Chuyển hóa xenobiotic

Chuyển hóa xenobiotic - Cơ thể là hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên ngoài. - Xenobiotic: chất lạ sinh học, gồm thuốc, hóa chất, gia vị, - Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống độc, sử dụng thuốc an toàn hiệu quả. 1- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa.

ppt21 trang | Chia sẻ: aloso | Ngày: 17/08/2013 | Lượt xem: 3850 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Chuyển hóa xenobiotic, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
ChuyÓn hãa xenobiotic Ths. Bùi Bá Minh - C¬ thÓ lµ hÖ thèng më, tiÕp nhËn nhiÒu chÊt tõ bªn ngoµi. - Xenobiotic: chÊt l¹ sinh häc, gåm thuèc, hãa chÊt, gia vÞ, … - Nghiªn cøu chuyÓn hãa xenobiotic gióp cho phßng chèng ®éc, sö dông thuèc an toµn hiÖu qu¶. Më ®Çu 1- Qu¸ tr×nh biÕn ®æi chung cña xenobiotic 2- C¸c ph¶n øng trong chuyÓn hãa xenobiotic 3- C¬ chÕ chuyÓn hãa xenobiotic trong tÕ bµo 4- C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn chuyÓn hãa xenobiotic vµ ý nghÜa. ChuyÓn hãa xenobiotic 1. Qu¸ tr×nh biÕn ®æi chung cña xenobiotic XENOBIOTIC Hệ tuần hoàn Hấp thu Các Tổ chức Gan Cq bài tiết Phân bố Chuyển hóa Tác dụng lên các cơ quan Độc tính Hiệu quả điều trị Thải trừ 1.1. HÊp thu (Absorption) Xenobiotic xâm nhập qua đường tiêu hóa, hô hấp, da-niêm mạc, tiêm truyền,…. Phụ thuộc cấu trúc của tổ chức, pH môi trường, cấu tạo của xenobiotic,… Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ. 1. Qu¸ tr×nh biÕn ®æi chung cña xenobiotic 1.2. Phân bố (Distribution) Tùy thuộc tính chất: ít tan trong nước, ưa lipid sẽ vào cơ quan nhiều lipid, vd như chloroform, hexobarbital Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT (albumin). Đặc điểm của sự gắn xenobiotic với protein: -Càng ít tan trong nước thì gắn với protein HT càng nhiều. -Có sự cân bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein Xenobiotic + Protein HT  Xenobiotic-protein Dạng tự do là dạng hoạt động (tác dụng hoặc độc tính). - Có sự cạnh tranh giữa các xenobiotic khi gắn với protein: ví dụ Tolbutamid - Phenylbutazon - Khả năng gắn có giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT 1. Qu¸ tr×nh biÕn ®æi chung cña xenobiotic 1.3. Chuyển hóa (Metabolism) Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan  giảm chuyển hóa Mục đích: nhằm tạo các dx dễ tan trong nước, mất độc tính. Thường gồm 2 giai đoạn (phase): Phase 1 Phase 2 X ──────→ X-OH ──────→ X-O-CO-R Khó tan trong nước Dễ tan trong nước Sản phẩm đào thải - Giai đoạn I: biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân,… để tạo ra các nhóm chức như –OH; =O; -SH; -NH2 dễ liên hợp. Trong giai đoạn này, Cytochrom P450 có vai trò quan trọng. Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên. - Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải. 1. Qu¸ tr×nh biÕn ®æi chung cña xenobiotic 1.4. Thải trừ (Elimination) Chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua phân, mồ hôi, hơi thở,… - Đa số xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu. - Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan đào thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngoài theo phân. “thời gian bán thải” (T1/2) là thời gian để thải một nửa lượng chất so với ban đầu. Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận. Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính. 1. Qu¸ tr×nh biÕn ®æi chung cña xenobiotic 1- Qu¸ tr×nh biÕn ®æi chung cña xenobiotic 2- C¸c ph¶n øng trong chuyÓn hãa xenobiotic 3- C¬ chÕ chuyÓn hãa xenobiotic trong tÕ bµo 4- C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn chuyÓn hãa xenobiotic vµ ý nghÜa. ChuyÓn hãa xenobiotic Giai đoạn 1: các phản ứng biến đổi để tạo ra, lộ ra nhóm chức. - Phản ứng thủy phân Cholinesterase Acetylcholin + H2O ──→ Cholin + Acetic - Phản ứng khử: Chloral ──→ Trichloethanol Cl3C-CHO ──→ Cl3C-CH2-OH - Phản ứng oxy hóa, thường là hydroxyl hóa (gắn gốc –OH) Hydroxyl hóa gốc alkyl, tạo alchol Hydroxyl hóa nhân thơm, tạo phenol Oxy hóa-O-khử alkyl: Phenacetin  Paracetamol CH3-CO-NH-C6H5-O-C2H5  CH3-CO-NH-C6H5-OH Oxy hóa-N-khử alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam Khử amin oxy hóa: amphetamin  Phenylaceton + NH3 C6H5-CH2-CH-CH3  C6H5-CH2-C-CH3 + NH3 NH2 O 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Giai đoạn 2: các phản ứng liên hợp. - Liên hợp với acid glucuronic: dạng hoạt động là UDPGA (uridyldiphosphoglucuronic acid). G-1 P + UTP ──→ UDPG + PP UDPG dehydrogenase 2NAD 2NADH2 UDPG ───────→ UDPGA UDP-Glucuronyltransferase UDPGA + X-OH ─────→ X-glucuronid + UDP Ví dụ: UDPGA + phenol ───→ phenylglucuronid + UDP - Liên hợp với sulfonic: Phenol + sulfonic ─────→ phenylsulfonid - Liên hợp với acetic: acid paraaminobenzoic, các sulfamid. Ngoại lệ: acetylsulfamid không độc, khó tan  uống nhiều nước 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Më ®Çu 1- Qu¸ tr×nh biÕn ®æi chung cña xenobiotic 2- C¸c ph¶n øng trong chuyÓn hãa xenobiotic 3- C¬ chÕ chuyÓn hãa xenobiotic trong tÕ bµo 4- C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn chuyÓn hãa xenobiotic vµ ý nghÜa. ChuyÓn hãa xenobiotic 3- C¬ chÕ chuyÓn hãa xenobiotic trong tÕ bµo 3.1. Enzym: Enzym thường có: chuyển hóa G, L, P Enzym chuyển hóa xenobiotic 3- C¬ chÕ chuyÓn hãa xenobiotic trong tÕ bµo 3.2. Thành phần cấu tạo của Enzym chuyển hóa xenobiotic Phức hợp Microsomal Mixed Function Oxydase – MMFO: Cytochrom P450, enzym có CoE là NADPH, FADH, Cyt B5. Cytochrom P450 : vai trò chính Đỉnh hấp thụ cực đại ở 450 nm khi gắn với CO 2 dạng phổ khi gắn xenobiotic: Dạng 1: +hexobarbital, cực đại ở 390nm, cực tiểu ở 420nm Dạng 2: + anilin, có cực tiểu ở 390nm, cực đại ở 420nm. có 2 trung tâm hoạt động. Lo¹i 1 Lo¹i 2  (nm) 390 420 OD 3- C¬ chÕ chuyÓn hãa xenobiotic trong tÕ bµo 3.2. Thành phần cấu tạo của hệ Enzym chuyển hóa xenobiotic Các enzym có CoE là NADPH2, FADH2: Là 1 flavoprotein, KLPT từ 79 – 761 000 Chức năng: vận chuyển điện tử từ NADPH đến Cyt P450 -ở gan: trực tiếp ở thượng thận: cần 1 protein trung gian chứa Fe và S. Cyt B5: gián tiếp bổ sung cho chuyển hóa xenobiotic, như là 1 chất cạnh tranh hoặc gây hiệu ứng Cyt P450-reductase để điều hòa chuyển hóa xenobiotic. 3- C¬ chÕ chuyÓn hãa xenobiotic trong tÕ bµo 3.3. Đặc tính về cảm ứng Enzym chuyển hóa xenobiotic: Chất gây cảm ứng: Rifampicin, Barbituric,.. tăng chuyển hóa của dicoumaron, corticoid, sulfamid hạ đường huyết  giảm tác dụng của các thuốc này. Chất ức chế: chloramphenicol làm tăng tác dụng của sulfamid Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa bản thân chúng (VD phenobarbital)  nhờn thuốc 3.4. Chu trình phản ứng của Cyt.P450 1- G¾n c¬ chÊt vµo Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuèc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuèc 2. Khö lÇn 1: Cyt.P450(Fe+3)-Thuèc Cyt.P450(Fe+2)-Thuèc 3. G¾n oxygen t¹o phøc tam ph©n: Cyt.P450 - (Fe+2) + O2 Cyt.P450 - (Fe+2) Thuèc Thuèc-O2 4. Khö lÇn 2: t¹o hydroxyl (OH) cña phøc Cyt.P450 - (Fe+2): Cyt.P450 - (Fe+2) Cyt.P450 - (Fe+3) 5. Gi¶i phãng Thuèc-OH & t¹o l¹i Cyt.P450: Cyt.P450 - (Fe+3) + Thuèc-OH Thuèc-O2 2H+ H2O Thuèc-OH Thuèc-OH Cyt.P450 (Fe+3) 1- G¾n c¬ chÊt-> Cyt.P450 2- khö lÇn 1-> P450-Thuèc 3- G¾n O2 -> P450-Thuèc-O2 4- khö lÇn 2 -> P450-Thuèc-OH 5- Gi¶i phãng P450 ban ®Çu, Thuèc-OH Më ®Çu 1- Qu¸ tr×nh biÕn ®æi chung cña xenobiotic 2- C¸c ph¶n øng trong chuyÓn hãa xenobiotic 3- C¬ chÕ chuyÓn hãa xenobiotic trong tÕ bµo 4- C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn chuyÓn hãa xenobiotic vµ ý nghÜa. ChuyÓn hãa xenobiotic 4- C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn chuyÓn hãa xenobiotic vµ ý nghÜa. 4.1. Tuổi - Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó chuyển hóa, đào thải xenobiotic. - Trẻ sơ sinh (đb thiếu tháng) có hệ enzym chưa hoàn thiện, chưa chuyển hóa hết được các xenobiotic nên dễ bị ngộ độc. 4.2. Giới: Nam giới thường chuyển hóa tốt hơn nữ giới. 4.3. Tình trạng bệnh lý - Giảm protein HT do Suy dinh dưỡng, suy gan, thận hư tăng phần xenobiotic tự do  dễ ngộ độc. - Bệnh gan: suy gan làm giảm chuyển hóa xenobiotic ở gan. - Bệnh thận: giảm đào thải, tăng độc tính. Phải giảm liều dùng thuốc. 4- C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn chuyÓn hãa xenobiotic vµ ý nghÜa. 4.4. Ảnh hưởng của các chất khác: tương tác - Cạnh tranh gắn protein huyết tương: Phenylbutazon đẩy Tolbutamid khỏi protein HT, tăng mức độ hạ đường huyết. - Cảm ứng enzym chuyển hóa, làm giảm tác dụng: Rifampicin giảm tác dụng của Tolbutamid. - Ức chế enzym chuyển hóa: Chloramphenicol tăng tác dụng sulfamid hạ đường huyết - Cạnh tranh đào thải Probenecid cạnh tranh bài tiết qua ống thận, làm giảm đào thải, tăng tác dụng của penicillin. - Thay đổi pH, ảnh hưởng đến hấp thu hoặc đào thải Kiềm hóa nước tiểu để tăng đào thải phenobarbital.

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pptChuyển hóa xenobiotic.ppt
Tài liệu liên quan