Ca lâm sàng nhiễm virus BK ở bệnh nhân sau ghép thận

142 TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC ðịa chỉ liên hệ: Hà Phan Hải An, bộ môn Nội tổng hợp, Trường ðại học Y Hà Nội Email: haphanhaian@yahoo.com Ngày nhận: 12/01/2015 Ngày ñược chấp thuận: 18/5/2015 CA LÂM SÀNG NHIỄM VIRUS BK Ở BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN Hà Phan Hải An1, Nguyễn Thế Cường2, Nguyễn Mạnh Tưởng2, Nguyễn Sỹ Lánh2 1Trường ðại học Y Hà Nội; 2Bệnh viện Hữu nghị Việt ðức Bệnh lý thận ghép do nhiễm virus BK là một trong những nguyên nhân chính gây mất chức năng thận ghép ở bệnh nhân ghép thận. Việc chẩn ñoán chủ yếu dựa vào hình ảnh mô bệnh học thận của tiêu bản sinh thiết. Tuy nhiên việc chẩn ñoán ñôi khi có thể gặp khó khăn do hình ảnh bệnh học của bệnh thận do virus BK có những ñặc ñiểm tương tự như thải ghép cấp qua trung gian tế bào. Chúng tôi thông báo ca lâm sàng nhằm minh họa thêm một lần nữa những khó khăn trong chẩn ñoán bênh thận do virus BK. Do các lựa chọn ñiều trị bệnh thận do virus BK ở Việt Nam còn hạn chế, tình trạng bệnh lý này cần ñược phát hiện kịp thời ñể có sự ñiều chỉnh phù hợp việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. Vai trò của sự phối kết hợp chặt chẽ giữa bác sỹ lâm sàng và chuyên gia mô bệnh học là ñiều kiện then chốt ñể ñảm bảo chẩn ñoán và lựa chọn ñiều trị chính xác.Một số khuyến cáo cơ bản về chẩn ñoán và ñiều trị cũng ñược ñề cập. Từ khóa. Bệnh thận do virus BK, ghép thận I. ðẶT VẤN ðỀ Từ ñầu những năm 90 của thế kỷ XX, ảnh hưởng của virus BK lên chức năng thận ghép bắt ñầu ñược quan tâm ñặc biệt bởi người ta nhận ra rằng ñây là một trong những nguyên nhân chính gây mất chức năng thận ghép [1; 2]. Virus BK là một trong 3 thành viên (BK, JC, SV40) thuộc họ Polyomavirus. Mặc dù nguyên nhân và ñường lây nhiễm còn chưa thực sự rõ ràng, người ta nhận thấy t ình trạng nhiễm virus BK và JC rất phổ biến trên thế giới trong quần thể dân cư và xảy ra hầu hết ở ñộ tuổi trẻ em, tuy nhiên thường không gây hậu quả gì ở người có ñáp ứng miễn dịch bình thường. ðối với người ñược ghép thận phải dùng thuốc ức chế miễn dịch, nhiễm virus BK có thể là nguyên nhân gây tổn thương thận ghép, dẫn ñến mất chức năng thận ghép không hồi phục. Bệnh lý thận ghép do virus BK có thể gặp ở khoảng từ 2 ñến 10% người nhận thận, và có tới 40 - 90% số bệnh nhân này bị mất chức năng thận ghép vĩnh viễn [3] do ñược chẩn ñoán muộn. Mặc dù virus ñã ñược phân lập từ nước tiểu của những bệnh nhân ghép thận và có chít hẹp niệu quản vào năm 1971, ảnh hưởng của nó ñối với chức năng thận ghép chỉ ñược quan tâm thực sự từ cuối những năm 1990, do có hàng loạt ca bệnh ñược thông báo. ðiều này cũng trùng hợp với thời kỳ xuất hiện nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch mạnh. Cho ñến nay, trên thế giới ñã ñưa ra các tiêu chuẩn ñể sàng lọc, phát hiện và chẩn ñoán tình trạng nhiễm virus BK trên quần thể bệnh nhân ghép tạng, ñặc biệt là ghép thận, ở giai ñoạn sớm nhằm hạn chế ảnh hưởng tiêu cực của virus lên chức năng thận ghép dài hạn [4; 5]. Tuy nhiên, ở Việt Nam việc chẩn ñoán bệnh thận ghép do virus BK vẫn còn là thách thức ñối với các nhà lâm sàng hoạt ñộng trong lĩnh vực ghép thận/tạng. Bên cạnh ñó, các lựa chọn ñiều trị trong nước còn rất hạn chế do các thuốc kháng virus ñặc hiệu chưa sẵn có. TCNCYH 93 (1) - 2015 143 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 2015 II. GIỚI THIỆU CA BỆNH Chúng tôi thông báo một trường hợp bệnh nhân nam, 44 tuổi, suy thận giai ñoạn cuối do viêm thận Lupus, ñược ghép thận tháng 01 năm 2013 từ người cho sống cùng nhóm máu; HLA không tương ñồng 6/6 kháng nguyên. Bệnh nhân ñược chạy thận nhân tạo 2 năm trước khi ghép thận và bị nhiễm virus viêm gan C (HCV) trong thời gian này, ñã ñược ñiều trị ñể ñưa tải lượng HCV về dưới ngưỡng phát hiện trước khi ghép. Sau ghép thận hoạt ñộng ngay, creatinin khi ra viện (ngày thứ 12 sau mổ) 109 µmol/L. Thuốc ức chế miễn dịch duy trì sau khi ra viện gồm: Tacrolimus (Prograf), Mycophenolate mofetil (Cellcept) và Prednisolon. Bệnh nhân ñược theo dõi ñịnh kỳ hàng tháng tại bệnh viện hữu nghị Việt ðức. Nồng ñộ Tacrolimus nằm trong khoảng 8 - 10ng/ml. Trong 3 tháng ñầu sau ghép, tình trạng lâm sàng của bệnh nhân cải thiện rõ rệt, creatinine máu duy trì ở mức 130 - 140 µmol/L, protein niệu luôn âm tính, huyết áp ổn ñịnh, siêu âm thận ghép không phát hiện bất thường. Sau ghép 8 tháng (tháng 9/2013) creatinine máu tăng rõ rệt, ñến 156 µmol/L trong khi tình trạng lâm sàng vẫn ổn ñịnh và các xét nghiệm nước tiểu, chức năng gan, siêu âm thận ghép ñều cho kết quả trong giới hạn bình thường. Tải lượng HCV trong máu vẫn dưới ngưỡng phát hiện. Bên cạnh các xét nghiệm thường quy ñể tìm nguyên nhân gây giảm chức năng thận ghép, bệnh nhân ñược chỉ ñịnh làm xét nghiệm ñịnh lượng virus BK trong máu và nước tiểu và sinh thiết thận ghép. Kết quả sinh thiết thận ghép cho thấy có hình ảnh tổn thương ống thận và mô kẽ, thâm nhập tế bào ñơn nhân mô kẽ. Không thấy có dấu hiệu tập trung tế bào viêm ở mao mạch quanh ống thận và ở ống thận, nhuộm hóa mô miễn dịch với C4d âm tính. 144 TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Hình 1. Hình ảnh sinh thiết thận ghép A. Ống thận và mô kẽ - nhuộm H&E; B. Ống thận và mô kẽ - nhuộm Trichrome; C. Cầu thận - nhuộm H&E; D. Cầu thận - nhuộm Trichrome; E. Nhuộm hóa mô miễn dịch anti - C4d. Kết quả xét nghiệm t ìm virus BK bằng kỹ thuật real-time PCR tháng 9 năm 2013 cho thấy: virus BK nước tiểu: 8,27x1010copies/ml; virus BK máu: 1,7 x 104 copies/ml. Diễn biến lâm sàng về t ình trạng chức năng thận cho ñến thời ñiểm sinh thiết ñược trình bày trên biểu ñồ 1. E Biểu ñồ 1. Chức năng thận và nồng ñộ thuốc thải ghép ñến thời ñiểm sinh thiết thận Dựa trên các kết quả thu ñược, bệnh nhân ñược chẩn ñoán BKVAN. Liều thuốc ức chế miễn dịch (tacrolimus, mycophenolate mofettil) ñược giảm dần, tuy nhiên chức năng thận không cải thiện, creatinin tiếp tục tăng (biểu ñồ 1). Sau 1 tháng ñiều trị, tải lượng virus trong máu và nước tiểu tăng lên (virus BK máu 1,27x106 copies/mL; virus BK niệu 1,64x1011 copies/mL). Chúng tôi quyết ñịnh thay ñổi thuốc ức chế miễn dịch, chuyển sang sử dụng Cyclosporin A liều thấp phối hợp với Everolimus. Diễn biến creatinine máu và nồng ñộ các thuốc ức chế miễn dịch ñược trình bày ở biểu ñồ 2. TCNCYH 93 (1) - 2015 145 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 2015 Biểu ñồ 2. Creatinin máu và nồng ñộ thuốc thải ghép sau khi chuyển phác ñồ thuốc ức chế miễn dịch Sau khi chuyển ñổi phác ñồ ñiều trị ức chế miễn ñịch, tải lượng virus BK trong máu có xu hướng giảm dần, ñến tháng 2 năm 2014 tải lượng virus BK máu 5,52x105 copies/mL, còn trong nước tiểu là 5,86x109 copies/mL. Tuy nhiên, khá lâu sau ñó tình trạng chức năng thận của bệnh nhân mới có dấu hiệu ổn ñịnh trở lại và không thể hồi phục trở về t ình trạng ban ñầu ở thời ñiểm ngay sau ghép. III. BÀN LUẬN ðây là ca bệnh nhân ghép thận ñầu tiên ở Việt nam ñược chẩn ñoán xác ñịnh bị bệnh thận do nhiễm virus BK. Việc chẩn ñoán ban ñầu gặp nhiều khó khăn do biểu hiện lâm sàng không ñặc hiệu, nghèo triệu chứng. Nếu bác sỹ lâm sàng không có cách tiếp cận chẩn ñoán toàn diện sẽ ít khi nghĩ tới tình trạng bệnh lý này. Trước ñây, khi trong nước chưa có phương tiện ñể ñịnh lượng virus BK và chưa có kinh nghiệm lâm sàng ñể nhận ñịnh tổn thương thận trên tiêu bản sinh thiết, chẩn ñoán này thường bị bỏ sót. Từ khi vấn ñề này ñược ghi nhận và chú ý, các nhóm nghiên cứu trên thế giới nhận thấy tình trạng nhiễm virus BK gắn liền với sự xuất hiện các thuốc ức chế miễn dịch thế hệ mới, với tác dụng ức chế miễn dịch mạnh hơn các thuốc thế hệ cũ. Bên cạnh ñó, sự xuất hiện tổn thương thận liên quan ñến virus BK rất thường xảy ra sau các ñợt ñiều trị thải ghép cấp [4; 5]. ðiều này khiến các nhà lâm sàng e ngại rằng hiện nay có thể các bệnh nhân thường bị ức chế miễn dịch quá mức, do mối lo ngại bị thải ghép vẫn luôn ám ảnh cả bệnh nhân và nhân viên y tế, khiến ñôi khi người ta quên mất một số nguy cơ khác. Bệnh nhân có dấu hiệu rối loạn chức năng thận ghép xuất hiện sau một ñợt nồng ñộ thuốc ức chế miễn dịch trong máu dao ñộng ở mức cao hơn thông lệ. Tuy nhiên, do chưa có phương tiện ñể sàng lọc và theo dõi hệ thống, 146 TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC phải ñến khi creatinine máu tăng ñáng kể bệnh nhận mới ñược sinh thiết thận. Ngay cả khi ñã sinh thiết, việc chẩn ñoán phân biệt giữa bệnh thận do virus BK hay thải ghép tế bào cấp ñôi khi cũng khó khăn, do tính chất tổn thương mô kẽ thận khá giống nhau. Các nhóm nghiên cứu còn nhận thấy rằng có một mối liên quan nhất ñịnh giữa việc nhiễm virus BK và t ình trạng thải ghép cấp. Vì vậy, một số bệnh nhân có ñáp ứng một phần với ñiều trị thải ghép cấp, tuy nhiên là ñáp ứng không bền vững và chức năng thận có thể xấu ñi sau ñợt ñiều trị ñó. Khi các thương tổn ở thận ghép ñã xuất hiện, khả năng hồi phục chức năng thận vô cùng khó khăn. Do t ính chất nghiêm trọng của tình t rạng bệnh lý này, cách tiếp cận xử trí ñối với bệnh nhân ghép thận ñã có những thay ñổi ñáng kể. Người ta xác ñịnh nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao và chủ ñộng theo dõi ñể kịp thời phát hiện virus BK trước khi có dấu hiệu rối loạn chức năng thận trên lâm sàng, ñặc biệt là trong năm ñầu tiên sau ghép thận. Quy trình chẩn ñoán ñược nhiều trung tâm hiện nay thực hiện bao gồm xét nghiệm nước tiểu ñể tìm “tế bào bẫy” (decoy cell) hoặc ñịnh lượng virus BK trong nước tiểu và trong máu bằng kỹ thuật PCR. Tuy nhiên, ñể chẩn ñoán chính xác tổn thương thận do BK virus, vai trò quyết ñịnh thuộc về mô bệnh học. Trên tiêu bản sinh thiết thận, người ta quan sát thấy các thể vùi của virus trong nhân tế bào biểu mô ống thận và cầu thận, và dấu hiệu xâm nhiễm tế bào viêm ở mô kẽ thường ñi kèm. Hình ảnh xâm nhiễm tế bào viêm ở mô kẽ thận chính là dấu hiệu cũng có thể quan sát thấy ở bệnh nhân có thải ghép tế bào cấp và gây nhầm lẫn. Cần có chuyên gia mô bệnh học ñược ñào tạo tốt, có kinh nghiệm ñể có thể nhận diện ra các tổn thương thận do BK virus gây ra trên hiển vi quang học. Ngoài ra, kỹ thuật hóa mô miễn dịch/miễn dịch huỳnh quang với anti - SV40 hay hiển vi ñiện tử có thể giúp khẳng ñịnh chẩn ñoán [4; 5; 6]. Với xu hướng tìm kiếm thêm các kỹ thuật không xâm lấn ñể chẩn ñoán sớm và chính xác thương tổn, phân biệt các nguyên nhân gây thương tổn mà vẫn ñảm bảo an toàn cho người bệnh, một số dấu ấn sinh học trong nước tiểu ñang ñược nghiên cứu. Thông qua việc ứng dụng công nghệ sinh học phân tử ñể phân tích hệ protein trong nước tiểu, các nhóm nghiên cứu ñã phát hiện ñược các hình ảnh ñặc hiệu ñể chẩn ñoán phân biệt tổn thương thận do virus BK và thải ghép cấp [7], tuy nhiên kỹ thuật này chưa thể áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Chiến lược ñiều trị nền tảng ñối với bệnh thận do virus BK hiện nay là giảm liều thuốc ức chế miễn dịch [3; 6]. Về khía cạnh lâm sàng, ñiều này luôn ñặt bệnh nhân trước nguy cơ bị thải ghép. Nhóm nghiên cứu của Weiss AS nhận thấy, ñể bảo tồn chức năng thận ghép, việc ngừng một loại thuốc ức chế miễn dịch (phác ñồ 2 thuốc) có vẻ có lợi hơn so với việc giảm liều và duy t rì phác ñồ 3 thuốc [3]. Hơn nữa, việc sử dụng Tacrolimus dường như thường ñi kèm với tình trạng bệnh thận do virus BK hơn so với sử dụng Cyclosporin hay ức chế mTOR [8; 9]. ðể bảo tồn chức năng thận ghép, cần ñiều chỉnh liều thuốc ức chế miễn dịch ñể làm giảm tải lượng virus và tránh sự xuất hiện các tổn thương sẹo hóa ở thận, tuy nhiên ñiều này có thể chỉ ñạt ñược ở khoảng 20% số bệnh nhân [6]. Việc sử dụng các thuốc diệt virus ñặc hiệu vẫn còn có kết quả chưa thực sự ổn ñịnh và kèm theo nhiều tác dụng không mong muốn. Leflunomide có tác dụng chống viêm và ức chế sự nhân bản virus nhưng có tính ñộc cho gan và có thể gây giảm 3 dòng máu. Cidofovir là thuốc có tác dụng diệt virus mạnh in vitro, TCNCYH 93 (1) - 2015 147 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 2015 nhưng có tính ñộc ñối với thận cao. Cần theo dõi sát t ình trạng chức năng thận khi sử dụng Cidofovir và có thể phải giảm liều thuốc một cách ñáng kể. Immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG) có thể giúp trung hòa kháng nguyên virus nhưng có thể có tác dụng ñiều biến miễn dịch nhiều hơn, IVIG còn có thể gây ra phản ứng nặng, chi phí ñiều trị cũng rất cao. Bên cạnh những tác dụng không mong muốn của các thuốc diệt virus, bằng chứng về hiệu quả ñiều trị cũng chưa ñầy ñủ, mới chỉ có một số lượng hạn chế các trường hợp có kết quả ñiều trị khả quan và vẫn cần thêm các nghiên cứu quy mô lớn, trên một cỡ mẫu lớn hơn. Bệnh nhân ñược giảm liều ức chế miễn dịch và không ñược sử dụng thuốc diệt virus do thuốc không sẵn có ở thị trường Việt Nam. Tình trạng chức năng thận ghép của bệnh nhân không ñược cải thiện rõ rệt, không hồi phục về lại mức ban ñầumà chỉ giữ ñược ở mức tương ñối ổn ñịnh trong thời gian sử dụng phác ñồ thuốc mới. Do vậy, ở thời ñiểm hiện tại chẩn ñoán sớm vẫn là yếu tố quyết ñịnh thành công trong việc bảo tồn chức năng thận ghép. IV. KẾT LUẬN Chẩn ñoán bệnh thận do virus BK vẫn còn khó khăn trong ñiều kiện Việt Nam hiện nay vì thiếu các phương tiện chẩn ñoán, ñặc biệt là kháng thể ñặc hiệu ñể phát hiện virus trong mô thận và chuyên gia mô bệnh học ở các cơ sở ghép thận. Do chủ yếu dựa vào dấu hiệu lâm sàng, bệnh nhân thường ñược phát hiện muộn, khi còn rất ít cơ hội bảo tồn ñược chức năng thận ghép, ñặc biệt khi thuốc ñiều trị ñặc hiệu chưa sẵn có ở Việt Nam. Cần xây dựng quy trình sàng lọc và chẩn ñoán bệnh sớm ñể có chiến lược sử dụng thuốc ức chế miễn dịch phù hợp nhằm cải thiện chức năng thận ghép dài hạn. Lời cảm ơn Nhóm nghiên cứu trân trọng cảm ơn khoa Thận - Lọc máu và khoa Giải phẫu bệnh ñã giúp ñỡ chúng tôi trong việc phát hiện và chẩn ñoán ca bệnh này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Phuong-Thu Pham, Joanna Schaen- man., Phuong-Chi Pham (2012). BK Virus Screening and Management Following Kidney Transplantation: An Update. J Transplant Technol Res, 2, 3. 2. S Hariharan (2006). BK virus nephritis after renal transplantation. Kidney Interna- tional, 69, 655 - 662. 3. Andrew S. Weiss, Jane Gralla, Larry Chan et al (2008). Aggressive immunosup- pression minimization reduces graft loss fol- lowing diagnosis of BK virus-associated neph- ropathy: a comparison of two reduction strate- gies. CJASN, 3, 1813 - 1819. 4. Denise A. Boyum, RN,BSN, CCTC (2004). BK virus in kidney transplantation: a case study. Progress in Transplantation, 14, 176 - 180. 5. Hirsch HH, Brennan DC, Drachenberg CB et al (2005). Polyomavirus-associated nephropathy in renal transplantation: interdis- ciplinary analyses and recommendations. Transplantation, 79, 1277 - 1286. 6. Nasimul Ahsan (2006). Polyomaviruses and Human Diseases, edited by Eurekah.com, 16, 213 - 227. 7. Timo Jahnukainen, David Malehorn, Mai Sun et al (2006). Proteomic Analysis of Urine in Kidney Transplant Patients with BK Virus Nephropathy. J Am Soc Nephrol, 17, 3248 - 3256. 148 TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 8. Acott PD, O’Regan PA, Lee SH, Crocker JF (2008). In vitro effect of cyc- losporineA on primary and chronic BK polyo- mavitrus infection in Vero E6 cells. TransplInfect Dis, 10, 385 - 390. 9. Hardinger KL., Koch MJ., Bohl DJ et al (2011). Polyomavirus BK (BKV) replication in renal tubular epithelial cells is inhibited by mTOR inhibitors but activated by tacrolimus in a pathway involving the FKBP12. Am J Transplant, 497. Summary BK VIRUS - ASSOCIATED NEPHROPATHY IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENT: A CASE REPORT BK virus-associated nephropathy (BKVAN) is one of the major causes of allograft dys function in kidney recipients. The diagnosis is principally based on renal allograft biopsy. However the diagnosis can sometimes be difficult because of some similarities in pathological features of BKVAN and cell-mediated acute rejection. We reported a case of BKVAN to illustrate again some difficulties in making diagnosis of BKVAN. Due to the current limitation of available therapeutic options for BKVAN in Vietnam, the condition must be timely identified in order to appropriately adjust the immunosuppressant prescription. The close collaboration between clinician and pathologist is crucial for ensuring accurate diagnosis and appropriate therapeutic approach. Recent diagnostic and therapeutic recommendations have also been discussed. Ket words: BK virus-associated nephropathy, kidney transplantation