Bài giảng: Chức năng tuyến tuỵ nội tiết

CHỨC NĂNG TUYẾN TỤY NỘI TIẾT Tuyến tụy nội tiết là các tiểu đảo Langerhans. Có khoảng 1 đến 2 triệu tiểu đảo chỉ chiếm chừng 1% trọng lượng tuyến tuỵ, song các hormon của nó có vai trò rất quan trọng đối với các quá trình chuyển hoá trong cơ thể, đặc biệt đối với chuyển hoá glucid. 1.ĐẶC ĐIỂM CẤU TẠO Tuỵ đảo có bốn loại tế bào: tế bào alpha (tế bào A), tế bào beta (tế bào B), tế bào delta (tế bào D) và tế bào gamma (tế bào PP hay tế bào F) (hình 9.16 ). - Tế bào alpha chiếm 25%, bài tiết chất glucagon. - Tế bào beta chiếm 60-65%, bài tiết chất insulin. - Tế bào delta chiếm khoảng 10%, bài tiết chất somatostatin. - Tế bào gamma có số lượng rất ít, bài tiết chất pancreatic polypeptid. Các tế bào này được phân biệt bằng hình thái và tính chất bắt màu khi nhuộm. Hình 9.16- Cấu tạo tiểu đảo Langerhans 2. INSULIN. 2.1. Bản chất hoá học của insulin Lần đầu tiên vào năm 1922 Banting và Best đã tách chiết được từ tuyến tuỵ một chất bản chất protein, có tác dụng làm giảm đường máu và gọi là insulin. Đến 1955, Sanger (giải thưởng Nobel 1958) đã xác định được trọng lượng phân tử của insulin là 5808 Dalton và cấu trúc hoá học gồm 2 chuỗi peptid : A và B. Chuỗi A gồm 21 acid amin và chuỗi B gồm 30 acid amin. Hai chuỗi này nối với nhau bởi hai cầu nối disulfua (-S-S-) ở vị trí cys7A- cys7B và cys20A- cys19B . Riêng chuỗi A có một liên kết disulfua giữa cys6 và cys11. Các cầu disulfua bị cắt đứt thì insulin bị mất hoạt tính (hình 9.17). Đến 1968 Seiner, Lacy và một số tác giả khác đã phát hiện ra tiền chất của insulin là proinsulin. Proinsulin ngoài 2 chuỗi A và B còn có chuỗi peptid C (Connecting Segment, hay C-peptid) là đoạn nối 2 chuỗi A và B. 2.2-Sinh tổng hợp, giải phóng và chuyển hoá insulin. + Quá trình sinh tổng hợp insulin có thể tóm tắt qua các bước sau: - Đầu tiên ở ribosom tổng hợp chất preproinsulin có trọng lượng phân tử khoảng 11.500 Dalton, có chứa một chuỗi gồm 23 acid amin ở đầu N-tận. - Chất preproinsulin được chuyển đến lưới nội nguyên sinh và chuyển thành proinsulin gồm 86 acid amin (có đoạn peptid C) có trọng lượng phân tử khỏang 9000 Dalton. Hình 9.17 - Cấu tạo hoá học của insulin. - Tiếp đó, phần lớn chất proinsulin được chuyển đến bộ Golgi để tách đoạn peptid C và tạo thành insulin. Sau đó insulin được chứa trong các túi bài tiết. Khi có các kích thích vào tế bào beta, dưới tác dụng của ion Ca++, các túi bài tiết được chuyển đến sát màng tế bào và insulin được giải phóng dần vào máu bởi quá trình ngoại thực bào (exocytose). Có khoảng 1/6 sản phẩm được bài tiết dưới dạng proinsulin. + Trong máu, insulin chủ yếu ở dạng tự do, phần nhỏ ở dạng kết hợp với protein kiềm ( và -globulin). Dạng tự do là dạng hoạt động, dạng kết hợp và proinsulin là dạng không hoạt động. Do đó trong một số trường hợp dạng kết hợp của insulin có nồng độ bình thường, nhưng dạng insulin tự do giảm vẫn gây ra bệnh đái đường. - Với mức glucose máu 80-90 mg/dl (4,4 - 5,0 mmol/l) insulin được bài tiết khoảng 25 ng/phút/Kg thể trọng. Nồng độ insulin trong máu đạt khoảng 20-150 U/1ml. Khoảng 80% insulin bị bất hoạt ở gan và thận do các men insulinase và hepatic glutathion insulin transhydrogenase (HGIT). Thời gian bán huỷ của insulin là 5-6 phút. Nói chung insulin bị loại trừ khỏi máu sau 10-15 phút. 2.3. Tác dụng của insulin. Insulin là hormon duy nhất của cơ thể có tác dụng làm hạ đường máu. Hiệu quả này do tác dụng của insulin lên các quá trình chuyển hoá glucid, lipid và protein. 2.3.1- Tác dụng của insulin lên chuyển hoá glucid. Insulin làm tăng thu nhập, sử dụng và dự trữ glucid ở hầu hết các mô của cơ thể, đặc biệt ở cơ, gan và mô mỡ. * Tác dụng tăng dự trữ glycogen và thoái hoá glucose ở cơ: - Bình thường cơ có tính thấm yếu với glucose, dưới tác động của insulin tính thấm này tăng lên rất mạnh. - Sau bữa ăn, lượng glucose máu tăng cao sẽ kích thích tăng tiết insulin, dẫn đến tăng vận chuyển glucose vào tế bào. Nếu cơ không hoạt động, phần lớn glucose được chuyển sang dự trữ dưới dạng glycogen. Chất này sau đó sẽ được sử dụng để cung cấp năng lượng cho hoạt động cơ, đặc biệt trong điều kiện yếm khí. Khi cơ hoạt động, insulin gây hoạt hoá các enzym của quá trình đường phân, tăng oxy hoá glucose để giải phóng năng lượng. * Tác dụng tăng sự thu nhập, dự trữ và sử dụng glucose ở gan:. - Một trong những tác dụng quan trọng nhất của insulin là chuyển phần lớn glucose về gan sau khi ăn, sang dạng glycogen để dự trữ. Và khi hàm lượng glucose máu giảm, sự tiết insulin bị ức chế, glycogen lại được phân ly để giải phóng glucose đưa vào máu. Cơ chế của quá trình này như sau: -Sau khi ăn, hàm lượng glucose máu tăng sẽ kích thích tế bào beta tăng tiết insulin. Insulin gây ức chế enzym phosphorylase, là enzym thoái hoá glycogen, do đó làm giảm phân giải glycogen. + Insulin làm tăng hoạt tính enzym glucokinase và hexokinase, là hai enzym gây phosphoryl hoá glucose, do đó làm tăng thâm nhập glucose vào tế bào. + Insulin làm tăng hoạt tính enzym glycogen synthetase, là enzym thúc đẩy sự trùng hợp các monosaccarid, dẫn đến tăng tổng hợp glycogen. Dưới ảnh hưởng của insulin, lượng glycogen gan được tăng tổng hợp, có thể đạt tới 6% trọng lượng của gan, tương đương 100 gram. - Trong thời gian giữa các bữa ăn hoặc khi cơ thể hoạt động mạnh hàm lượng glucose máu giảm, glycogen sẽ phân ly để giải phóng glucose vào máu đáp ứng cho nhu cầu năng lượng của các tổ chức. Tác dụng này do: +Khi giảm nồng độ glucose máu sẽ làm giảm tiết insulin từ tế bào beta của tuỵ đảo, dẫn đến giảm thu nhập glucose vào tế bào, giảm hoạt tính enzym tổng hợp glycogen. +Enzym phosphorylase được hoạt hoá, làm chuyển glycogen thành glucose phosphat và enzym glucose 6 phosphatase sẽ chuyển glucose 6 phosphat thành glucose để đưa vào máu. Theo con đường trên khoảng 60 % lượng glucose từ thức ăn được dự trữ ở gan, sau đó được đưa vào máu. - Khi một lượng lớn glucose về gan nhiều hơn khả năng dự trữ glycogen, insulin sẽ làm tăng chuyển glucose sang tổng hợp acid béo. -Insulin còn ức chế quá trình tân tạo đường do làm giảm hàm lượng và hoạt tính các enzym tham gia vaò quá trình này, làm giảm huy động acid amin từ cơ và tổ chức ngoài gan, là nguồn nguyên liệu cho tân tạo đương. - Insulin không ảnh hưởng lên sự xâm nhập và sử dụng glucose ở tế bào não. Tế bào não có tính thấm cao với glucose mà không cần tác động của chất trung gian là insulin. Đồng thời tế bào não thường chỉ sử dụng năng lượng từ glucose. Do đó khi mức đường huyết giảm thấp <50mg/dl sẽ gây shock hạ đường huyết, biểu hiện bằng kích thích thần kinh, co giật, hôn mê. 2.3.2- Tác dụng lên chuyển hoá lipid. * Insulin tăng tổng hợp acid béo từ glucid và vận chuyển chúng tới mô mỡ. +Khi lượng glycogen gan đạt khoảng 5-6% sẽ tự ức chế quá trình tổng hợp glycogen và đưa toàn bộ lượng glucose "dư thừa” chuyển sang tổng hợp acid béo. Đầu tiên glucose được chuyển thành acid pyruvic, rồi thành acetyl-CoA là cơ chất tổng hợp acid béo. Các citrat dư thừa sẽ tác động làm hoạt hoá men acetyl-CoA carboxylase để chuyển carboxylat acetyl-CoA thành malonyl-CoA (giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp acid béo). + Phần lớn acid béo sau khi tổng hợp sẽ được sử dụng để tổng hợp triglycerid ở gan, rồi đưa vào máu dưới dạng lipoprotein để chuyển đến tổ chức mỡ. +Ở tổ chức mỡ, insulin hoạt hoá men lipoproteinlipase ở thành mao mạch làm phân giải triglycerid, giải phóng acid béo và chúng được chuyển vào mô mỡ. Insulin tăng sử dụng glucose trong hầu hết các mô, do đó làm "tiết kiệm" lipid. *Tăng tổng hợp triglycerid để dự trữ ở mô mỡ. + Insulin làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào mỡ. Trong tế bào một phần nhỏ glucose được chuyển sang tổng hợp acid béo, phần quan trọng hơn tạo -glycerophosphat. Chất này cung cấp glycerol để liên kết với acid béo, tạo triglycerid dự trữ. +insulin còn ức chế enzym lipase nhậy cảm với hormon, do đó làm giảm quá trình thoái hoá triglycerid ở mô mỡ, giảm giải phóng acid béo vào máu. *Hậu quả chuyển hoá lipid khi thiếu insulin. +Khi thiếu insulin, enzym lipase nhạy cảm với hormon hoạt động mạnh làm phân giải triglycerid, dẫn đến tăng glycerol và acid béo trong máu. Glucose thâm nhập vào tế bào ít, acid béo tự do trở thành nguồn năng lượng chính cho mô. Sự oxy hoá mạnh mẽ và không tới cùng các acid béo dẫn đến tăng các sản phẩm cetonic trong cơ thể, có thể gây toan máu. + Do hàm lượng acid béo tự do trong máu cao chúng sẽ được tăng chuyển vào tế bào gan để tổng hợp phospholipid và cholesterol. Hai chất này cùng triglycerid được tổng hợp thành lipoprotein và đưa vào máu làm tăng hàm lượng lipoprotein máu, có thể gấp 3 lần bình thường. Nồng độ lipid máu tăng, đặc biệt tăng cholesterol sẽ làm phát triển tình trạng vữa xơ động mạch ở bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường do tuỵ. 2.3.3- Tác dụng lên chuyển hoá protein và sự phát triển. *Insulin làm tăng tổng hợp và dự trữ protein ở hầu khắp các tế bào của cơ thể, do các tác dụng chính sau đây: - Insulin làm tăng vận chuyển tích cực acid amin vào tế bào, đặc biệt các acid amin valin, leucin, isoleucin, tyrosin, phenylalanin. Tác dụng này của insulin có phối hợp với GH của tiền yên. - Insulin có tác dụng trực tiếp lên ribosom trong việc dịch mã ARN thông tin làm tổng hợp protein. Khi thiếu insulin, ribosom có thể ngừng làm việc. -Insulin còn làm tăng sự sao chép chọn lọc các đoạn AND để tạo ARN thông tin, dẫn đến tăng tổng hợp protein mới, đặc biệt là các protein enzym cần thiết cho tổng hợp lipid và protein. - Insulin ức chế sự phân giải protein, giảm mức giải phóng acid amin từ tế bào, đặc biệt từ tế bào cơ. -Ở gan, insulin làm giảm mức tân tạo đường do giảm hoạt tính các enzym tham gia vào quá trình này, đồng thời giảm giải phóng acid amin vào máu (nguồn nguyên liệu tạo đường mới), giành cho tổng hợp protein. *Tác dụng của insulin lên sự phát triển: Insulin phới hợp với GH tiền yên làm tăng vận chuyển acid amin vào tế bào, tăng tổng hợp protein làm phát triển cơ thể. Khi thiếu insulin quá trình tổng hợp protein giảm, sự phân giải protein lại tăng làm giải phóng một lượng lớn acid amin vào máu. Acid amin dư thừa sẽ đựơc đưa vào tổng hợp glucid và oxy hoá cho năng lượng, gây tăng urê niệu, giảm protein ở các mô, cơ thể gầy sút. 2.4- Cơ chế tác dụng của insulin . Insulin tác động lên tế bào đích bằng cách gắn và hoạt hoá receptor insulin trên màng tế bào. Receptor của insulin là một glucoprotein có 4 tiểu đơn vị: 2 tiểu đơn vị và 2 tiểu đơn vị . Hai tiểu đơn vị giống nhau, có trọng lượng phân tử 135.000 Dalton, có phần đầu nhô ra khỏi mặt ngoài của màng, là phần tiếp nhận insulin. Hai tiểu đơn vị giống nhau, có trọng lượng phân tử 95.000 Dalton, là tiểu đơn vị xúc tác, chúng nằm xuyên qua màng và nhô vào mặt trong của màng tế bào phía bào tương. Phần này có hoạt tính của enzym Tyrosin Kinase (hình 9.18). Khi insulin gắn vào tiểu đơn vị , sẽ làm hoạt hoá các tiểu đơn vị . Lúc Hình 9.18- Mô hình cấu trúc receptor insulin. 1.Insulin 2.Nhánh hydrocacbon này ở tiểu đơn vị xuất hiện phản ứng tự phosphoryl hoá (auto phosphorylation) gốc tyrosin, tiểu đơn vị trở nên có hoạt tính của enzym Tyrosin Kinase. Enym này sẽ làm hoạt hoá một loạt enzym nội bào, gây ra các đáp ứng sinh học trong tế bào. Các tác dụng cuối cùng của insulin ở tế bào đích như sau: -Insulin gắn lên receptor đặc hiệu ở màng tế bào, chỉ trong vài giây một tín hiệu được phát ra trong tế bào tới các nang kín chứa protein vận chuyển glucose ở bào tương. Các nang này được gắn với màng tế bào và diễn ra sự hoà màng, làm hoạt hoá các protein vận chuyển glucose. Glucose được vận chuyển nhanh vào tế bào và được phosphoryl hoá ngay, rồi đưa vào các quá trình chuyển hoá glucid trong tế bào. Khi nồng độ glucose trong tế bào tăng cao sẽ thúc đẩy insulin tách khỏi receptor, những protein vận chuyển glucose lại được thu hồi vào những nang kín và tách khỏi màng tế bào vào bào tương (hình 9.19). Ngoài ra, dưới tác dụng của insulin màng tế bào còn tăng tính thấm với một số chất khác như các acid amin, ion kali, ion magne ,ion phosphat. -Chậm hơn, sau khoảng 10-15 phút insulin làm thay đổi hoạt tính nhiều hệ enzym, chủ yếu do sự phosphoryl hoá các enzym, thúc đẩy quá trình sinh tổng hợp các chất khác nhau trong tế bào. -Muộn hơn nữa, sau vài giờ, thậm chí hàng ngày dưới tác dụng của insulin còn làm thay đổi mức sao chép của DNA và dịch mã của RNAm ở ribosom dẫn đến sự tổng hợp các protein enzym mới cho các quá trình chuyển hoá. Khi thiếu hụt receptor insulin, cũng như khi rối loạn cấu trúc- chức năng của receptor insulin ở màng tế bào, insulin không gắn được lên receptor và không gây được tác dụng với tế bào, cơ thể sẽ bị rối loạn chuyển hoá như trong trường hợp thiếu insulin. Hình 9.19.Sơ đồ minh hoạ tác dụng của insulin lên sự vận chuyển Glucose vào trong tế bào I- insulin, R- receptor, a- Protein vận chuyển glucose. b- Các nang kín chứa protein vận chuyển glucosse. 1 : Insulin gắn lên receptor 2 : Truyền thông tin từ phức hợp insulin-receptor. 3-4: Các nang kín được gắn với màng tế bào. 5- 6: Hoà màng và vận chuyển 7: Iinsulin tách khỏi receptor 8: Các protein vận chuyển glucose thu hồi vào nang kín. 2.5- Điều hoà bài tiết insulin. Kiểm soát bài tiết insulin trong cơ thể chủ yếu do nồng độ glucose máu. Ngoài ra một số acid amin, các chất hormon và hệ thần kinh thực vật cũng có ảnh hưởng lên sự bài tiết insulin. 2.5.1- ảnh hưởng của nồng độ glucose máu. Khi nồng độ glucose máu là 80-90mg/dl (4,4-5,0mmol/l), mức cơ sở bài tiết insulin là 25ng/phút/Kg thể trọng. Nếu nồng độ glucose máu tăng cao đột ngột gấp 2-3 lần bình thường và giữ ở mức đó, thì insulin sẽ tăng tiết theo hai pha (hình 9.20). Hình 9.20- Đồ thị biểu diễn sự biến đổi hàm lượng insulin máu khi tăng glucose máu. - Pha thứ nhất: trong vòng 3-5 phút sau khi tăng nồng độ glucose máu, nồng độ insulin tăng lên nhanh tới 10 lần cao hơn mức cơ sở, tạo nên đỉnh sớm (early peak) của insulin. Kết quả này là do tăng giải phóng insulin đã được tổng hợp từ trước chứa trong các tuí bài tiết ở tế bào của tuỵ đảo. Tiếp đó mức insulin lại giảm xuống chỉ còn bằng 1/2 đỉnh sớm trong vòng 5-10 phút. - Pha thứ hai sau khoảng 15 phút tiếp theo, mức insulin lại tăng lên (lần thứ 2) đạt mức đỉnh sớm, rồi cao hơn mức đỉnh sớm, có thể tăng gấp 20 lần mức cơ sở và duy trì kéo dài trong vòng 2-3 giờ. Kết quả này do sự giải phóng insulin từ proinsulin và sự tổng hợp insulin mới. Sự đáp ứng tăng bài tiết insulin với nồng độ glucose tăng nhanh và tăng đột ngột là một cơ chế feedback rất quan trọng trong điều hoà nồng độ glucose máu. Glucose máu tăng cao kích thích tăng tiết insulin, chất này lại làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào gan, cơ và các mô khác, do đó mà nồng độ glucose máu trở về bình thường. Ở những người tế bào của tuỵ đảo bị rối loạn tiếp nhận glucose (bệnh đái tháo đường type I) sẽ mất đỉnh sớm của insulin, hoặc đỉnh sớm xuất hiện muộn hơn so với ở người bình thường. 2.5.2-Các yếu tố khác. *Tăng nồng độ acid amin: Khi tăng nồng độ một số acid amin trong máu, nhất là arginin, lysin cũng có tác dụng kích thích nhẹ sự bài tiết insulin. Tuy nhiên, nếu chỉ tăng acid amin thì chỉ gây tăng bài tiết insulin yếu hơn nhiều so với tăng glucose hoặc phới hợp với tăng glucose máu. *Vai trò của một số hormon: -Một số hormon tiêu hóa như gastrin, secretrin, CCK, GIP cũng có tác dụng gây tăng tiết insulin vừa phải. Các hormon này được bài tiết trong và sau khi ăn, là lúc glucose và các acid amin được hấp thu vào máu, chúng kích thích tăng tiết insulin để vận chuyển glucose và acid amin vào tế bào. - Một số hormon của các tuyến nội tiết như glucagon, GH, cortisol, progesteron, estrogen cũng có tác dụng kích thích nhẹ sự bài tiết insulin. *Vai trò của hệ thần kinh giao cảm và phó giao cảm: Khi kích thích dây thần kinh giao cảm hoặc dây phó giao cảm chi phối tuyến tuỵ cũng có thể làm tăng tiết nhẹ insulin. Trong đó adrenalin là chất quan trọng, nó làm tăng phân ly gycogen gây tăng đường máu, do đó mà kích thích tăng tiết insulin. 3.GLUCAGON. 3.1.Bản chất hoá học. Glucagon là một polypeptid gồm 29 acid amin, trọng lượng phân tử 3485 Dalton, được sản xuất từ tế bào alpha của tuỵ đảo. Khi nồng độ glucose máu là 90mg/dl, hàm lượng glucagon máu là 0,3g/l 3.2.Tác dụng. 3.2.1-Tác dụng lên chuyển hoá glucid. Glucagon là một hormon gây tăng đường máu. Hiệu qủa gây tăng đường máu của glucagon do hai tác dụng chính: tăng phân ly glycogen và tăng tân tạo glucid ở gan. -Tác dụng gây tăng phân ly glycogen ở gan của glucagon là do chất này làm hoạt hoá enzym phosphorylase, thông qua kích thích tạo AMPc trong tế bào gan (tương tự tác dụng của adrenalin). Enzym phosphorylase xúc tác phản ứng phân cắt glycogen thành glucose-1 phosphat. Sau đó chất này được đồng phân hoá, rồi khử phosphoryl hoá, tách glucose và giải phóng vào máu. -Tác dụng tân tạo glucid của glucagon do làm hoạt hoá phức hợp enzym tham gia vào qúa trình tân tạo đường, đặc biệt hệ men chuyển acid pyruvic thành phosphoenolpyruvic-bước định hướng cho qúa trình tân tạo đường. Glucagon cũng làm tăng vận chuyển acid amin từ máu vào tế bào gan để chuyển sang tân tạo glucose. 3.2.2-Các tác dụng khác. -Glucagon họat hoá enzym lipase ở tổ chức mỡ, làm phân giải triglycerid giải phóng acid béo tự do từ mô mỡ vào máu, gỉam dự trữ triglycerid, tăng oxy hoá lipid để cung cấp năng lượng và chuyển lipid sang tân tạo đường. -Ngoài ra, nồng độ cao glucagon làm tăng hoạt động tim, kích thích tăng bài tiết mật, ức chế bài tiết acid dịch vị. Tuy nhiên các tác dụng này không có vai trò quan trọng với cơ thể trong điều kiện bình thường. 3.3.Điều hòa bài tiết. Yếu tố chính điều hoà bài tiết glucagon từ tế bào alpha của tuỵ đảo Langerhans là hàm lượng glucose máu, ngoài ra nồng độ acid amin và một số yếu tố khác có ảnh hưởng tới sự bài tiết glucagon. -Ngược với ảnh hưởng lên sự bài tiết insulin, khi nồng độ glucose máu cao sẽ ức chế bài tiết glucagon; còn khi nồng độ glucose máu giảm sẽ kích tích tăng tiết chất này. -Một yếu tố có tác dụng yếu hơn lên sự điều hoà bài tiết glucagon là nồng độ acid amin máu. Khi nồng độ acid amin máu cao (chẳng hạn sau khi ăn nhiều protid), đặc biệt acid amin alanin và arginin, sẽ kích thích tăng tiết glucagon. Sự tăng tiết glucagon lúc này là để đẩy mạnh việc sinh đường mới từ acid amin. - Khi lao động lượng glucagon được bài tiết có thể tăng gấp 4-5 lần bình thường. Điều này có ý nghĩa phòng ngừa sự giảm glucose máu do lao động. 4. SOMATOSTATIN 4.1-Bản chất hoá học và tác dụng Lúc đầu somatostatin được tìm thấy ở vùng dưới đồi (hypothalamus) có tác dụng ức chế sự tổng hợp và giải phóng GH của tiền yên. Sau đó người ta tìm thấy chất này có ở nhiều tổ chức khác trong cơ thể, trong đó có ở tuyến tuỵ nội tiết, dạ dày, ruột non và ruột già. Ở các tiểu đảo Langeshans, somatostatin được bài tiết từ tế bào delta, nó là một polypeptid gồm 14 acid amin. Somatostatin của tuyến tuỵ chỉ tác dụng tại chỗ, là hormon địa phương có tác dụng ức chế mạnh và rộng đối với hệ tiêu hoá. Các tác dụng chính của somatostatin gồm: -Ức chế bài tiết cả insulin và glucagon từ tuyến tuỵ. -Ức chế bài tiết HCl và pepsin ở dạ dày. -Ức chế bài tiết nhiều hormon kích thích của hệ tiêu hoá như secretin, CCK-PZ, VIP, motilin, gastrin, glucagon ruột... -Ức chế vận động dạ dày-ruột và tuí mật. Nói chung somatostatin có tác dụng làm kéo dài thời gian chuyển các chất dinh dưỡng từ ống tiêu hoá vào máu. Nó có tác dụng ức chế cả hoạt động nội tiết và ngoại tiết của tuyến tuỵ và dạ dày, nên người ta thường dùng somatostatin để điều trị viêm tuỵ, viêm loét dạ dày- tá tràng, u tế bào tiết gastrin (gastrinome), u tế bào tiết insulin (insulinome). 4.2-Điều hoà bài tiết. -Nồng độ glucose máu hoặc nồng độ acid amin máu tăng có tác dụng kích thích tế bào delta của tuỵ đảo tăng tiết somatostatin. -Các hormon tiêu hoá gastrin, Cholecystokinin (CCK), secretin cũng có tác dụng kích thích tăng tiết somatostatin. Do đó thường thấy somatostatin tăng tiết sau khi ăn. 5.PANCREATIC POLYPEPTID 5.1-Bản chất hoá học và tác dụng Pancreatic polypeptid (PP) do tế bào gamma của tiểu đảo Langerhans bài tiết, nó là một polypeptid gồm 36 acid amin. Đây là hormon có tác dụng tương đối rộng đối với hệ tiêu hoá theo hướng ức chế. Các tác dụng chính của PP gồm: -Ức chế bài tiết HCl ở dạ dày. -Giảm tiết dịch tuỵ cơ sở (chủ yếu là giảm khối lượng dịch), cũng như giảm dịch tuỵ do secretin và CCK kích thích. -Giảm co bóp túi mật có tác dụng dự trữ mật ở túi mật, nhưng lại làm tăng vận động hang vị, ruột non và đại tràng. 5.2-Điều hoà bài tiết -Thức ăn giàu đạm kích thích mạnh sự bài tiết PP. -Nồng độ đường máu giảm có tác dụng kích thích tăng tiết PP, ngược lại khi nồng độ đường máu tăng sự bài tiết PP lại giảm xuống. -Các hormon secretin, CCK kích thích tăng tiết PP; còn somatostatin và STH lại làm giảm tiết hormon này. -Sau khi cắt dây thần kinh X sự bài tiết PP từ tuyến tuỵ cũng bị giảm. 6- RỐI LOẠN HOẠT ĐỘNG TUYẾN TUỴ NỘI TIẾT. 6.1- Giảm tiết insulin và bệnh đái tháo đường. Bệnh đái tháo đường do tuỵ là bệnh nội tiết chiếm tỷ lệ cao nhất và có xu hướng ngày càng tăng, với nhiều biến chứng nặng nề. 6.1.1-Nguyên nhân. Người ta chia đái tháo đường tuỵ làm 2 type, có nguyên nhân khác nhau. - Bệnh đái tháo đường type I là bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin, do giảm bài tiết insulin, mà phần lớn do khiếm khuyết gen chịu trách nhiệm tổng hợp insulin. Đôi khi do tế bào beta nhậy cảm với virus, hoặc phát triển tự kháng thể chống lại tế bào beta. Thiếu insulin các tế bào của cơ thể không thu nạp và sử dụng được glucose, dẫn đến glucose tăng cao trong máu, khi tăng quá ngưỡng thận (>180mg/dl) glucose sẽ bị đào thải ra ngoài theo nước tiểu. -Bệnh đái tháo đường type II là bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin, thường do rối loạn cấu trúc-chức năng các receptors insulin ở màng tế bào; bệnh béo bệu cũng làm giảm số lượng và tính nhậy cảm của receptor insulin. Do vậy insulin không có tác dụng với tế bào, mặc dù lượng insulin bài tiết trong đa số trường hợp không bị gỉam. Như vậy tế bào cũng không thu nạp và sử dụng được glucose như trong trường hợp cơ thể bị thiếu inssulin. 6.1.2-Cơ chế bệnh sinh Khi thiếu insulin gây ra các hậu quả sau: -Glucose không được tế bào sử dụng sẽ tăng lên trong máu, có thể tăng tới mức 300-1000mg/dl và nó sẽ bị đào thải qua nước tiểu, mỗi ngày có thể mất tới 100g glucose. Sự tăng glucose máu gây ưu trương ngoại bào, làm mất nước tế bào. Sự tăng glucose niệu gây lợi tiểu thẩm thấu, như vậy làm cơ thể bị mất nước cả nội bào và ngoại bào, nên bệnh nhân rất khát nước và uống nhiều nước. -Tế bào không thu nạp được glucose, thiếu glucose để oxy hoá cho năng lượng, nên phải sử dụng nguồn năng lượng từ oxy hóa lipid và protein gây tình trạng gầy sút, giảm trọng lượng cơ thể nhanh chóng. Bệnh nhân lúc nào cũng cảm thấy đói nên ăn nhiều. Lâm sàng thường dựa vào hội chứng "bốn nhiều": ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy sút nhiều để chẩn đoán bệnh đái tháo đường. - Do tế bào dùng acid béo là nguồn năng lượng chính, sẽ tạo ra nhiều các mẫu acetyl-CoA mà chúng không được oxy hoá hoàn toàn (do thiếu oxalo acetic- chất cần thiết trong chu trình Krebs, chủ yếu do quá trình chuyển hóa glucose tạo nên). Chất này sẽ tạo thành các thể cetonic (acetoacetic, -hydroxybutyric acid và aceton). Khi các thể cetonic tăng cao sẽ gây tình trạng toan máu, bệnh nhân khó thở kiểu nhanh và sâu (thở kiểu Kussmaul0, hơi thở có mùi ceton. Khi nhiễm toan nặng (pH<7,0) có thể gây hôn mê, nguy hiểm đến tính mạng. -Rối loạn chuyển hoá lipid, sẽ gây lắng đọng cholesterol cũng như rối loạn chuyển hoá chất nói chung dẫn đến phát triển vữa xơ động mạch, rối loạn chức năng mạch máu (như rối loạn màng nền mạch máu, tăng sinh các gốc tự do...), rối loạn kết tập tiểu cầu, rối loạn vi mạch.v.v...gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm. Các cơ quan chịu ảnh hưởng lớn nhất của các rối loạn này là cầu thận, võng mạc, hệ thần kinh. 6.2-Tăng tiết insulin và hạ đường huyết. Tăng tiết insulin thường do u tuỵ đảo (bệnh hiếm gặp), làm tăng chuyển glucose vào tế bào, gây giảm đường máu, bệnh nhân có những cơn hạ đường huyết. Tuỳ mức độ hạ đường huyết mà có các triệu chứng khác nhau: khi nồng độ glucose máu giảm đến 50-70mg/dl thì hệ thần kinh trung ương bị kích thích, biểu hiện toát mồ hôi lạnh, run rẩy, bủn rủn chân tay. Khi nồng độ glucose máu giảm <50mg/dl sẽ bị co giật, hôn mê hạ đường huyết. Điều trị tình trạng hạ đường huyết (cấp cứu) bằng cách tiêm tĩnh mạch glucose ưu trương, bệnh nhân có thể thoát khỏi cơn hôn mê sau tiêm 1-2 phút. 6.Một số xét nghiệm chẩn đoán bệnh đái tháo đường. Cho đến nay các xét nghiệm glucose máu và glucose niệu vẫn là các xét nghiệm có giá trị không thể thay thế trong chẩn đoán bệnh đái tháo đường (ĐTĐ). a-Xét nghiệm glucose niệu: Xét nghiệm này ít nhạy, không đặc hiệu để phát hiện ĐTĐ, nhưng đơn giản và có giá trị định hướng. Bình thường xét nghiệm này âm tính (-). Khi xét nghiệm glucose niệu sau bữa ăn dương tính (+), cần xét nghiệm glucose máu. b-Xét nghiệm glucose máu ngẫu nhiên: Xét nghiệm này cũng có giá trị định hướng. .Trị số glucose máu 10,0 mmol/l (tức 180 mg/dl) là dấu hiệu của ĐTĐ. .Nếu nồng độ glucose máu 7-9 mmol/l (tức 125-170 mg/dl) cần làm thêm xét nghiệm khác. c-Xét nghiệm glucose máu khi đói- FBG (Fasting Blood Glucose). Bệnh nhân cần nhị ăn 10-16 h trước khi lấy máu và thường làm xét nghiệm vào buổi sáng. -Trị số FBG 6,0 mmol/l (tức 110 mg/dl ) là không tăng đường huyết. -Trị số 6,0 mmol/l FBG 8,0mmol/l (hay 110mg/dl FBG 140mg/dl) cần làm nghiệm pháp gây tăng đường máu bằng đường uống. -Trị số FBG 8,0mmol/l (hay FBG 140mg/dl) là đái tháo đường. Các xét nghiệm trên cần kết hợp với các triệu chứng lâm sàng mới có thể chẩn đoán là bị bệnh ĐTĐ. d-Nghiệm pháp gây tăng đường máu bằng đường uống (hay nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống- OGTT: Oral Glucose Tolerane Test). Đây là nghiệm pháp cuối cùng để khẳng định bệnh ĐTĐ qua đánh giá sự dung nạp glucose. Cho người bị đói uống 75 g glucose pha trong 250-300ml nước, trong 5 phút. Sau 2h lấy máu định lượng glucose. -Ơ người bình thường, sau 2h hàm lượng glucose máu tăng từ 90mg/dl lên tới 120-140mg/dl và giảm về mức xuất phát điểm sau 2h. -Ơ bệnh nhân ĐTĐ, hàm lượng glucose máu khi đói luôn cao đạt 100-140mg/dl. Do đó sau 2h của nghiệm pháp OGTT, mức glucose máu tăng rất cao, có thể tới 200mg/dl (hoặc hơn nữa) và chỉ trở về mức xuất phát điểm sau 4-6h (hình 6). Hình 6. Biến đổi hàm lượng glucose máu ở người bình thường và ở bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường trong nghiệm pháp OGTT. Tế bào Tế bào Tế bào Tế bào Tiểu đảo Nang alpha delta beta hồng cầu Langerhans tuyến tuỵ