pagitane) 1950 1-20 Biperiden(2- 656)(Akineton, Dekinet) 1957 1-10 II. Dẫn xuất của diphenylmetan Etanautiene(2- 657)(Antiparkin, Rigidyl) 1946 10-100 -132- Benztropine(2-658) (Cobrentin, Cogentin) 1952 1-4 Orphenadrine(2- 659)(Myophane, Parekin) 1955 25-200 III. Dẫn xuất phentiazin và tioxanten Diethazine(2-660) (Antipar, Diparcol) 1947 50-200 Ethopropazine(2- 661)(Parkisol, Parsitan) 1952 60-150 Methixene(2- 662)(Tremaril, Tremoquil) 1958 5-20  Các chất này vừa có tác dụng kháng histamin bên cạnh tác dụng ức chế axetylcholin. -133- Cl- CH CH N(C H ) /Na Các thuốc hủy phó giao cảm quan trọng đang sử dụng Bao gồm: pridinol(2-653), trihexylphenidyl(2-654), orphenadrine(2-659), diethazine(2-660). a, Nhóm I: phenylpropanolpiperidin *Tổng hợp pridinol(2-653) CH2=CHCOOC2H5 +   pridinol *Tổng hợp Trihexyphenidyl(2-654) và Cycrimine (2-655) 2-667 Trihexyphenidy 2-655 R= Cycrimine b, Nhóm II: diphenylmetan ete của diaminoetylen *Tổng hợp Orphenadrine(2-659) c, Nhóm III: phentiazin *Tổng hợp Diethazine(2-660) Xilen -134- 2.3. CÁC THUỐC KÍCH THÍCH HỆ THÀN KINH TRUNG ƯƠNG  Định nghĩa: kích thích thần kinh là tăng cường hoạt động của các tế bào gây ra sự tăng nhanh các quá trình khuyêch tán trong tế bào  hình thành nên các phản ứng bất thường để chống lại sự tăng nhanh đó. Sự kích thích hệ thần kinh trung ương được sinh ra dưới hai dạng: - Kích thích tâm thần - Kích thích thần kinh vận động  co cơ, mức độ cao là gây nên sự co giật (động kinh  Có hai khả năng để sinh ra sự co giật đó là: - Co giật do sự kích thích sơ cấp các trung tâm vận động của não (động kinh vỏ não) - Co giật do kích thích tế bào hạch và các quỹ đạo của dây thần kinh cảm thụ.  Các chất sảng khoái đầu tiên từ cây cỏ: - Chè - Cà phê Coffein Do Runge phân lập 1819 Medicus xác định vào 1875 Emil Fischer tổng hợp 1895  Phân nhóm các thuốc kích thích thần kinh trung ương: - Thuốc hồi sức - Thuốc kích thần - Thuốc chống trầm cảm - Thuốc gây loạn tâm thần 2.3.1. THUỐC HỒI SỨC  Định nghĩa Những thuốc có tác dụng kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch được gọi là thuốc hồi sức. Cũng các loại thuốc này khi sử dụng liều cao sẽ gây nên sự co giật do đó các thuốc hồi sức chỉ được sử dụng trong những trường hợp khi mà cơ thể bị ngộ độc hoặc bị nhiễm trùng, dẫn đến sự đe dọa làm tê liệt các trung tâm quan trọng của cơ thể.  Các thuốc hồi sức - Nguồn gốc từ thực vật + Coffein (2-672), campho(2-675), picrotoximin(2-676) (Barth và Kretschy phân lập ra năm 1880), cấu trúc hóa học được Conroy và Craven xác định vào những năm 1951-1960), strychnine(2-677) -135- - Các chất tổng hợp khác : + nikethamide(2-678), pentetrazol(2-679), etamivan(2-680), doxapram(2- 681), bemegride(2-126)  Pentetrazol(2-679) tác dụng kích thích các trung tâm hô hấp và tuần hoàn ở hành não. *Sử dụng : - Trợ tim mạch và hô hấp trong trường hợp ngộ độc thuốc ngủ. - Gây co giật để điều trị bệnh tâm thần phân liệt hay rối loạn tâm thần. *Tổng hợp pentetrazol -136- 750C 3%NH3/   Doxapram (2-681) *Tác dụng : kích thích hô hấp, tác dụng trực tiếp đến trung khu hô hấp (kích thích sự thông gió ở phế nang, tăng thể tích không khí luân chuyển, cải thiện các trao đổi khí). *Tổng hợp doxapram(2-681) doxapram  Bemegride (2-126): tác dụng kích thích trực tiếp các trung khu hô hấp và tuần hoàn trên hành não, làm tăng nhịp tim, tăng huyết áp, tăng biên độ hô hấp. *Tổng hợp: xem phần 2.2.3.2.6. thuốc ngủ nhóm dẫn xuất dioxopiperazin 2.3.2.CÁC THUỐC KÍCH THẦN Lịch sử phát hiện ra: - D (-)treo-ephedrine(2-688)(Miura,1887) - D(-)adrenaline(2-689)(Aldrich,Takemine,1901) - D-(+)amphetamine(2-690)(Edelesno 1867,1927) 2-688 D -(-)ephedrine (:R; :S) 2-689 D-(-)adrenaline (:R)1 - epinefrine 2-690 D-(+)amphetamine Dexedrin, Dextroamphetamin -137- Bảng 2-30. Các sản phẩm chuyển hóa của amphetamine Bảng 2-29. Một vài số liệu của một số hợp chất có tác dụng kích thần nhóm dẫn xuất của amphetamine Tên(biệt dược) Công thức cấu tạo Năm đ-chế Liều dùng ngày(mg) I. Các phenyl-etylamin Amphetamine(2- 690)(Aktedron, Benzedrine) 1887 5-30 metamphetamine(2- 691)(Fetamin, Pervitin) 1929 5-15 Fenproporex(2- 692)(Gacilin, Solvolip) 1966 10-20 Mefenorex(2- 693)(Doracil, Pondinil) 1966 40-80 Phentermine(2- 1946 20-40 -138- 694)(Duromine,Ionamine) Phenpentermine(2- 695)(Liprodéne, Modatrop) 1964 10-20 Chlorphentermine(2- 696)(Desopimon, Pre- State) 1954 50-75 Chlortermine(2- 697)(Voranil) 1965 25-50 Norpseudoephedrine(2- 698)(Adiposetten, Thinz) 1927 30 Dimepropion(2- 699)(Medulor) 1928 50-100 Diethylpropion(2- 700)(Tenuate, Tepanil) 1928 50-75 Benzphetamine(2- 701)(Didrex, Inapetyl) 1957 50-150 Clobenzorex(2- 702)(Dinintel, Rexigen) 1966 30-60 Furfenorex(2- 703)(Frugal, Frugalan) 1965 80-120 -139- Fenfluramine(2- 704)(Ponderax, Pondimin) 1963 60-120 II. Các piperidin Methylphenidate(2- 705)(Centedrin, Ritalin) 1944 10-60 Pipradrol(2-706)(Detaril, Meratran) 1948 3-6 Levophacetoperane(2- 707)(Lidépran) 1960 15-45 III. Các morfolin Phenmetrazine(2- 708)(Gracidin, Preludin) N H O CH3 1958 25-75 Phendimetrazine(2- 709)(Dietrol, Plegine) 1956 70-100 -140- Fenbutrazate(2- 710)(Cafilon, Filon) 1962 50-100 IV. Các oxazolin Aminorex(2- 711)(Apiquel, Minocil) 1963 5-10 Clominorex(2-712) Fluminorex(2-713) Pemoline(2- 714)(Cylert,Tradon) 1913 20-60 V. Các cấu trúc khác Mazindol(2- 715)(Sanorex, Teronac) N N HO Cl 1969 1-3 Fluoxetine (2- 716)(Prozac) 1974 40-80 *Loại trừ fenfluramine ra thì các hợp chất nhóm này vừa có tác dụng gây chán ăn vừa có tác dụng an thần. **Chất này do tác dụng phụ nên bị loại ra khỏi thị trường do đó hai dẫn xuất tương tự của nó cũng vậy. ***Chất này cũng được sử dụng như là thuốc chống trầm cảm  Tổng hợp phentermine(2-694) -141- - Điều chế chlorphentermine(2-696) 2-720 - Tổng hợp phenmetrazine(2-708) và phendimetrazine(2-709) Người ta cũng có thể tổng hợp phenmetrazine đi từ 2bromo-1-oxo-1- phenyl-propan theo sơ đồ phản ứng sau. 2-696 chlorphentermine -142- 2.3.3.THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM (PSYCHOENERGETICUM) - Là thuốc tâm thần có tác dụng hưng thần (thymolepticum) hoặc thuốc dùng để điều trị bệnh trầm cảm nội (endogen depression). - Các dạng bệnh trầm cảm: - Các lý thuyết về nguyên nhân trầm cảm Các lý thuyết về nguyên nhân trầm cảm do thiếu hụt: + noradrenalin (NA) +serotonine +dopamine(DA) +giảm phenyletylamin(tiền catecholamone) Quá trình tổng hợp adrenaline và các chất liên quan trong cơ thể. -143- CH2 HC - NH2 COOH CH2 HC - NH2 COOH OH CH2 HC - NH2 COOH OH OH CH2 CH2 NH2 CH2 CH2 NH2 CH2 CH2 NH2 OH OH OH CH2 COOH HC - OH CH2 NH2 HC - OH CH2 NH2 OH HC - OH CH2 NH2 OH OH HO CH-CH2NHCH3 OH OH phenyl alanin tirosin DOPA axit phenyl axeticphenyl - etylamin tiramin dopamine(DA) phenyl etanol amin octopamin noradrenaline adrenaline(A) Hình 2-11. Quá trình tổng hợp adrenaline và các chất liên quan trong cơ thể. -144- CÁC THUỐC KÍCH THẦN Có hai nhóm chính sau: - Nhóm các thuốc ức chế monoaminooxidase(IMAO) - Nhóm các hợp chất chống trầm cảm loại ba vòng và những cấu trúc khác. 2.3.3.1. Các thuốc ức chế Monoaminooxidase (IMAO) - Lịch sử phát hiện ra các thuốc chống trầm cảm loại IMAO Bác sĩ Selikoff (bệnh viện Sea View trên đảo Staten Island thuộc thành phố New York) + Dùng –INH (isonicotinic-hidrazit) để điều trị bệnh lao  cải thiện tâm thần +Zeller phát hiện rằng INH ngăn cản hoạt động của enzim monoaminooxidase (MAO)  các dẫn xuất INH Bảng 2.3.1. Số liệu về một số chất ức chế MAO Tên chất Cấu tạo Năm điều chế Liều dùng mg/ngày I. Các dẫn xuất hidrazin Iproniazid(2- 728)(Euphozid,Marsilid) 195 3 100 Nialamide(2- 729)(Espril,Niamid, Nuredal) 195 9 100 Isocarboxazid(2- 730)(Marplan) 195 9 30 Phenelzine(2-731)(Kalgan, Nardil, Stinerval) 193 2 30 Pheniprazine(2-732)(Catrol, Catron, Cavodil) 195 8 6 Mebanazine(2-733)(Actomol) 195 8 40 Phenoxypropazine(2- 734)(Drazine) 196 3 15 II. Các amin Tranylcypromine(2- 735)(Parnate,Parnitene,Tylciprin e) 194 8 30 -145- Etryptamine(2-736)(Monase) 196 0 45 Pargyline(2-737)(Eudatin, Eutonyl,Supirdyl) 196 2 25 Clorgiline(2-738) 196 2 20 L-deprenylselegiline(2- 739)(Eldepryl,Jumex) 196 4 15 *Các chất này đã bị đình chỉ sử dụng  Tác dụng phụ của IMAO: - Tác dụng hạ huyết áp - Tác dụng chống đau thắt ngực - Kéo dài tác dụng của barbiturat  Các độc tính của IMAO - Các độc tính gây nên do kích thích thần kinh trung ương: + Run, mất ngủ, vã mồ hôi, kích thích thao cuồng, lú lẫn, ảo giác, tăng phản xạ, co giật. + Tụt huyết áp khi đứng. + Viêm gan nhiễm độc, tổn thương nặng tế bào gan, thường không liên quan đến liều lượng và thời gian dùng thuốc. - Độc tính do tương tác thuốc với thức ăn + Khi MAO bị ức chế thì nhiều amin nội sinh và ngoại sinh không bị khử amin oxi hóa sẽ gây ra các triệu chứng bất thường. + Cơn tăng huyết áp kịch phát: (do các amin đưa vào theo thức ăn) + Tạo cơn nhức đầu khi dùng các đồ uống có rượu  Các thuốc IMAO sử dụng bị hạn chế.  Thuốc phong tỏa IMAO có hai loại: - Loại phong tỏa MAO-A: làm giảm giáng hóa NA, 5-HT - Loại phong tỏa MAO-B: làm giảm giáng hóa phenyl etylamin  Sử dụng thuốc phong tỏa MAO-A thì tác dụng có tính chọn lọc, ít tác dụng phụ. *Thuốc phong tỏa MAO-A: 2-742 và 2-743 -146- *Thuốc phong tỏa MAO-B: 2-741 Tổng hợp một số hợp chất IMAO: *Tổng hợp iproniazid (2-728) và nialamide(2-729) *Tổng hợp tranulcypromine(2-735) *Tổng hợp etryptamine(2-736) -147- *Tổng hợp moclobemide(2-743) 2.3.3.2. Các thuốc chống trầm cảm loại các hợp chất ba vòng và những cấu trúc khác - Là loại sử dụng phổ biến nhất trong điều trị bệnh trầm cảm hiện nay. - Phát hiện ra nhóm này từ việc sử dụng phentiazine làm thuốc an thần  imipramine (2-756) Bảng 2-32. Các thuốc chống trầm cảm quan trọng nhất thuộc nhóm cấu trúc ba vòng 6-7-6 Tên Công thức cấu tạo Nă m điều chế Liều dùng mg/ngà y I. Các dẫn xuất dibenzozepin Imipramine(2-756)(Antideprin, Melipramin, Tofranil) 195 1 150 Clomipramine(2-757) (Hydiphen,Anafranil) 196 1 20-30 Trimipramine (2-758)(Sapilent, Stangyl, Surmontil) 196 1 150 -148- Desipramine(2-759)(Irene, Norpramin,Pertofran) 196 2 75 Opipramol (2-760)(Dinsidon, Insidon, Nisidana) 196 1 100 II. Các dẫn xuất dibenzosuberon Amitryptyline(2-761)(Elavil, Saroten, Teperin) 196 0 100 Nortryptyline(2- 762)(Allegron,Aventyl,Nortrilen) 196 2 40 Butryptyline (2- 763)(Centrolyse,Evadene, Evadyne) 196 2 100 Noxiptiline (2-764)(Agedal, Nogédal) 196 5 100 -149- Amineptine (2-765)(Survector, Manecon) NH - (CH2)6COOH 197 0 200 Protryptyline(2-766)(Concordin, Maximed, Vivactil) 196 2 30 III. Các chất có cấu trúc khác Doxepin (2- 767)(Curatin,Novoxapin,Sinequan ) 196 2 120 Dothiepin (2- 768)(Altapin,Depresym,Prothiade n) 196 2 100 Dibenzepin (2-769)(Ansiopax, Deprex, Noveril) 196 3 100 Amoxapine (2- 770)(Áendin,Demolox) O N N NH Cl 196 7 250 -150- Iprindole (2-771)(Galatur, Prondol,Tertran) 196 3 90 Bảng 2-33. Các thuốc chống trầm cảm quan trọng nhất thuộc nhóm cấu trúc ba vòng 6-6-6 và bốn vòng liên hợp Tên Công thức cấu tạo Năm điều chế Liều dùng mg/ngày I. Các chất ba vòng Dimethacrine(2- 772)(Istonil,Linostil) N CH3H3C (CH2)3 -N CH3 CH3 1963 150 Melitracen(2- 773)(Dixeran,Trausabun) 1963 75 Danitracen (2-774) OHH N CH3 1965 3 II. Các chất bốn vòng Mianserin (2- 775)(Athymil,Bolvidon, Tolvin) 1967 50 -151- Maprotiline (2- 776)(Ludiomil) 1969 100 Bảng 2-34. Các thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm các chất có cấu trúc khác nhau Tên Công thức cấu tạo Năm điều chế Liều dùng mg/ngày Tofenacin (2-777) (Elamol, Tofacine) 1963 200 Zimelidine (2-778) (Normud, Zelmid) 1972 200 Fluoxetine (2-779) (Prozac) 1974 50 Nomifensine (2- 780) (Alival, Hostalival,Merital) 1969 150 Trazodone (2-781) ( Desyrel, Molipaxin, Tombran) 1968 150 Caroxazone (2- 782) (Timostenil) 1968 450 -152- Thozalinone (2- 783) (Stimsen) 1962 100 Viloxazine (2-784) (Vivalan) 1969 200 Bupropion (2-785) (Wellbutrin) 1971 300 2.3.3.2.1. Cơ chế tác dụng của các hợp chất loại ba vòng Ngăn cản tái thu hồi các amin sinh học – chất chuyển tải nơron giải phóng ra đi vào các hạt tiền sinap - Ức chế sự thu hồi serotonine chống được tâm trạng buồn rầu thất vọng, muốn tự sát. - Ức chế sự thu hồi noradrenaline (NA), làm tăng năng tính hoạt động. - Kháng cholinergic trung ương và ngoại biên. Tác dụng chống trầm cảm chỉ xuất hiện sau 10-20 ngày dùng thuốc. Dấu hiệu sớm của chống trầm cảm là trở lại ăn ngon miệng. 2.3.3.2.2. Những tác dụng dược lý khác của nhóm các chất ba vòng: - Trên thần kinh trung ương: có tác dụng tương tự như chlorpromazine - Trên thần kinh thực vật: tăng tác dụng của adrenaline và noradrenaline, đối kháng tác dụng với các thuốc cường giao cảm, có tác dụng hủy phó giao cảm, làm giãn đồng tử và nhu động ruột; có tác dụng kháng histamin - Trên hệ tim mạch: liều cao ức chế cơ tim, giảm cung lượng tim và hạ huyết áp. Có tác dụng chống loạn nhịp tim, liều cao gây block nhĩ thất. 2.3.3.2.3. Cấu trúc một số thuốc chống trầm cảm loại ba vòng và những cấu trúc khác - Dẫn xuất dibenzodiazepin (I) - Dẫn xuất dibenzosuberon (II) - Các chất có cấu trúc khác (IIIa,IIIb) N C-C-C-N I II C-C-C-N -153- X= O,S,N IIIa IIIb X=C,N Các hợp chất cụ thể xem trong bảng 2-32 2.3.3.2.4. Tổng hợp một số thuốc chống trầm cảm  Tổng hợp imipramine (2-756) * Điều chế hợp chất 2-789 -154-  Tổng hợp desipramine (2-759)  Tổng hợp amitriptyline (2-761) [156]  Tổng hợp doxepin (2-767)  Tổng hợp miaserin (2-775) -155-  Tổng hợp maprotiline (2-776)  Tổng hợp fluoxetine (2-779) và nisoxetine (2-817) -156-  Điều chế trazodone (2-781) 2.3.4. CÁC CHẤT GÂY RỐI LOẠN TÂM THẦN Định nghĩa: các chất có khả năng gây ra ở trên người bình thường một số triệu chứng của bệnh loạn tâm thần và các ảo giác được gọi là các chất loạn thần (loạn tâm thần). 2.3.4.1. Nguồn gốc của các chất loạn tâm thần: - Đa số là có nguồn gốc từ thực vật và phần nhiều là các hợp chất ancaloit. Bảng 2-35. Một số chất có tác dụng loạn thần đã biết Tên Công thức cấu tạo Năm điều chế Liều dùng mg/ngày -157- Ergotamine (2-829) N H N CH3 OC-NH N OH3C O OH N H CH2C6H5 O H Lysergide (2-830) (LSD-25,Delysid) N H N CH3 C O N C2H5 C2H5 1938 0,05-0,1 Ibogain (2-381) (Ibagin) 1901 300-400 Harmin (2-832) 1841 300-400 Harmalin (2-833) 1941 300-400 Psilocibine (2-834) 1958 4-8 Bufotenin (2-835) 1934 15-20 i..v -158- Imethyltryptamine (2-836) (DMT) 1955 50-100 i.v. Diethyltryptamin (2- 837) (DET) 1957 50-100 Adrenochrome (2- 838) 1937 20-50 i.v. Adrenolutin (2-839) 1949 50-70 Mescalin (2-840) 1896 300-500 Myristicine (2-841) 1909 400-600 Axit ibotennic (2- 842) 1964 70-100 Muscimol (2-843) 1964 10-15 Tetrahidrokannabinol (2-844) (THC) 1964 20-30 -159- Phencylidine (2-46) CH N 1960 10-20 i.v. 2.3.4.2. Tác dụng dược lý: Các chất loạn thần đều gây các rối loạn tâm thần như: ảo ảnh (ảo thị, ảo thính), cảm giác xoắn vặn, mất định hướng về không gian và thời gian, với ấn tượng thời gian trôi qua nhanh chóng, cần sống gấp. Ấn tượng như đang bập bềnh bay bổng trong vũ trụ, hình ảnh có thể méo mó với tình cảm giải thể nhân cách, phân đôi nhân cách, lo âu, hồi hộp. 2.3.4.3. Cơ chế tác dụng: Làm thay đổi sự sản xuất, sự giải phóng các amin sinh học (serotonine, catecholamine, encephaline) hoặc thay đổi tính cảm thụ của các receptor đặc hiệu với các amin này tại các vùng khác nhau trên hệ thần kinh trung ương. -160- TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Phan Đình Châu, Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp 1, NXB Khoa học và kỹ thuật. 2. Hóa dược - dược lý, sách đào tạo dược sĩ trung học, NXB Y học. 3. Trịnh Thanh Đoan, Nguyễn Đăng Quang, Hoàng Trọng Yêm, Hóa hữu cơ, NXB Giáo dục, 1992. 4. Hoàng Tích Huyền, Dược lý học, NXB Y học, 1999. 5. Đặng Như Tại, Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục Hà Nội, 1998. 6. Nguyễn Minh Thảo, Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội. 7. Wolf. M. E. Burger’s Medicinal Chemistry. John and Sons, New York, 1981. 8. Gareth T.: Medicinal Chemistry. John Wiley and Sone, 2000. -161- MỤC LỤC CHƯƠNG 1: MỘ SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC ............................ 1 1.1. Hóa dược – quá khứ, hiện tại và tương lai ........................................................ 1 1.2. Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học ........ 5 1.3. Khái niệm về dược lý học ................................................................................... 5 1.4. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng ................................... 27 CHƯƠNG 2: CÁC THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG 2.1. Đại cương về hệ thần kinh trung ương và hoạt động của nó ........................... 30 2.2. Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương........................................................ 30 2.2.1. Các thuốc gây tê .............................................................................................. 31 2.2.2. Các thuốc mê ................................................................................................... 34 2.2.3. Các thuốc gây ngủ ........................................................................................... 41 2.2.4. Các thuốc chữa động kinh ............................................................................... 68 2.2.5. Các thuốc giảm đau ......................................................................................... 75 2.2.6. Các thuốc tâm thần .......................................................................................... 99 2.2.7. Các thuốc giãn cơ ........................................................................................... 125 2.2.8. Các thuốc chữa bệnh Parkinson.................................................................... 127 2.3. Các thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương ................................................. 134 2.3.1. Thuốc hồi sức ................................................................................................. 134 2.3.2. Thuốc kích thần .............................................................................................. 136 2.3.3. Thuốc chống trầm cảm ................................................................................... 142 2.3.4. Các chất gây rối loạn tâm thần ...................................................................... 156 Tài liệu tham khảo .................................................................................................... 160